多西他賽或奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌的研究

高　宏

(陜西省榆林市第二醫(yī)院，陜西 榆林 719000)

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多西他賽或奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌的研究

高宏

(陜西省榆林市第二醫(yī)院，陜西 榆林 719000)

[摘要]目的探討多西他賽或奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶(5-Fu)的以及三藥聯(lián)用了種化療方案一線治療晚期胃癌患者的近、遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)。方法116例晚期胃癌患者分為A、B、C 3組，A組40例，采用多西他賽聯(lián)合5-Fu的化療方案；B組39例，采用奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu的化療方案；C組37例，采用多西他賽、奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu的三聯(lián)化療方案。3組均接受至少2個(gè)周期的化療，且治療2周后評(píng)定近期療效，同時(shí)評(píng)估臨床受益反應(yīng)及化療相關(guān)不良反應(yīng)，患者均隨訪至化療結(jié)束后1年。結(jié)果客觀緩解率和疾病控制率比較，A、B 2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，C組與A、B 2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。3組的疾病穩(wěn)定持續(xù)時(shí)間、1年無不良事件生存期和生存率分別比較，C組略優(yōu)于A、B 2組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。CBR評(píng)價(jià)有效者，3組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。A組主要為骨髓抑制，B組為腎毒性，2組不良反應(yīng)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)，C組骨髓抑制均明顯高于其余2組(P<0.05)，其他不良反應(yīng)比較無差異。結(jié)論三聯(lián)化療方案雖能獲得顯著短期療效獲益，但具有較大毒性，且未見顯著性長期療效獲益，患者均可耐受，故應(yīng)根據(jù)不同晚期胃癌患者的個(gè)體狀況合理選擇化療方案。

[關(guān)鍵詞]多西他賽；奧沙利鉑；5-氟尿嘧啶；晚期胃癌

胃癌是我國最常見的消化道惡性腫瘤之一。目前其5年生存率約為20%，且不化療患者的中位生存期僅3～4個(gè)月，化療可延長患者生存期，但目前晚期胃癌患者的預(yù)后仍很差。盡管以蒽環(huán)類為主化療方案是美國NCCN指南的1類推薦，但由于其心臟毒性限制了其臨床廣泛應(yīng)用；5-氟尿嘧啶(5-Fu)作為公認(rèn)的消化道惡性腫瘤化療藥物，再加上多西他賽和奧沙利鉑等近年來在胃癌化療中廣泛應(yīng)用，目前主要采用2種或3種藥物聯(lián)合化療，但尚無標(biāo)準(zhǔn)方案。因此，本研究探討了以多西他賽和/或奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu的化療方案一線治療116例晚期胃癌的近、遠(yuǎn)期療效，并對(duì)3種方案的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為晚期胃癌患者的化療方案選擇及應(yīng)用提供臨床依據(jù)。

1臨床資料

1.1一般資料收集2009年4月—2014年3月本院消化科收治的胃癌患者共計(jì)116例，均結(jié)合影像學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查明確診斷，且均未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、術(shù)后復(fù)發(fā)和不能接受手術(shù)的晚期患者，但具有影像學(xué)可評(píng)價(jià)療效的病灶區(qū)域。其中男76例，女40例；年齡42～73(58.1±13.0)歲；原發(fā)賁門44例，胃竇41例，胃體31例；其中潰瘍型70例，隆起型46例；管狀腺癌89例，其他組織學(xué)類型(含黏液腺癌和印戒細(xì)胞癌)27例；其中腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移99例次，肝轉(zhuǎn)移60例次，肺轉(zhuǎn)移42例次，其他部位轉(zhuǎn)移(含鎖骨上淋巴結(jié)、盆腔和骨轉(zhuǎn)移)35例次；單一部位轉(zhuǎn)移39例，2個(gè)以上部位轉(zhuǎn)移77例。患者KPS評(píng)分60～80分，且預(yù)期生存期≥3個(gè)月。依據(jù)最終接受的化療方案不同分為A、B、C共3組。3組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。所有納入患者對(duì)研究知情同意并簽署知情同意書。

表1　3組晚期胃癌患者的臨床基線資料比較

1.2治療方法A組采用多西他賽聯(lián)合5-Fu的雙聯(lián)化療方案：多西他賽75 mg/m2，靜滴3 h，第1天，使用前嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行預(yù)處理(為防止發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，治療前30 min靜推地塞米松20 mg，肌注苯海拉明40 mg，并給予心電監(jiān)護(hù))；5-Fu 500 mg/m2，24 h持續(xù)輸注，第1—5天，每21 d為1個(gè)周期。B組采用奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu的雙聯(lián)化療方案：奧沙利鉑85 mg/m2，靜滴2 h，第1，15天； 5-Fu 500 mg/m2，24 h持續(xù)輸注，第1—5天，每21 d為1個(gè)周期。C組采用多西他賽、奧沙利鉑和5-Fu的三聯(lián)化療方案：多西他賽75 mg/m2，靜滴3 h，第1天；奧沙利鉑100 mg/m2，靜滴3 h，第2天；5-Fu 500 mg/m2，24 h持續(xù)輸注，第2—6天，每21 d為1個(gè)周期。3組患者按照各自方案應(yīng)用至少2個(gè)周期。化療前給予格拉司瓊靜滴以止吐治療，同時(shí)給予患者水化等支持治療。若患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)≤2×109L-1或血小板計(jì)數(shù)≤75×109L-1延遲化療，并相應(yīng)給予升白藥物等對(duì)癥治療，且不會(huì)超過2周。

1.3觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)3組患者均在治療2個(gè)化療周期后評(píng)定1次近期療效。本研究按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECISTv1.0)判定不同化療方案的療效，主要觀察指標(biāo)：客觀有效率(ORR)=完全緩解率(CR)+部分緩解率(PR)；疾病控制率(DCR)=客觀反應(yīng)率(ORR)+病變穩(wěn)定率(SD)。隨訪3組疾病穩(wěn)定持續(xù)時(shí)間、1年無不良事件生存期和生存率，其中生存期是指從接受化療開始至腫瘤性死亡或隨訪終止事件(腫瘤進(jìn)展)的時(shí)間。臨床受益反應(yīng)(CBR)包括疼痛評(píng)分或鎮(zhèn)痛藥的用量、KPS評(píng)分和體質(zhì)量增加3項(xiàng)指標(biāo)，有1項(xiàng)或其他2項(xiàng)穩(wěn)定為有效，3項(xiàng)均穩(wěn)定則為穩(wěn)定，而有1項(xiàng)無效則視為無效。不良反應(yīng)按藥物不良反應(yīng)分類分級(jí)(common terminology criteria for adverse events，CTCAEv3.0)共分為0～Ⅳ級(jí)，并密切觀察比較3種化療方案的不良的毒副反應(yīng)。

2結(jié)果

2.13種化療方案的近期療效評(píng)價(jià)116例晚期胃癌患者在接受不同化療方案2個(gè)周期后同時(shí)進(jìn)行了療效評(píng)價(jià)。ORR和DCR比較， A、B 2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，而C組與A、B 2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表2　3種化療方案的近期療效比較　例(%)

注：①與A組比較，P<0.05；②與B組比較，P<0.05。

2.23種化療方案的遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)116例晚期胃癌患者均成功獲得為期1年的臨床預(yù)后隨訪，無失訪者，隨訪率達(dá)100%。A、B、C 3組患者的疾病穩(wěn)定持續(xù)時(shí)間分別為(7.3±2.5)個(gè)月、(7.8±2.6)個(gè)月和(8.5±2.8)個(gè)月，C組優(yōu)于A、B 2組，但3組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；A組的1年無不良事件生存期和生存率分別為(6.6±0.6)個(gè)月和25.0%，B組分別為(6.8±0.6)個(gè)月和25.6%，C組為(8.2±0.6)個(gè)月和37.8%，C組均優(yōu)于A、B 2組，但差異用Log-rank檢驗(yàn)兩兩比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，C組患者與A組間的生存曲線比較見圖1。

圖1　A組和C組的1年無不良事件生存曲線比較

2.3臨床受益反應(yīng)(CBR)評(píng)估3組CBR評(píng)價(jià)有效者主要是疼痛緩解，化療后KPS評(píng)分和體質(zhì)量無明顯增加。其中A組CBR評(píng)價(jià)有效者15例(37.5%)；B組有效者16例(41.0%)；C組有效者18例(46.2%)，3組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

2.4化療相關(guān)不良反應(yīng)情況3組比較在胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、口腔黏膜炎和肝毒性等不良反應(yīng)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。A組骨髓抑制作用比B組發(fā)生率高，其中白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，B組腎毒性發(fā)生率明顯高于A組(P<0.05)，但A、B 2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而C組化療不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著高于A、B 2組(P均<0.05)，尤其是C組骨髓抑制作用顯著性高于A組(P<0.05)，見表3。3組均無因化療不良反應(yīng)終止治療，且無化療相關(guān)性死亡患者出現(xiàn)。

表3　3組化療相關(guān)不良反應(yīng)比較　例(%)

注：①與B組比較，P<0.05；②與A組比較，P<0.05。

3討論

目前對(duì)于不可切除、術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者，主要治療手段是以化療為主的綜合治療，但未確立一線化療的標(biāo)準(zhǔn)方案[1]。因此，尋找和研究針對(duì)晚期胃癌患者的高效、低毒全身化療方案是臨床面臨的重要課題。

5-Fu是消化系統(tǒng)腫瘤化療的基礎(chǔ)用藥，已得到了廣泛的臨床應(yīng)用。多西他賽是一種半合成的紫杉醇類藥物，與紫杉醇一樣可與游離微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白裝配成微管并抑制其解聚，使微管蛋白數(shù)量減少，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂，但因多西他賽溶解性優(yōu)于紫杉醇，且易被細(xì)胞攝取并滯留，故其抗腫瘤活性高于紫杉醇，再者多西他賽的促微管裝配、抑制微管解聚和與微管結(jié)合的親和力均是紫杉醇的2倍，尤為重要的是其具有放射增敏作用，且具有抗侵襲、轉(zhuǎn)移等作用[2]。已有研究發(fā)現(xiàn)，含紫杉醇類的化療方案治療晚期胃癌的客觀有效率為33%～58%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間4.8～9.0個(gè)月，中位生存期7.5～14.0個(gè)月[3]。本研究發(fā)現(xiàn)，多西他賽聯(lián)合5-Fu方案的客觀緩解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分別為42.5%和67.5%，疾病穩(wěn)定持續(xù)時(shí)間為(7.3±2.5)個(gè)月，1年無不良事件生存期為(6.6±0.6)個(gè)月，因此并未見多西他賽在抗腫瘤方面優(yōu)于紫杉醇，尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。奧沙利鉑是第三代鉑類化療藥物，活化后的DACH環(huán)和鉑與腫瘤細(xì)胞DNA形成鉑-DNA復(fù)合體，進(jìn)而阻止DNA復(fù)制及轉(zhuǎn)錄，引起周期非特異性死亡。近年來奧沙利鉑與5-Fu的聯(lián)合方案在晚期胃癌治療中的療效也得到證實(shí)[4]。有資料報(bào)道，其治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的客觀有效率為34%～54%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間4.3～6.5個(gè)月，中位生存期6.4～11.4個(gè)月[5]，與紫杉醇與5-Fu療效相當(dāng)，本研究也發(fā)現(xiàn)了2種方案在近期和遠(yuǎn)期療效等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但發(fā)現(xiàn)紫杉醇方案有更強(qiáng)的骨髓抑制作用，而奧沙利鉑可能有較強(qiáng)的腎毒性，提示了臨床中對(duì)此兩種方案支持治療方面的側(cè)重點(diǎn)。

近年來，在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)三聯(lián)化療方案治療晚期胃癌的療效要優(yōu)于兩藥或單藥方案，但是毒性反應(yīng)較高。REAL-2[6]、Ⅱ期SAKK[7]和Ⅲ期V325[8]研究等提示并在NCCN指南中將“阿霉素+順鉑+氟尿嘧啶”及其改良方案作為1級(jí)推薦用于胃癌化療，“多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶”及其改良方案也作為2B級(jí)推薦，且Ⅲ～Ⅳ度的中性粒細(xì)胞減少等在奧沙利鉑組中少見[9]。本研究通過對(duì)多西他賽、奧沙利鉑和5-Fu的三聯(lián)化療方案研究后發(fā)現(xiàn)，雖然2周內(nèi)的近期療效得到明顯提高，但是在1年遠(yuǎn)期療效方面并未見明顯改善，且可能增加了患者的化療相關(guān)不良反應(yīng)，增加了患者的負(fù)擔(dān)，所以有待進(jìn)一步多中心、大樣本臨床研究證實(shí)，但是這提示了應(yīng)根據(jù)不同晚期胃癌患者的個(gè)體狀況合理選擇化療方案。

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doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.21.032

[中圖分類號(hào)]R735.2

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)21-2365-03

[收稿日期]2015-12-20