多巴胺失調(diào)綜合征

閆磊 劉衛(wèi)國

?

多巴胺失調(diào)綜合征

閆磊 劉衛(wèi)國

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，平均發(fā)病年齡為60歲左右。最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡，由此而引起紋狀體多巴胺(DA)含量顯著性減少。臨床主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢步態(tài)障礙及其他非運(yùn)動癥狀。對于中晚期或伴有智能障礙的PD患者，可首選給予復(fù)方左旋多巴替代治療(Dopaminergic replacement therapy,DRT)[1]。DRT可以改善PD患者的運(yùn)動癥狀，使其處于良好的情緒及運(yùn)動狀態(tài)，并有一種欣快感。但長期使用多巴胺替代藥物治療的帕金森病患者中可誘發(fā)多巴胺失調(diào)綜合征(Dopamine dysregulation syndrome,DDS)[2]。該病首次由Giovannoni等在2000年描述為“享樂主義體內(nèi)平衡失調(diào)綜合征”[3]，是一種與藥物濫用或成癮有關(guān)的神經(jīng)精神障礙疾病。PD患者為了擺脫“關(guān)期”情緒低落及焦躁、苦惱狀態(tài)，不適當(dāng)?shù)剡^多服用多巴胺類藥物，從而對其產(chǎn)生渴望、成癮及依賴[4]。主要表現(xiàn)為患者會自行增加多巴胺能藥物的使用或向他們的醫(yī)生索要大劑量的該類藥物，或是沒有得到醫(yī)生的同意而自行增加藥物劑量，從而導(dǎo)致心理障礙，類似于長期濫用精神興奮劑導(dǎo)致的精神、行為障礙，最終影響社會職業(yè)功能[3]。

多巴胺失調(diào)綜合征的發(fā)病率目前仍不清楚。國外報道一般在帕金森病人群中的發(fā)病率約為4%[5]。國外對PD患者的藥物成癮問題非常關(guān)注，而國內(nèi)卻很少有相關(guān)報道。其原因可能為(1)DDS的出現(xiàn)與左旋多巴等藥物劑量有關(guān)，相對于國外人群，國人對多巴胺制劑藥物的耐受性差、敏感性高，服藥劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于西方PD患者；(2)國內(nèi)臨床醫(yī)生對DDS認(rèn)識還不足，可能忽視了患者存在的相關(guān)癥狀。

1 危險因素與發(fā)病機(jī)制

國外的一項研究[5]顯示，具有如下臨床特征的PD患者較易發(fā)生DDS，即(1)年輕或早期發(fā)病的PD：PD發(fā)病年齡<45歲，早期暴露于多巴胺類藥物治療，較易發(fā)生DDS；(2)喜歡尋求刺激與沖動型性格：尋求刺激與沖動感覺的人格特質(zhì)被認(rèn)為易發(fā)生物質(zhì)依賴，這種性格特征是DDS有意義的預(yù)測因素；(3)既往有個人或家族性嗜酒史或者是非法的藥物濫用史；(4)精神疾病史：研究顯示有抑郁癥狀的患者更易發(fā)生DDS；(5)大量使用起效迅速的多巴胺替代藥物[6]，如進(jìn)入人體以后快速釋放的左旋多巴制劑，或者注射阿撲嗎啡。另外，還可能與病程、H-Y分期、UPDRS評分、男性及遺傳因素等有關(guān)。其中，帕金森的發(fā)病年齡及喜歡尋求刺激與沖動性格是PD患者中最有預(yù)測意義的危險因素[7]。目前DDS發(fā)病機(jī)制尚不明確，有學(xué)者認(rèn)為該病可能與破壞人類獎賞系統(tǒng)以及學(xué)習(xí)記憶機(jī)制有關(guān)，也有學(xué)者認(rèn)為與多巴胺不同受體的激活有關(guān)。

2 臨床特征與診斷標(biāo)準(zhǔn)

DDS通常表現(xiàn)為自行增加藥量，盡管造成了嚴(yán)重的異動癥[8]，甚至造成PD運(yùn)動癥狀惡化但仍不停止對藥物的使用，進(jìn)而形成惡性循環(huán)攝入更大劑量的多巴胺類藥物。另有研究表明，DDS與多巴胺受體激動劑撤藥綜合征(Dopamine Agonist Withdral Syndrome,DAWS)具有相關(guān)性[9]。

DDS的臨床特征與物質(zhì)依賴障礙或物質(zhì)成癮具有很多相似性，但并不完全符合物質(zhì)成癮在DSM-IV(《精神疾病的診斷和統(tǒng)計手冊》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM-IV)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]?，F(xiàn)在的診斷標(biāo)準(zhǔn)對診斷物質(zhì)依賴，特別是當(dāng)患者長期服用該種藥物去治療慢性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病很難做出準(zhǔn)確的診斷。物質(zhì)依賴是指長期濫用某種物質(zhì)后產(chǎn)生一種心理上與軀體上的強(qiáng)烈而不能克制尋覓該種物質(zhì)的狀態(tài)，從而體驗重復(fù)使用該物質(zhì)的心理快感，同時避免戒斷的軀體不適。前者稱為心理依賴，后者稱為軀體依賴。過去物質(zhì)依賴有一個同義語，叫做“藥物成癮”。藥物成癮具有以下特點：(1)為了能繼續(xù)使用這些藥物而不擇手段去獲取它；(2)用量不斷增加(產(chǎn)生耐藥性)；(3)可產(chǎn)生精神性的和軀體性的依賴(戒斷癥狀)，對個人、社會產(chǎn)生惡劣影響[6]。帕金森病患者需要服用多巴胺能類藥物去控制運(yùn)動障礙，甚至在某種程度上可以表述為“自適應(yīng)依賴”(Adaptive dependence)。這同樣見于在慢性疼痛患者長期服用阿片類物質(zhì)來鎮(zhèn)痛的情況中，確定該患者是否對該物質(zhì)有傳統(tǒng)意義上的“成癮”也存在困難。

賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院Weintraub等學(xué)者設(shè)計的QUIP多巴胺控制失調(diào)部分可用于DDS的初篩。帕金森病患者沖動控制障礙調(diào)查問卷(Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson's Disease,QUIP)對ICD的篩查具有重要意義[10]。其診斷靈敏度和特異度均超過80%，患者一般可于5 min內(nèi)完成測驗(表1)。

表1 帕金森病患者沖動控制障礙問卷DDS部分

注：采取調(diào)查的方法可以參考ICD調(diào)查問卷部分。本調(diào)查表需患者本人及照料者(家屬)分別填寫。根據(jù)評分標(biāo)準(zhǔn),有任何一人的任意一項問題回答“是”則視為QUIP 篩查陽性,進(jìn)入下一個環(huán)節(jié),由精神科醫(yī)生或運(yùn)動障礙疾病?？漆t(yī)生進(jìn)一步了解病史,并確認(rèn)有無沖動控制障礙及相關(guān)行為

目前國內(nèi)外公認(rèn)、簡化的DDS診斷標(biāo)準(zhǔn)是Giovannoni等[3]在2000年制定，該診斷標(biāo)準(zhǔn)為(1)對左旋多巴治療效果較好的PD患者；(2)需要過量的左旋多巴劑量；(3)病理性藥物使用：盡管“開”期伴隨異動癥，仍需增加DRT藥物劑量；不愿意減少藥物劑量；沒有出現(xiàn)痛苦的肌張力障礙；(4)社會職業(yè)功能損害：打斗、暴力行為、失去朋友、丟失工作、與家人關(guān)系變差；(5)與DRT相關(guān)的躁狂、雙相情感障礙等；(6)相關(guān)行為障礙持續(xù)至少6個月。

3 多巴胺失調(diào)綜合征的治療與管理

目前對于DDS的臨床治療與管理尚未取得實質(zhì)性進(jìn)展，各國的臨床醫(yī)師對于該病的治療與管理也處于一個探索階段。DDS治療過程有以下特點，首先患者難以意識到自己的異常行為表現(xiàn)及其與藥物治療的關(guān)系。另外，對于醫(yī)生如何長期調(diào)整藥物的治療過程，使患者沒有抵觸并能配合治療，也是一個棘手的問題。目前沒有針對治療DDS的特效藥物，迫切需要有一套綜合的治療與臨床管理策略。臨床中如遇到DDS患者，可從以下幾個方面著手進(jìn)行治療。

3.1 識別異常行為表現(xiàn)以及提供社會心理支持 現(xiàn)在沒有公開的研究來評價心理干預(yù)對多巴胺失調(diào)綜合征的治療效果。社會心理治療包括應(yīng)急管理、預(yù)防復(fù)發(fā)、家庭支持管理及一般行為治療(General cognitive behavior therapy,CBT),這些治療方法已經(jīng)證明對藥物濫用者有一定的幫助。對于有嚴(yán)重DDS的患者，一方面神經(jīng)病學(xué)與精神病學(xué)的專家合作對患者控制癥狀很有益處；另一方面應(yīng)說服患者家庭成員去監(jiān)督患者，通過外界壓力限制患者接觸財物、網(wǎng)絡(luò)等，避免病理性賭博以及網(wǎng)絡(luò)成癮等相關(guān)行為障礙的發(fā)生。國外有研究顯示，患者的家庭成員及其照顧者在改善患者DDS癥狀的過程中起著至關(guān)重要的作用[5]。讓患者參加一些組織活動。例如帕金森病患者俱樂部，成員之間可能更加容易互相幫助及監(jiān)督。

3.2 調(diào)整治療藥物 首先應(yīng)停止或減少多巴胺能藥物的使用[4]，特別是左旋多巴制劑如息寧、美多芭等。臨床治療研究發(fā)現(xiàn)PD患者由于多巴胺替代藥物治療所致的多巴胺失調(diào)綜合征的癥狀會隨著多巴胺替代藥物劑量的減少或停用而好轉(zhuǎn)甚至消失。雖然在強(qiáng)迫性服用藥物的患者中將多巴胺替代藥物減量或逐漸停用會減少異常行為，但患者卻遭受著撤藥綜合征的出現(xiàn)或帕金森病運(yùn)動癥狀加重，因而在這類患者中往往難以減藥，需要家人、地方藥劑師以及臨床處方醫(yī)師的共同參與[11]，密切監(jiān)督患者，這是一個長期的調(diào)藥過程，最終制定出一個合理的用藥方案。對于DDS的藥物治療仍主張“最小藥物劑量，最佳滿意效果”原則，即達(dá)到藥物治療既能控制PD癥狀又能避免異常行為的目的。

如果帕金森病患者因過量服用多巴胺藥物而導(dǎo)致的行為異常，那么早期出現(xiàn)異動癥(治療的12～24個月內(nèi))或習(xí)慣性重復(fù)行為就是發(fā)生DDS的紅色警報。服用左旋多巴水劑或皮下注射阿樸嗎啡很大可能會引起類似DDS的癥狀，所以應(yīng)避免應(yīng)用這種起效快、作用時間短的藥物[2]。值得注意的是，調(diào)整這類藥物的使用時會導(dǎo)致嚴(yán)重的運(yùn)動波動、輕度躁狂、焦慮及抑郁的出現(xiàn)。若出現(xiàn)輕度躁狂發(fā)作，抗精神病藥物如喹硫平、阿立哌唑[12]等可以使用，但臨床效果有待觀察。如果以上兩種藥物治療無效，可使用氯氮平，但要注意定期檢測患者血常規(guī)，防止氯氮平導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏癥的出現(xiàn)。若出現(xiàn)抑郁、焦慮癥狀，應(yīng)考慮給予抗抑郁及抗焦慮藥物并聯(lián)合行為治療方法。根據(jù)對可卡因藥物成癮患者治療的經(jīng)驗，謹(jǐn)慎使用三環(huán)類抗抑郁藥物，因該類藥物可能會增加藥物依賴復(fù)發(fā)的風(fēng)險。一些臨床觀察發(fā)現(xiàn)西酞普蘭可能有一定的效果。若出現(xiàn)嚴(yán)重的抑郁癥狀，如出現(xiàn)自殺及攻擊行為，電抽搐治療也可考慮給予，但須謹(jǐn)慎。

另有文獻(xiàn)報道，丙戊酸鈉250～500 mg[13]睡前1次口服可以治療DDS，具體的治療機(jī)制并不明確。但這只是個案報道，需進(jìn)一步的研究觀察。國外有個別病例報道，左旋多巴或卡比多巴制作的腸凝膠用于DDS治療可能有效，但需要密切觀察患者對該類藥物的反應(yīng)，以達(dá)到最優(yōu)劑量，否則可能會加重DDS或PD的運(yùn)動癥狀[14]。

3.3 手術(shù)治療 除了以上探討的藥物治療外，下丘腦底核刺激術(shù)(Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus,STN-DBS)[15]或者內(nèi)側(cè)蒼白球刺激術(shù)對多巴胺失調(diào)綜合征的治療仍有爭議。這兩種手術(shù)方式不僅都能顯著改善“關(guān)期”患者的運(yùn)動癥狀，而且可以顯著減少所需多巴胺類藥物的每日劑量。DBS可能的手術(shù)作用機(jī)制尚不明確，其可能與術(shù)后患者對DRT藥物的需求量減少有關(guān)。對于發(fā)病年齡較早、有嚴(yán)重的運(yùn)動波動癥狀伴有DDS患者適合手術(shù)治療。國外的一些臨床觀察發(fā)現(xiàn)，17例患有DDS的PD患者。都接受了雙側(cè)STN-DBS手術(shù)，術(shù)后發(fā)現(xiàn)有12例患者DDS癥狀明顯改善，但剩余的5例患者非但沒有任何改善反而加重了原有的癥狀，表現(xiàn)為加大服用多巴胺能類藥物來避免出現(xiàn)的焦慮、煩躁不安及其他非運(yùn)動癥狀[7]?；颊咴诖竽X深部刺激術(shù)(DBS)后出現(xiàn)DDS，可能與患者在術(shù)后嘗試到電刺激帶來愉快的獎勵效應(yīng)后在無人照料的情況下自行調(diào)整刺激頻率，從而導(dǎo)致DDS 的發(fā)生。也可能是患者大腦內(nèi)的電池耗盡而無所知，從而自行服用大劑量的藥物。因此,術(shù)后專人照看對PD患者的治療很重要。很多PD 患者在其照顧者相繼離世后均出現(xiàn)不同程度的病情加重，甚至出現(xiàn)DDS，說明家庭護(hù)理對患者康復(fù)的重要性。總之，未來的研究應(yīng)著重于發(fā)現(xiàn)一些預(yù)測指標(biāo)，預(yù)測那些PD患者能受益于DBS手術(shù)，那些患者術(shù)后會加重原先癥狀。

目前對DDS缺乏有效的臨床治療方法，因此早期識別該病的危險因素并積極預(yù)防該病的發(fā)生顯得至關(guān)重要。為了評估PD患者有多大機(jī)率能發(fā)展為DDS，就要求臨床醫(yī)師熟知DDS可能的危險因素，如PD起步年齡、患者的性格特征及有無藥物濫用史等高危因素。在有這些高危因素的PD患者中就要求臨床醫(yī)師以最小有效劑量去控制患者的運(yùn)動癥狀，避免大劑量使用DRT類藥物。雖然目前沒有好的方法來診治DDS，但是如果能通過刺激獎賞系統(tǒng)提高PD患者的欲望與動機(jī)，那么PD患者的自理能力及情緒也會得到很大改善。有文獻(xiàn)報道，對于部分畫家患有PD，并給予多巴胺能類藥物應(yīng)用，在一些患者身上也發(fā)生了DDS，但同時他們的想象力與創(chuàng)作能力也得到了很大的提升[16]，這就給我們認(rèn)識并研究DDS提供了另一種方法。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)會分會帕金森病與運(yùn)動障礙學(xué)組.中國帕金森病治療指南[J].中華神經(jīng)科雜志,2014,47(6):428.

[2] Hisahara S,Shimohama S.Dopamine receptors and Parkinson's disease[Z],2011:403039.

[3] Giovannoni G,O.Sullivan,J.D.;turner,a.;manson,J.,hedonistic homeostatic dysregulation in patients with parkinson's disease on dopamine replacement therapies[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2000,69，562-567.

[4] Katzenschlager R.Dopaminergic dysregulation syndrome in Parkinson's disease[J].J Neurol Sci,2011,310(1/2,SI):271-275.

[5] Cilia R,Siri C,Canesi M,et al.Dopamine dysregulation syndrome in Parkinson's disease: from clinical and neuropsychological characterisation to management and long-term outcome[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2014,85(3):311-318.

[6] Ceravolo R,Frosini D,Rossi C,et al.Spectrum of addictions in Parkinson's disease: from dopamine dysregulation syndrome to impulse control disorders[J].J Neurol,2010,257(Suppl 2):S276-S283.

[7] Zhang G,Zhang Z,Liu L,et al.Impulsive and compulsive behaviors in Parkinson's disease[Z],2014:318.

[8] Solla P,Cannas A,Corona M,et al.Dopamine dysregulation syndrome in Parkinson's disease patients with unsatisfactory switching from immediate to extended release pramipexole: a further Clue to incentive sensitization mechanisms?[J].Behav Neurol,2013,27(4):563-566.

[9] Okai D,Samuel M,Askey-Jones S,et al.G[J].Impulse control disorders and dopamine dysregulation in Parkinson's disease:a broader conceptual framework.European journal of neurology,2011,18(12):1379-1383.

[10]Weintraub D,Hoops S,Shea JA,et al.Validation of the questionnaire for impulsive-compulsive disorders in Parkinson's disease[J].Mov Disord,2009,24(10):1461-1467.

[11]Djamshidian A,Averbeck BB,Lees A.J.;O'sullivan,S.S.,clinical aspects of impulsive compulsive behaviours in parkinson's disease[J].J Neurol Sci,2011,310(1/2):183-188.

[12]Mizushima J,Takahata K,Kawashima N,et al.Successful treatment of dopamine dysregulation syndrome with dopamine D2 partial agonist antipsychotic drug[J].Ann Gen Psychiatry,2012,11(1):19.

[13]Epstein J,Madiedo CJ,Lai L,et al.T[J].Successful treatment of dopamine dysregulation syndrome with valproic acid.The Journal of neuropsychiatry and clinical neurosciences,2014,26(3):E3.

[14]Cannas A,Solla P,Marrosu MG,et al.Dopamine dysregulation syndrome in Parkinson's disease patients on duodenal levodopa infusion[J].Mov Disord,2013,28(6):840-841.

[15]Casa-Fages LD.2011[Z],2011:759895.

[16]Lopez-Pousa S,Lombardia-Fernandez C,Olmo JG,et al.Dopaminergic dysregulation,artistic expressiveness,and Parkinson's disease[J].Case Reports in Neurology,2012,4(3):159-166.

(2016-04-11收稿)

210000 南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院[閆磊 劉衛(wèi)國(通信作者)]

R741

A

1007-0478(2016)06-0465-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.06.022