多粘菌素B研究及治療策略進(jìn)展*

顏可 綜述　　袁喆 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科·重慶市傳染病寄生蟲病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400016)

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多粘菌素B研究及治療策略進(jìn)展*

顏可 綜述袁喆 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科·重慶市傳染病寄生蟲病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400016)

【摘要】隨著全球耐藥革蘭陰性菌感染率日益增加，多粘菌素B再次廣泛應(yīng)用于臨床。多粘菌素B作為早期抗菌藥物，對(duì)于常見多重耐藥革蘭陰性菌體現(xiàn)了較好的抗菌活性，如銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯桿菌等。然而多粘菌素B的臨床研究數(shù)據(jù)樣本量小，其藥效學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)研究仍然相對(duì)缺乏，本文通過對(duì)十年來多粘菌素B相關(guān)研究的復(fù)習(xí)，從化學(xué)構(gòu)造、作用機(jī)制、耐藥機(jī)制、抗菌活性、臨床使用、聯(lián)合應(yīng)用以及毒副作用等方面對(duì)多粘菌素B進(jìn)行綜述，以期對(duì)臨床應(yīng)用提供參考。

【關(guān)鍵詞】多粘菌素B；多重耐藥革蘭陰性菌；治療策略

多粘菌素作為一種早期的非核糖體類抗菌藥物，曾廣泛應(yīng)用于臨床抗革蘭陰性菌治療，后因其抗菌譜窄，毒副作用明顯而逐漸被替代，目前隨著全球范圍內(nèi)多重耐藥革蘭陰性菌感染率不斷增長，多粘菌素作為治療革蘭陰性菌的最后一道防線而再次被重視。本文通過對(duì)十年來多粘菌素相關(guān)研究的復(fù)習(xí)，從化學(xué)構(gòu)造、作用機(jī)制、耐藥機(jī)制、抗菌活性、臨床使用以及聯(lián)合應(yīng)用等方面對(duì)多粘菌素B進(jìn)行綜述，以期對(duì)臨床應(yīng)用提供參考。

1多粘菌素的發(fā)展史及基本化學(xué)結(jié)構(gòu)

多粘菌素是一組堿性多肽類抗菌藥物的總稱，最早于1947年在多粘芽孢桿菌的二次代謝產(chǎn)物中提取得到，并于1959年開始應(yīng)用于臨床抗革蘭陰性菌的治療[1]。后隨著其毒副反應(yīng)的不斷報(bào)道，而逐漸被新晉抗菌藥物取代。Pubmed的數(shù)據(jù)研究表明，從1970年開始至2000年多粘菌素的臨床應(yīng)用處于低峰[2]。根據(jù)不同菌株產(chǎn)生化學(xué)結(jié)構(gòu)不全相同，多粘菌素總共有30多種類型，又主要分為A、B、C、D、E五種亞型，其基本結(jié)構(gòu)均為類環(huán)狀十肽序列，包括一個(gè)七肽環(huán)，一個(gè)三環(huán)側(cè)鏈，三環(huán)側(cè)鏈各帶有一個(gè)含氨基酸殘基端的脂肪酸尾鏈，殘基端的不同氨基酸組成導(dǎo)致其化學(xué)結(jié)構(gòu)不全相同，其為多粘菌素分型的主要依據(jù)。而最終僅多粘菌素B及E因其良好的療效和相對(duì)較高的安全性而應(yīng)用于臨床，其區(qū)別在于多粘菌素B的氨基酸成分為苯丙氨酸，而多粘菌素E則為亮氨酸[2-3]。臨床上常用多粘菌素B、E均為混合物，多粘菌素B為由30多種多肽形成的硫酸鹽制劑，B1、B2為其主要部分，多以非腸道形式給藥，用于治療眼、耳部疾病。多粘菌素E則多為甲磺酸鹽制劑，需在體內(nèi)水解為粘菌素而發(fā)揮其效應(yīng)[4-5,30]。

2多粘菌素B的殺菌機(jī)制及耐藥機(jī)制

多粘菌素B作為一種快速殺菌藥物，通過與細(xì)菌細(xì)胞膜的接觸，其分子中聚陽離子環(huán)與革蘭氏陰性菌細(xì)胞膜上的脂蛋白游離帶負(fù)電荷的磷酸基通過電作用結(jié)合，形成較強(qiáng)的鏈-鏈結(jié)合，破壞細(xì)胞原有的完整性，導(dǎo)致其通透性增加，細(xì)胞內(nèi)小分子成分尤其是嘌呤、嘧啶等重要物質(zhì)外漏而致殺菌作用[6-7]。

另外多粘菌素也可通過囊泡接觸途徑，使得細(xì)胞內(nèi)外膜之間的成分交叉，喪失原有的特異性，致滲透不平衡，導(dǎo)致細(xì)菌膨脹、溶解[3]。羥基自由基的累積損害是最新提出的多粘菌素破壞細(xì)菌的機(jī)制，考慮與氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致羥基自由基的積累破壞細(xì)菌的DNA相關(guān)[3]。

除此之外多粘菌素還具有中和內(nèi)毒素作用，其陽離子環(huán)形肽通過電作用與內(nèi)毒素活性中心的硫酸根離子結(jié)合，使內(nèi)毒素失去活性，從而達(dá)到消除內(nèi)毒素、抑制內(nèi)毒素的釋放及其活力,進(jìn)一步達(dá)到抑制炎癥因子釋放、減輕炎性反應(yīng)的效果[9-10]。

3多粘菌素B的抗菌譜及其抗菌活性

多粘菌素B為窄譜抗菌藥物，對(duì)絕大多數(shù)革蘭氏陰性菌有較好的活性[7]。而所有革蘭陽性菌、真菌、厭氧菌以及部分革蘭陰性球菌(淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌)、寄生蟲等對(duì)其固有耐藥。多粘菌素對(duì)銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌屬天然易感，也可有效地抵抗流感嗜血桿菌、大腸桿菌、沙門氏菌屬、志賀菌屬、肺炎克雷伯菌、嗜肺軍團(tuán)菌、銅綠假單胞菌、枸櫞酸桿菌屬和百日咳桿菌，而對(duì)變形桿菌、沙雷氏菌屬藥物活性欠佳[2,6-7]。對(duì)于多粘菌素的敏感折點(diǎn)，各個(gè)組織之間存在不同的界定值,見表1[2,12]。

表1不同國家多粘菌素B對(duì)不同細(xì)菌種類的敏感折點(diǎn)的界定值

Table 1The sensitive break point values of polymyxin B of the different bacterial species in different countries

S(mg/L)R(mg/L)菌種法國微生物學(xué)會(huì)<2>2腸桿菌科英國抗菌藥物協(xié)會(huì)<4>8腸桿菌科美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(CLSI)<2>4不動(dòng)桿菌屬<2>8銅綠假單胞菌歐洲藥敏試驗(yàn)委員會(huì)(EUCAST)<2>2不動(dòng)桿菌屬<2>4銅綠假單胞菌

目前國際上多粘菌素的形式多種多樣，Wertheim等通過對(duì)來自56個(gè)國家的284名受訪者的調(diào)查問卷結(jié)果顯示，主要形式為多粘菌素甲磺酸鹽形式-多粘菌素E(使用率為48.6%)和硫酸鹽制劑-多粘菌素B(使用率為14.1%)。而給藥方式的選擇也是不同的，在284名受訪者中，84.2%使用多粘菌素靜脈滴注，44.4%使用霧化吸入，12.7%使用口服給藥方案。而給藥方案的選擇多取決于其適用指針。靜脈給藥多適用于耐藥革蘭氏陰性菌所介導(dǎo)的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、敗血癥和導(dǎo)管相關(guān)性感染者，而霧化給藥則常用于囊腫性纖維化的患者[1-2,29]。

雖然目前靜脈注射多粘菌素B已被廣泛應(yīng)用于嚴(yán)重銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌所致的肺炎、尿路感染及敗血癥等各種類型的感染[19,31]，但其大多數(shù)相關(guān)研究均在體外基礎(chǔ)上進(jìn)行，且相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)量本均較小，其臨床經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo)實(shí)則相對(duì)有限[13,27]。

目前幾乎所有的藥代動(dòng)力學(xué)研究就是著重于多粘菌素E，多粘菌素B的相關(guān)研究甚少。最近的藥代動(dòng)力學(xué)研究強(qiáng)調(diào)，多粘菌素E在體內(nèi)轉(zhuǎn)換為多粘菌素是十分緩慢的、不完全，因此，多粘菌素E的藥代學(xué)結(jié)果是不能應(yīng)用于多粘菌素B[17]。既往藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)結(jié)果表明，多粘菌素B在4～5個(gè)半衰期后達(dá)到穩(wěn)定血藥濃度，故首日的負(fù)荷劑量有利于迅速達(dá)到控制感染的治療濃度，尤其是應(yīng)用于危重癥患者[1,13,40].目前國際上對(duì)于腎小球率過濾正常的患者推薦使用多粘菌素B劑量為1.5～2.5mg/kg/d，若存在GFR下降，多粘菌素B的推薦劑量見表2[12,24]。

表2　PMB的推薦使用劑量

Sandri等通對(duì)24例不同年齡(21～87歲)、不同腎功能(其中兩例為連續(xù)性血液透析患者，余22例患者肌酐清除率波動(dòng)于為10～143ml/L)患者靜脈使用多粘菌素B研究發(fā)現(xiàn)多粘菌素B的體內(nèi)清除速度與腎功能(r2=0.008)、APACHE II評(píng)分以及年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，建議多粘菌素B的靜脈使用量最好根據(jù)患者體重，而非腎功能情況[13]。但Pai等卻對(duì)這一結(jié)論提出質(zhì)疑，其認(rèn)為根據(jù)體重計(jì)算多粘菌素B的靜脈劑量，可能導(dǎo)致肥胖患者的劑量過大及消瘦患者的劑量不足[14,25]。

4多粘菌素B與其他抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用

上世紀(jì)末由于新晉抗生素的缺乏，多粘菌素B重新用于抗革蘭陰性菌感染，尤其是應(yīng)用于多重耐藥革蘭陰性菌的感染，然因缺乏充分的藥效學(xué)及藥代學(xué)的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，不合理的用藥導(dǎo)致多粘菌素耐藥菌株的出現(xiàn)，對(duì)于耐藥菌株的出現(xiàn)，多粘菌素B聯(lián)合其他抗菌藥物的使用成為當(dāng)下研究的重點(diǎn)[15]。

Urban等分離出20株對(duì)碳青霉烯類藥物耐藥的菌株，包括不同耐藥機(jī)制的銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、大腸桿菌各5株，分別給予多粘菌素B、多尼培南、利福平的二聯(lián)或三聯(lián)組合干預(yù)，在以上三種藥物的1/4MIC值的聯(lián)合應(yīng)用下，其殺菌率分別為85%(多粘菌素B-多尼培南-利福平組)、30%(多粘菌素B-多尼培南組)、25%(多粘菌素B-利福平組)、30%(多尼培南-利福平組)，而以上三種藥物單獨(dú)在其1/4MIC值時(shí)是沒有殺菌效果的[16，33]。結(jié)果表明，對(duì)于多粘菌素B與其他藥物以其1/4MIC值聯(lián)用可達(dá)到85% 的抗菌效果。雖然體外研究不能完全用于評(píng)估體內(nèi)療效，但對(duì)于多重耐藥革蘭氏陰性菌的治療策略仍有一定的指導(dǎo)意義。

Nathalie等通過2例重癥感染患者的詳細(xì)病例分析報(bào)道，其痰培養(yǎng)或血培養(yǎng)病原學(xué)結(jié)果提示為產(chǎn)KPC酶的肺炎克雷伯菌，在多粘菌素B及適當(dāng)高劑量的2種碳青霉烯類藥物的聯(lián)合應(yīng)用下， PCT、CPR、WBC等相關(guān)感染指標(biāo)均下降明顯[17，32]。該病例報(bào)道結(jié)果對(duì)于目前多粘菌素B的聯(lián)合用藥有一定的幫助。

Kim等采用微量肉湯稀釋法測定在96孔板中對(duì)多粘菌素B敏感的耐藥大腸埃希菌以及鮑曼不動(dòng)桿菌的生長以及測定藥物的分?jǐn)?shù)抑菌濃度指數(shù)(FICI，F(xiàn)ICI<0.5,提示有協(xié)同作用；FICI在0.5～1.0之間提示部分協(xié)同；FICI>1.0，表示無協(xié)同作用)以證實(shí)多粘菌素B與環(huán)吡酮胺聯(lián)合應(yīng)用的協(xié)同作用，結(jié)果顯示環(huán)吡酮胺濃度在3.12～12.5μg/ml范圍內(nèi)波動(dòng)時(shí)(其MIC為25ug/ml)，多粘菌素B的MIC值下降至原來的1/6-1/4，，F(xiàn)ICI值分別波動(dòng)于0.25～0.5(大腸埃希菌)、0.375～0.5(鮑曼不動(dòng)桿菌)，而環(huán)吡酮胺對(duì)于以上兩種細(xì)菌并無殺菌效果[18,26]。以上研究結(jié)果顯示，環(huán)吡酮胺有利于增強(qiáng)多粘菌素B的抗菌活性。

目前相關(guān)研究認(rèn)為多粘菌素B與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)考慮如下方面：多粘菌素B與其他抗菌藥物之間互為敏化劑增加對(duì)方的抗菌活性，或可以抑制生物膜的形成，使得部分疏水性抗菌藥物更加容易進(jìn)入細(xì)胞，或與部分藥物聯(lián)用可產(chǎn)生或協(xié)同增強(qiáng)其抗真菌效果[11,18]。

5多粘菌素B的耐藥機(jī)制

多粘菌素B的主要作用部位為細(xì)菌的細(xì)胞膜，故革蘭陰性菌常通過其細(xì)胞外膜及其組成部分的一系列變化，如LPS或電阻陣列的改變，通過激活或外排泵，最后達(dá)到異質(zhì)性，從而導(dǎo)致耐藥的發(fā)生[3]。其中最常見的是脂多糖修飾，細(xì)菌細(xì)胞膜通過脂質(zhì)A的變化、粘多糖結(jié)構(gòu)變化從而達(dá)到脂多糖修飾，導(dǎo)致負(fù)電荷減少,對(duì)Ca2+、Mg2+的定向轉(zhuǎn)運(yùn)減少,導(dǎo)致細(xì)菌胞體對(duì)多粘菌素B的親和力下降而產(chǎn)生耐藥[6-7]。Moffatt等指出，完全喪失脂多糖結(jié)構(gòu)的鮑曼不動(dòng)桿菌可對(duì)多粘菌素耐藥，考慮與多粘菌素對(duì)完全喪失的脂多糖的細(xì)胞定向能力減弱，從而導(dǎo)致耐藥的發(fā)生[9]。另外目前有研究指出銅綠假單胞菌對(duì)于多粘菌素B的耐藥機(jī)制尚與產(chǎn)生抗生素修飾酶、水解酶相關(guān)。肺炎克雷伯桿菌還可通過產(chǎn)生莢膜導(dǎo)致耐藥；沙門氏菌、霍亂弧菌等也可通過對(duì)外排基因、mig-14基因、mgrB基因的表達(dá)從而產(chǎn)生耐藥[21,36,37]。

6多粘菌素B的毒副作用

多粘菌素B作為一種古老的抗菌藥物，早在1970年就有相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)其毒副作用做了相關(guān)報(bào)道[22]，其常見不良反應(yīng)為劑量依賴的腎毒性及神經(jīng)毒性，其他罕見副作用包括：過敏反應(yīng)，皮膚瘙癢，以及使用吸入制劑時(shí)輕度刺激性嗆咳等[15,35]。

多粘菌素B的腎毒性最為常見，主要表現(xiàn)為急性腎損傷(AKI)，其中又以急性腎小管壞死多見[22]。目前相關(guān)研究認(rèn)為多粘菌素B通過腎小球?yàn)V過后在近曲小管上皮細(xì)胞重吸收，量的不斷累積逐漸損傷上皮細(xì)胞，使通透性增加，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹、溶解，進(jìn)而引起急性腎損傷。臨床上以蛋白尿、血尿和管型尿，血肌酐和尿素氮增高，肌酐清除率下降為主要表現(xiàn)[2,22,28]。Nelson等對(duì)151例靜脈使用多粘菌素B(超過48小時(shí))的敗血癥患者做了回顧性分析，結(jié)果顯示AKI的發(fā)生率為35.8%，而高劑量的多粘菌素B(大于等于250mg/d)的AKI的發(fā)生率(P1)明顯高于使用低劑量多粘菌素B的患者(P2)(P1=66.7%，P2=32%；P=0.03)[23]。Abdelraouf等通過對(duì)小鼠模型研究表明，頻繁多次給藥相較于每日給予適當(dāng)劑量導(dǎo)致腎毒性發(fā)生率明顯升高。以上研究結(jié)果證實(shí)AKI的發(fā)生率與多粘菌素B的給藥劑量相關(guān)[20]。

多粘菌素B的神經(jīng)毒性為第二常見副反應(yīng)，主要表現(xiàn)為感覺異常，有極個(gè)別個(gè)案曾報(bào)道更嚴(yán)重的神經(jīng)毒性(如窒息、呼吸窘迫等)。其發(fā)病機(jī)制考慮與其導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭阻滯相關(guān)，可能是由于突觸前膜乙酰膽堿釋放受到抑制，競爭性抑制乙酰膽堿，或長時(shí)間去極化和鈣耗竭所致[24,38]。多粘菌素B的神經(jīng)毒性相較于其腎毒性而言更為罕見，其發(fā)生率為0～7%，通常較輕,停藥后可以快速恢復(fù)[22,39]。

Nigam等對(duì)一例使用多粘菌素B后出現(xiàn)以上神經(jīng)及精神癥狀的患者進(jìn)行了報(bào)道，并且在停用后以上癥狀能快速恢復(fù)[10,15]。同時(shí)因多粘菌素B通過腎臟代謝，故對(duì)腎功能不全患者，亦為神經(jīng)毒性發(fā)生的危險(xiǎn)因素[7,34]。與腎毒性一樣，神經(jīng)毒性仍然與多粘菌素B使用劑量及使用療程密切相關(guān)，因其發(fā)生率相對(duì)較少，相關(guān)研究偏少。

7小結(jié)與展望

目前隨著越來越多的耐藥革蘭陰性細(xì)菌出現(xiàn)，能有效用于治療的抗菌藥物不斷枯竭，而多粘菌素B表現(xiàn)出良好的抗菌活性，因此多黏菌素B的治療策略的優(yōu)化勢在必行。目前對(duì)于多粘菌素B的藥效學(xué)及藥代學(xué)的相關(guān)研究非常有限的，甚至往往是矛盾的，對(duì)于如何優(yōu)化多粘菌素B的長期治療策略，以達(dá)到多粘菌素B最大效價(jià)的同時(shí)，又能真正減少其毒副作用和避免耐藥的發(fā)生，尚需大量的臨床研究。對(duì)于多粘菌素B的不規(guī)范使用導(dǎo)致部分耐藥菌的出現(xiàn)，與其他類型抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用，為該類型或減少該類型病菌出現(xiàn)提供了較好的治療策略，但尚需大量的藥理學(xué)、毒理學(xué)以及相互作用機(jī)制及其協(xié)同率的相關(guān)研究來進(jìn)行臨床指導(dǎo)[37，41]。

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基金項(xiàng)目：人事部科研基金(09958013)，重慶市自然科學(xué)基金(CSTC2009BB5061)

通訊作者：袁喆，教授，本刊審稿專家，E-mail:yuanzhe-1030@163.com

【中圖分類號(hào)】R 978.1

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.07.035

(收稿日期：2015-11-10；編輯：陳舟貴)

Progress of polymyxin B research and treatment strategies

YAN Ke reviewingYUAN Zhe checking

(Key Laboratory of Infectious and Parasitic Diseases in Chongqing，Department of Infectious Diseases，The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China)

【Abstract】The increasing prevalence of multidrug-resistant Gram-negative bacteria worldwide has led to a re-evaluation of the previously discarded antibiotic-polymyxin B.In vitro,polymyxin B has demonstrated excellent activity against various Gram-negative rod-shaped bacteria,including multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa,Acinetobacter baumannii and Klebsiella pneumoniae.However,data samples on clinic researches of Polymyxin B are lack,so studies on its pharmacodynamics and pharmacokinetics are deficient.Based on review of ten years’ related studies on Polymyxin B,this article summarizes Polymyxin B from various aspects,like chemical structure,action mechanism,drug-resistance mechanism,antimicrobial activity,clinical use,combination with other antibiotics and toxic effects,to provide reference for clinical application.

【Key words】Polymyxin B; Multidrug-resistant Gram-negative bacteria; Treatment strategies