早發(fā)精神分裂癥靜息態(tài)腦功能低頻振幅研究☆

熊燕兵任燕崔曉紅徐文悅孫曉麗楊紅

早發(fā)精神分裂癥靜息態(tài)腦功能低頻振幅研究☆

熊燕兵*任燕△崔曉紅△徐文悅*孫曉麗*楊紅△

目的通過靜息態(tài)功能磁共振研究早發(fā)未用藥精神分裂癥患者局部腦功能低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）的變化，探討其靜息態(tài)下功能異常的腦區(qū)。方法收集20例早發(fā)未用藥精神分裂癥患者與20名性別、年齡、受教育年限相匹配的正常對照，分別對其進(jìn)行全腦靜息態(tài)功能磁共振掃描，計算ALFF值。結(jié)果與對照組相比，患者組左側(cè)額上回、左側(cè)楔前葉、左側(cè)扣帶回、左側(cè)枕葉、左側(cè)海馬旁回、左側(cè)距狀溝ALFF值增高（P＜0.05，AlphaSim校正），右側(cè)顳上回和右側(cè)小腦后葉ALFF值降低（P＜0.05，AlphaSim校正）。結(jié)論早發(fā)精神分裂癥患者在靜息態(tài)下有多處腦區(qū)ALFF值改變，提示其在靜息態(tài)下存在腦功能異常。

早發(fā)精神分裂癥靜息態(tài)功能磁共振成像低頻振幅

【Abstract】Objective To investigate brain function alteration in early onset schizophrenia by amplitude of low-frequency fluctuation（ALFF）based on resting-state functional MRI（fMRI）.Method Twenty patients with early on?set schizophrenia and 20 sex，age，education years matched healthy controls underwent resting-state functional MRI.The difference in ALFF was compared between patients and controls.Result Compared with control group，the ALFF values in patient group increased in the left frontal gyrus，precuneus，cingulate cortex，occipital lobe，parahippocampal gyrus and calcarine（P＜0.05，AlphaSim revised），while decreased in the right superior temporal lobe and the posterior lobe of cerebellum（P＜0.05，AlphaSim revised）.Conclusion There are abnormal ALFF in multiple regions in early onset schizo?phrenia，suggesting that early onset schizophrenia may have altered in resting-state brain activity.

【Key word】Early onset schizophrenia Resting-state fMRIALFF

早發(fā)精神分裂癥（early-onset schizophrenia，EOS）是指發(fā)病年齡小于18歲的精神分裂癥，其患者病前存在明顯社會功能損害及認(rèn)知功能障礙，是精神分裂癥中比較嚴(yán)重的亞型［1］。靜息態(tài)功能磁共振（functional MRI，fMRI）是基于血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）信號來反映神經(jīng)元活動引起局部腦區(qū)血流改變的影像學(xué)檢查，因其操作簡單、無創(chuàng)及時空分辨率良好等優(yōu)點被廣泛應(yīng)用于精神分裂癥病因的研究［2］。其中，低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）是靜息態(tài)磁共振在低頻段（0.01～0.08 Hz）信號的影像資料分析方法，該方法能通過計算每個體素ALFF值大小來反映局部腦區(qū)靜息態(tài)自發(fā)活動的強(qiáng)弱。既往基于ALFF的成人精神分裂癥研究有許多陽性發(fā)現(xiàn)，如患者內(nèi)側(cè)前額葉ALFF值增加及殼核ALFF值減少等［3］。而對EOS的研究多基于功能連接分析方法，發(fā)現(xiàn)EOS患者存在大腦網(wǎng)絡(luò)功能障礙［4-5］。國內(nèi)也有研究發(fā)現(xiàn)EOS局部腦功能異常［6-7］，但未排除藥物治療因素的干擾。本研究擬探討未用藥EOS患者靜息態(tài)功能磁共振ALFF改變，尋找EOS神經(jīng)影像學(xué)客觀標(biāo)志物，為

☆山西省衛(wèi)生廳科研課題（編號：201301047）

*山西醫(yī)科大學(xué)（太原030001）

△山西大醫(yī)院精神衛(wèi)生科

1對象與方法

1.1研究對象收集2014年1月至2015年12月在山西大醫(yī)院精神衛(wèi)生科就診的EOS患者為患者組。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，F(xiàn)ourth Edition，DSM-Ⅳ）中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②首次發(fā)作，從未接受過任何治療；③年齡7～16歲，性別不限；④漢族，右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有嚴(yán)重軀體疾病病史或顱腦外傷史；②患有精神發(fā)育遲滯；③有MRI檢查禁忌癥；④1個月內(nèi)參加過其他科學(xué)研究。共入組20例患者，其中男8例，女12例；年齡12～16歲，平均（14.3±1.5）歲；受教育年限5～10年，平均（7.3±1.4）年；陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syn?drome scale，PANSS）為62～92分；平均（71.3±7.2）分；起病年齡11～15歲，平均（?12.8±1.6）歲；病程5～15月，平均（8.9±3.1）月。

發(fā)布廣告從社區(qū)招募與患者組年齡、性別和受教育程度相匹配的健康志愿者為對照組。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡7～16歲，性別與患者組匹配；②漢族，右利手；③無精神疾病史及精神疾病家族史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有嚴(yán)重軀體疾病病史或顱腦外傷史；②經(jīng)MRI檢查發(fā)現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)異常；③有MRI檢查禁忌癥。共入組20名對照，其中男性9名，女性11名；年齡13～16歲，平均（14.4±0.8）歲；受教育年限6～9年，平均（7.4±0.8）年。

兩組性別（χ2=0.102，P=0.749）、年齡（t=0.217，P=0.786）、受教育年限（t=0.307，P=0.714）差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究經(jīng)山西大醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。所有受試者均自愿參加研究，監(jiān)護(hù)人同意并簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1診斷及癥狀評定入組患者由精神科主治及以上醫(yī)師確認(rèn)診斷，采用PANSS、臨床總體印象量表（clinical global impression，CGI）評估癥狀及其嚴(yán)重程度。

1.2.2磁共振數(shù)據(jù)采集使用西門子公司Magne? tom Trio（A Tim System）3.0 T磁共振成像系統(tǒng)收集影像數(shù)據(jù)。掃描前用配套的海綿墊固定受試者的頭部，受試者頭戴專用耳機(jī)，以減少噪音干擾及頭部移動。掃描時熄燈，囑受試者保持清醒、安靜閉眼、呼吸平穩(wěn)，盡量不進(jìn)行任何動作及思維活動。軸位T1加權(quán)像掃描參數(shù)：采用T1加權(quán)三維磁化強(qiáng)度預(yù)備梯度回波序列（T1WI three dimensional mag?netization prepared rapid acquisition gradient echo se?quences，T1WI 3D MP-RAGE sequence）矢狀位掃描，重復(fù)時間（repetition time，TR）=2300 ms，回波時間（echo time，TE）=2.95 ms，采集距陣240×256，視野（field of view，F(xiàn)OV）=225 mm×240 mm，160層，層厚1.2 mm，翻轉(zhuǎn)角（flip angle，F(xiàn)A）=9°。靜息態(tài)MRI掃描參數(shù)：使用回波平面成像（echo-planar imaging，EPI）序列，TR=2500 ms，TE=30 ms，F(xiàn)A= 90°，采集距陣64×64，F(xiàn)OV=240 mm×240 mm，32層，層厚4 mm，間隔0 mm。

1.2.3磁共振數(shù)據(jù)處理考慮磁場的穩(wěn)定性及患者對檢查適應(yīng)的時間，剔除初始信號不穩(wěn)定的10個采集點數(shù)據(jù)。用MRIcro軟件（http：//www.sph.sc. edu/comd/rorden/mricron）對原始影像數(shù)據(jù)進(jìn)行格式轉(zhuǎn)換，使用SPM 8軟件（http：//www.fil.ion.ud.ac. uk/spm）對靜息態(tài)數(shù)據(jù)進(jìn)行時間、空間上的對齊，剔除頭動三維平移＞2 mm的被試數(shù)據(jù)，將fMRI圖像標(biāo)準(zhǔn)化到蒙特利爾神經(jīng)科學(xué)研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）標(biāo)準(zhǔn)腦空間的功能像模板。使用Resting-state軟件（http：//resting-fmri. sourceforge.net）對SPM 8軟件處理生成的圖像進(jìn)行去線性漂移和濾波，提取低頻（0.01 Hz＜f＜0.08 Hz）信號。

1.2.4低頻振幅分析采用DPARSF 2.3軟件（http：// rfmri.org/DPARSF）進(jìn)行低頻振幅分析。計算ALFF的方法為：逐體素對全腦信號強(qiáng)度的時間序列行傅立葉變換，轉(zhuǎn)換為頻域功率譜，對功率譜的峰下面積進(jìn)行開方，得出該信號振蕩的幅度，將每個體素的ALFF值除以全腦平均ALFF值，即進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，得到每個體素標(biāo)準(zhǔn)化的ALFF值。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法使用REST軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。兩組各個腦區(qū)的ALFF值組間比較采用獨立樣本t檢驗，使用REST軟件對P值進(jìn)行AlphaSim校正，校正后P＜0.05及體素＞13為差異有統(tǒng)計學(xué)意義［8］，雙側(cè)檢驗。

2結(jié)果

與對照組比較，患者組ALFF值增高有統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)包括左側(cè)額上回（t=4.240，P＜0.001，AlphaSim校正后P＜0.05）、左側(cè)楔前葉（t=4.042，P＜0.001，AlphaSim校正后P＜0.05）、左側(cè)扣帶回（t=3.991，P＜0.001，AlphaSim校正后P＜0.05）、左側(cè)枕葉（t=4.247，P＜0.001，AlphaSim校正后P＜0.05）、左側(cè)海馬旁回（t=4.583，P＜0.001，AlphaSim校正后P＜0.05）、左側(cè)距狀溝（t=4.625，P＜0.001，AlphaSim校正后P＜0.05）；患者組ALFF值降低有統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)有右側(cè)顳上回（t=-4.012，P＜0.001，AlphaSim校正后P＜0.05）和右側(cè)小腦后葉（t=-4.136，P＜0.001，AlphaSim校正后P＜0.05）。見圖1及表1。

3討論

圖1　患者組與對照組比較ALFF值有統(tǒng)計學(xué)差異的腦區(qū)A為患者組ALFF值增高有統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)（AlphaSim校正后P＜0.05），B為患者組ALFF值降低有統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)（AlphaSim校正后P＜0.05）。紅色代表ALFF值增高區(qū)域，顏色越接近黃色表示增高越明顯；藍(lán)色代表ALFF值降低區(qū)域，顏色越接近綠色表示降低越明顯

表1　患者組與對照組比較ALFF值有統(tǒng)計學(xué)差異的腦區(qū)

EOS發(fā)病年齡越早，預(yù)后越差，且很難做到早期發(fā)現(xiàn)及早期干預(yù)［9］。EOS與遺傳的關(guān)系較成人精神分裂癥更為密切，為精神分裂癥的病因研究提供了一個特殊的樣本［10］。目前對EOS的研究多集中于腦結(jié)構(gòu)，如發(fā)現(xiàn)EOS患者腦灰質(zhì)減少及白質(zhì)異常等［11-12］。本研究采用基于ALFF的fMRI分析方法研究EOS靜息態(tài)異?；顒拥哪X區(qū)，與其他數(shù)據(jù)分析方法相比，ALFF可以從能量角度反映各體素在靜息狀態(tài)下自發(fā)活動水平的高低。結(jié)果表明，EOS患者ALFF值改變的腦區(qū)主要有左側(cè)額上回、左側(cè)楔前葉、左側(cè)扣帶回、左側(cè)枕葉、左側(cè)海馬旁回、左側(cè)距狀溝、右側(cè)小腦后葉和右側(cè)顳上回。說明EOS靜息態(tài)下存在腦功能異常，一定程度上提示這些功能異常的腦區(qū)與EOS發(fā)病可能有關(guān)，為EOS早期篩查和診斷提供可能。

因精神分裂癥的癥狀與自發(fā)性思維有密切關(guān)系，而自發(fā)性思維與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）的活動程度相關(guān)，因此理論上可以認(rèn)為默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)水平與精神分裂癥之間存在一定關(guān)系［13］。腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)異常與許多精神障礙有關(guān)［14］，其主要區(qū)域包括楔前葉、前扣帶回、后扣帶回、內(nèi)側(cè)前額葉等腦區(qū)。在靜息態(tài)下默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)最為活躍，參與大腦多項功能活動［15-16］。本研究發(fā)現(xiàn)EOS患者左側(cè)楔前葉、左側(cè)扣帶回ALFF值升高，提示EOS默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)存在異常，這與既往許多通過功能連接的方法發(fā)現(xiàn)成人精神分裂癥患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)連接異常［17-18］的研究結(jié)論一致，說明默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能異常可能與EOS病理機(jī)制相關(guān)。

大腦可以通過額葉—丘腦—小腦環(huán)路對人類高級認(rèn)知活動進(jìn)行整合調(diào)控，因此額葉—丘腦—小腦環(huán)路可能在精神分裂癥發(fā)病中起著重要作用［19］。方林等［20］通過局部一致性研究方法，發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥左側(cè)額上回局部一致性降低，本研究通過ALFF研究方法發(fā)現(xiàn)EOS左側(cè)額上回ALFF值增高，表明精神分裂癥患者存在額葉功能的異常。既往基于ALFF的研究發(fā)現(xiàn)，成人精神分裂癥患者左側(cè)小腦后葉ALFF值增高［21］，本研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)小腦后葉ALFF值降低，結(jié)果的差異可能與發(fā)病年齡及疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。

海馬旁回與人類認(rèn)知功能有關(guān)［22］。動物實驗表明，海馬旁回受損可導(dǎo)致精神分裂癥幻聽癥狀［23］。本研究發(fā)現(xiàn)EOS患者在靜息態(tài)下海馬旁回功能異常，結(jié)合文獻(xiàn)結(jié)果［22］，推測海馬旁回功能異?？赡芘cEOS幻聽癥狀及認(rèn)知功能障礙有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)EOS患者顳葉結(jié)構(gòu)異常［24］，且成人精神分裂癥基于局部一致性的研究發(fā)現(xiàn)患者顳葉功能異常［19］，推斷顳葉功能改變與精神分裂癥的幻覺妄想癥狀有關(guān)［25］，本研究同樣發(fā)現(xiàn)EOS患者右側(cè)顳上回ALFF值降低。本研究中EOS患者左側(cè)枕葉及距狀溝ALFF值增高，距狀溝為枕葉內(nèi)的腦溝，其功能異常在既往精神分裂癥影像學(xué)研究中較少報道。既往研究中，EOS枕葉ALFF值增高［26］，在成人精神分裂癥也有同樣的發(fā)現(xiàn)［21］，說明枕葉功能異?？赡芘c精神分裂癥發(fā)病有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，EOS患者在靜息態(tài)下存在多個腦區(qū)的功能異常，其中包括目前研究較多的腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，EOS的病因很可能與這些異常腦區(qū)有關(guān)，而這些腦區(qū)功能異?？蔀镋OS的早期診斷提供參考。但因本研究為橫斷面研究設(shè)計，沒有繼續(xù)對患者進(jìn)行治療后的縱向靜息態(tài)腦影像研究，無法與經(jīng)藥物治療緩解患者的腦影像進(jìn)行比較，因此上述異常腦區(qū)有無臨床規(guī)律尚不明確，需進(jìn)一步對EOS進(jìn)行隨訪研究，或增加藥物治療緩解后的患者組，以探討EOS腦區(qū)的影像學(xué)改變與其病程、治療、預(yù)后的相關(guān)性。

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（責(zé)任編輯：肖雅妮）

Resting state fMRI study of amplitude of low-frequency fluctuation in early onset schizophrenia.

XIONGYanbing，REN Yan，CUI Xiaohong，XU Wenyue，SUN Xiaoli，YANG Hong.Department of psychiatry，Shanxi Dayi Hospi?tal，Taiyuan 030032，China.Tel：0351-8368157.

R749.3

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.05.004

（E-mail：yhsgx@163.com）研究疾病的發(fā)病機(jī)制提供證據(jù)。

2016-01-18）