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    腫瘤免疫療法的原理和爭議

    2016-08-05 18:30李蕓蕓
    百科知識 2016年12期
    關(guān)鍵詞:樹突臨床試驗(yàn)抗原

    李蕓蕓

    21歲的大學(xué)生魏則西在武警北京總隊(duì)第二醫(yī)院進(jìn)行樹突細(xì)胞-細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞(DC-CIK)治療(腫瘤免疫療法的一種)后死亡,引發(fā)了人們對腫瘤免疫療法的關(guān)注。腫瘤免疫療法是什么療法,原理是什么,有多大效果?

    腫瘤免疫療法的機(jī)理

    腫瘤免疫療法指的是,以腫瘤抗原刺激機(jī)體內(nèi)在的免疫保護(hù)機(jī)制,從而達(dá)到治療腫瘤或預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的治療方法。

    腫瘤免疫療法有很多種,也有多種叫法,如生物細(xì)胞免疫療法、過繼性免疫療法、腫瘤疫苗和免疫調(diào)節(jié)劑等,但都可統(tǒng)稱為腫瘤免疫療法。其中,過繼性免疫療法是目前應(yīng)用得比較多,但在治療效果上良莠不齊,在國內(nèi)管理上比較混亂的一大類。

    過繼性免疫治療是把病人的免疫細(xì)胞(各種淋巴細(xì)胞)分離、體外激活并回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)以攻擊腫瘤,實(shí)際上就是回輸經(jīng)過改造或修飾的抗原特異性或抗原非特異性淋巴細(xì)胞。這些細(xì)胞要么增強(qiáng)了對腫瘤細(xì)胞的殺傷力,要么能增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的識別能力并引導(dǎo)其他免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷。

    這些細(xì)胞包括淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK)、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)、細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞(CIK)、樹突細(xì)胞-細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞(DC-CIK)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)、自然殺傷細(xì)胞(NK和NKT)、T細(xì)胞抗原受體T細(xì)胞(TCR-T)、γδT細(xì)胞(其TCR由γ和δ鏈組成)、嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)等。

    腫瘤免疫細(xì)胞治療從提出概念到如今已有20年的歷史,這期間腫瘤免疫療法的技術(shù)發(fā)展大致可以分為四個階段:一是淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞療法(LAK);二是細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞(CIK)和自然殺傷細(xì)胞(NK)療法;三是樹突細(xì)胞-細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞(DC-CIK)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)療法;四是嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)療法。由于CAR-T的靶向性明確,因此現(xiàn)在被視為比較有前景的腫瘤免疫療法。

    從理論上來看,腫瘤免疫療法有一些獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn):一是通過主動免疫能夠激發(fā)全身性的抗腫瘤效應(yīng),與手術(shù)、放療相比,作用范圍更加廣泛,特別適用于多發(fā)病灶或有廣泛轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤;二是腫瘤免疫療法通過調(diào)動機(jī)體自身的力量達(dá)到抗腫瘤作用,與放療和化療相比,副作用比較小。所以,腫瘤免疫療法又被視為繼手術(shù)、放療和化療之后的第四大腫瘤治療技術(shù)。

    腫瘤免疫療法的特點(diǎn)是通過腫瘤表達(dá)的抗原去刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng),但是部分腫瘤表達(dá)的抗原又是自身組織的正常成分,所以腫瘤免疫療法可能打破自身免疫耐受而導(dǎo)致自身免疫疾病的發(fā)生。

    當(dāng)然,最重要的是,腫瘤免疫療法迄今只有例數(shù)較少的人體試驗(yàn)治療,還達(dá)不到臨床醫(yī)學(xué)要求的循證治療的結(jié)果,因此效果并不確定,歐美國家并不像中國這樣把腫瘤免疫療法當(dāng)作常規(guī)療法用于臨床治療。

    DC-CIK療法的爭議

    在中國目前使用得較多的是DC-CIK療法,但正是這一治療最后導(dǎo)致了魏則西的死亡,由此讓DC-CIK療法深陷爭議,當(dāng)然,對于其他腫瘤免疫療法也有爭議。

    DC-CIK療法的原理是,通過樹突細(xì)胞刺激的細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞來殺傷腫瘤細(xì)胞。樹突細(xì)胞是已知機(jī)體內(nèi)抗原呈遞能力最強(qiáng)的細(xì)胞,通過對腫瘤抗原的攝取和抗原提呈,可以有效誘導(dǎo)及活化免疫效應(yīng)細(xì)胞,從而介導(dǎo)強(qiáng)大的特異性腫瘤免疫攻擊力。樹突細(xì)胞能誘導(dǎo)產(chǎn)生大量效應(yīng)T細(xì)胞(細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞),啟動T細(xì)胞遷移至腫瘤部位,同時保持T細(xì)胞在腫瘤部位的長期存在,而且樹突細(xì)胞還有抑制腫瘤血管生成的作用。

    細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞是一種新的免疫活性細(xì)胞,最初是指在正常人體外周血中只占1%~5%的cd3+、cd56+T淋巴細(xì)胞。目前國內(nèi)外制備的用于過繼性免疫治療的細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞實(shí)際上是體外擴(kuò)增出的以cd3+、cd56+、cd8+為主的異質(zhì)性細(xì)胞群。該細(xì)胞群是在多種細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素2(ILl-2)、γ干擾素(IFN)和某些單克隆抗體的刺激下,由從外周血、骨髓或臍血中分離出來的單個核細(xì)胞在體外培養(yǎng)擴(kuò)增而成。細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞是高細(xì)胞毒性的細(xì)胞(殺傷細(xì)胞),兼有T淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的腫瘤殺傷活性和自然殺傷細(xì)胞(NK)的非主要組織相容性復(fù)合物(MHC)限制性殺傷腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn),可以提高殺傷腫瘤細(xì)胞的效果。

    樹突細(xì)胞是機(jī)體免疫應(yīng)答的始動者,能夠誘導(dǎo)持久有力的特異性抗腫瘤免疫反應(yīng),細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞可通過非特異性免疫殺傷作用清除腫瘤患者體內(nèi)微小殘余病灶,所以負(fù)載腫瘤抗原的樹突細(xì)胞與細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞有機(jī)結(jié)合(DC-CIK)能產(chǎn)生特異性和非特異性的雙重抗腫瘤效應(yīng)。

    拉爾夫·斯坦曼

    但是,對于腫瘤的免疫治療,尤其是DC-CIK療法業(yè)內(nèi)有不同的爭論。一個說法是,這是被美國淘汰或棄之不用的,但是一些研究人員認(rèn)為DC-CIK療法還是有效的,至少對部分腫瘤有效,而且有的療效還比較好。例如,日本研究人員發(fā)表于英國《柳葉刀》雜志上的一篇文章表明,肝癌術(shù)后應(yīng)用細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞治療的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率降低18%,5年復(fù)發(fā)率降低16%。天津市腫瘤醫(yī)院聯(lián)合應(yīng)用CIK細(xì)胞治療晚期腎癌,患者中位生存期達(dá)到46個月,但單純應(yīng)用IL-2聯(lián)合干擾素治療的患者中位生存時間為19個月。

    這些研究說明DC-CIK等腫瘤免疫療法是有一定療效的,但是療效有多大,是否對于所有腫瘤都有效,都需要更多的研究來證明。而且,最重要的是目前腫瘤免疫療法的臨床治療樣本少,缺乏多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果。因此,根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的原則,腫瘤免疫療法只是一種處于試驗(yàn)性階段的療法。

    諾貝爾獎得主采用DC-CIK療法的真相

    樹突細(xì)胞最先由2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者之一、加拿大的免疫學(xué)家拉爾夫·斯坦曼發(fā)現(xiàn),由于發(fā)現(xiàn)了樹突細(xì)胞及其生物功能并建立了完整的技術(shù)體系,斯坦曼被稱為“樹突細(xì)胞之父”。由于對這種細(xì)胞有比較深入的認(rèn)識,斯坦曼曾用樹突細(xì)胞療法治療自己的胰腺癌。

    對于這種治療,一種說法是,相較于大部分胰腺癌患者只能存活數(shù)周到數(shù)月,斯坦曼采用樹突細(xì)胞療法使自己的生命延長了約4年。

    但是,這種說法并沒有得到確切的科學(xué)驗(yàn)證。2007年,斯坦曼診斷出患了胰腺癌,他嘗試了多種療法,后來斯坦曼認(rèn)為,利用其發(fā)現(xiàn)的樹突細(xì)胞可以激發(fā)和增強(qiáng)自身的免疫力,依靠樹突細(xì)胞去清除腫瘤。其實(shí),斯坦曼并非是用現(xiàn)在的DC-CIK療法來治療自己的胰腺癌,而是用基于樹突細(xì)胞研制的疫苗來治療癌癥。

    斯坦曼生前至少嘗試過兩種樹突細(xì)胞疫苗,使用的樹突細(xì)胞和腫瘤抗原均是從其體內(nèi)分離得到的。所不同的是,一種抗原是直接來自腫瘤組織短肽,另一種則是腫瘤細(xì)胞的RNA表達(dá)后生成的抗原。試驗(yàn)結(jié)果表明,注射了這種來自于腫瘤的樹突細(xì)胞疫苗后,斯坦曼體內(nèi)的免疫反應(yīng)確實(shí)發(fā)生了變化,約占總數(shù)8%的淋巴細(xì)胞以腫瘤細(xì)胞作為靶點(diǎn)進(jìn)行攻擊。

    斯坦曼和其他研究人員都不會因?yàn)槠浯婊顣r間比其他胰腺癌患者長來完全肯定樹突細(xì)胞疫苗治療的作用,斯坦曼的治療團(tuán)隊(duì)成員在接受英國《自然》雜志采訪時表示,至今無法判斷,免疫治療是否產(chǎn)生了效果,因?yàn)樗固孤辽賴L試了8種不同的新的癌癥治療技術(shù)。他比其他胰腺癌患者存活的時間長不應(yīng)當(dāng)排除其嘗試過的所有療法。

    在斯坦曼的實(shí)驗(yàn)室里經(jīng)常聚集著來自羅氏、基因泰克等制藥公司的腫瘤專家。斯坦曼與這些專家像討論研究項(xiàng)目一樣,坦然地談?wù)撟约旱牟∏?,不斷調(diào)整著治療策略,既接受常規(guī)的藥物化療,也接受樹突細(xì)胞疫苗治療。

    由于樹突細(xì)胞疫苗治療只在斯坦曼一個人身上做過試驗(yàn),因此,即便該療法顯示了效果,單個病例也并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的意義,即無法判斷這項(xiàng)技術(shù)是否有效。而且,即便是今天,樹突細(xì)胞和細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞這兩種細(xì)胞療法在動物試驗(yàn)中獲得治療腫瘤有效的論證,但始終沒有在人群中得到論證。根據(jù)國際癌癥中心的記錄,運(yùn)用細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞進(jìn)行治療的臨床試驗(yàn),完成的僅有兩項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)的研究,而無論是藥物還是技術(shù)都要在完成Ⅲ期臨床研究后才能上市。另外,這些Ⅱ期臨床試驗(yàn)都是將細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞用于治療血液病,而非治療癌癥。

    研究人員還認(rèn)為,樹突細(xì)胞和細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞療法難以產(chǎn)生肯定效果的原因在于,這些細(xì)胞在體外培養(yǎng)擴(kuò)增的量很少,活性也不高。輸入到體內(nèi)很快就凋亡了,難以產(chǎn)生效果。

    腫瘤免疫療法將進(jìn)一步發(fā)展

    魏則西接受DC-CIK療法去世后,2016年5月4日,國家衛(wèi)計(jì)委醫(yī)政醫(yī)管局召開視頻會議,明確規(guī)定禁止未經(jīng)審批的第三類醫(yī)療技術(shù)(包括腫瘤免疫療法)。此外,國家衛(wèi)計(jì)委也要求禁止醫(yī)院變相承包科室,嚴(yán)格醫(yī)療類廣告審查。

    中國對醫(yī)療技術(shù)分成了三類。第一類醫(yī)療技術(shù)是指安全性、有效性確切,醫(yī)療機(jī)構(gòu)通過常規(guī)管理在臨床應(yīng)用中能確保其安全性、有效性的技術(shù)。第二類醫(yī)療技術(shù)是指安全性、有效性確切,涉及一定倫理問題或者風(fēng)險較高,衛(wèi)生行政部門應(yīng)當(dāng)加以控制管理的醫(yī)療技術(shù)。第三類醫(yī)療技術(shù)是指具有下列情形之一,需要衛(wèi)生行政部門加以嚴(yán)格控制管理的醫(yī)療技術(shù):一是涉及重大倫理問題;二是高風(fēng)險;三是安全性、有效性尚需經(jīng)規(guī)范的臨床試驗(yàn)研究進(jìn)一步驗(yàn)證;四是需要使用稀缺資源;五是衛(wèi)生部門規(guī)定的其他需要特殊管理的醫(yī)療技術(shù)。

    在叫停腫瘤免疫療法的臨床治療之前,國家衛(wèi)計(jì)委尚未批準(zhǔn)任何機(jī)構(gòu)開展免疫細(xì)胞治療項(xiàng)目,也未組織過開展腫瘤免疫治療技術(shù)相關(guān)的臨床試驗(yàn)。這也意味著,目前國內(nèi)普遍采用的腫瘤免疫療法臨床治療都涉嫌違規(guī),包括DC-CIK細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞、CAR-T細(xì)胞療法。同時,包括武警北京總隊(duì)第二醫(yī)院在內(nèi)的所有進(jìn)行這類療法的醫(yī)療機(jī)構(gòu)都涉嫌違規(guī)使用腫瘤免疫療法。

    需要明確的是,國家衛(wèi)計(jì)委叫停的是腫瘤免疫療法的臨床治療,但并未叫停腫瘤免疫療法的臨床試驗(yàn)。這說明任何科研項(xiàng)目和有可能造福于患者的療法都是可以試驗(yàn)和探索的,對于腫瘤免疫療法也并沒有一棍子打死或全盤封殺。

    衛(wèi)計(jì)委“科技教育司2016年工作要點(diǎn)”明確將制定并印發(fā)《醫(yī)療新技術(shù)臨床研究管理辦法》和《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》,這會對中國腫瘤免疫療法的規(guī)范管理產(chǎn)生更好的作用。

    當(dāng)然,如果不從臨床試驗(yàn)過渡到臨床治療,一種療法或科技探索就失去了造福于公眾和社會的意義,因此腫瘤免疫療法下一步可能會開放臨床治療。

    但是,臨床試驗(yàn)與臨床治療的最大區(qū)別是,前者要經(jīng)過審批,要遵循醫(yī)學(xué)倫理原則(包括病人的知情同意以及一種病無法和無藥可治之后才可采用試驗(yàn)性療法),并且不能收取病人的治療經(jīng)費(fèi),因?yàn)椴∪吮旧砭褪切炉煼ê托滤幬锏呢暙I(xiàn)者,他們是在以自己的生命當(dāng)人體試驗(yàn)的對象。

    在國家衛(wèi)計(jì)委下禁令之前,開展相關(guān)治療的醫(yī)院都是把腫瘤免疫療法臨床試驗(yàn)當(dāng)作了臨床常規(guī)治療,而且沒有經(jīng)過審批。試驗(yàn)性的DC-CIK療法讓魏則西和其家庭人財(cái)兩空,這才是公眾對魏則西之死產(chǎn)生巨大憤怒的原因。

    【責(zé)任編輯】張?zhí)锟?

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