CLOCK基因與睡眠對男性注意缺陷多動(dòng)障礙患兒注意抑制的影響☆

金嘉酈劉璐李海梅高倩王玉鳳錢秋謹(jǐn)

·論 著·

CLOCK基因與睡眠對男性注意缺陷多動(dòng)障礙患兒注意抑制的影響☆

金嘉酈*劉璐*李海梅*高倩*王玉鳳*錢秋謹(jǐn)*

目的 探討生物鐘（clock circadian regulator，CLOCK）基因與男性兒童注意缺陷多動(dòng)障礙（atten?tion-deficit/hyperactivity disorder，ADHD）的關(guān)聯(lián)，以及CLOCK基因與睡眠問題及其交互作用對ADHD男性患兒注意抑制的影響。方法 對854例ADHD男性患兒與320名男性對照兒童的CLOCK基因rs6832769與rs11932595單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（single nucleotide polymorphisms，SNPs）進(jìn)行基因型檢測。采用Conners父母癥狀問卷評估ADHD組與對照組的睡眠問題，通過Stroop色詞命名測驗(yàn)評估ADHD組的注意抑制功能，通過協(xié)方差分析分別檢驗(yàn)CLOCK基因2個(gè)SNPs和睡眠問題及其交互作用對ADHD男性患兒注意抑制的影響。結(jié)果rs6832769、rs11932595的等位基因頻率、基因型頻率與ADHD的關(guān)聯(lián)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。rs6832769、rs11932595基因型及睡眠問題對男性ADHD患兒注意抑制的主效應(yīng)均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；rs6832769基因型與睡眠問題對注意抑制存在交互作用（F=6.71，P=0.01），伴睡眠問題且攜帶rs6832769位點(diǎn)AG&GG基因型患者的字義干擾時(shí)更長（F=6.63，P=0.01）。結(jié)論 CLOCK基因rs6832769與睡眠問題可能存在交互作用，共同影響ADHD男性患兒的注意抑制功能。

注意缺陷多動(dòng)障礙 睡眠 基因 反應(yīng)抑制

【Abstract】Objective To explore the correlation between circadian clock gene clock circadian regulator（CLOCK）and attention-deficit/hyperactivity disorder（ADHD）and the role of CLOCK and sleep problems on inhibition in male children with ADHD.Methods Two single nucleotide polymorphisms（SNPs）of CLOCK were genotyped in 854 male ADHD children and 320 male controls.Sleep problems were assessed using parent symptom questionnaire.In ADHD cases，the main effects and interaction of CLOCK SNPs and sleep problems on inhibition assessed by using Stroop Color and Word Test，were analyzed using the analysis of covariance（ANCOVA）.Results No significant differences of allele and genotype frequencies were found for rs6832769 and rs11932595 in all case-control groups（P＞0.05）.In ADHD cas?es，the main effects of rs6832769 and rs11932595 genotypes and sleep problems on inhibition were not significant（P＞0.05）.However，the interaction of rs6832769 genotype and sleep problems was significant（F=6.71，P=0.01）.When ac?companied with sleep problems，ADHD cases carrying the AA&AG genotype showed the longest time of word interfer?ence（F=6.63，P=0.01）.Conclusions Inhibition of male ADHD children can be modulated by the interaction of CLOCK rs6832769 and sleep problems.

【Key words】Attention-deficit/hyperactivity disorder SleepGene Reactive inhibition

注意缺陷多動(dòng)障礙（attention-deficit/hyperac?tivity disorder，ADHD）起病于兒童期，是常見的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病之一，患病率約為5%［1］。ADHD具有高度遺傳性，遺傳度約為0.76［2］，遺傳異質(zhì)性強(qiáng)，是多基因遺傳的復(fù)雜疾病。既往分子遺傳學(xué)研究提示，生物鐘（clock circadian regulator，CLOCK）基因CLOCK 3’非翻譯區(qū)的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（single nucleotide polymorphisms，SNP）rs1801260與ADHD及其癥狀存在關(guān)聯(lián)［3-5］。而睡眠是受到生物鐘調(diào)控的主要行為之一，ADHD患者常常伴有睡眠問題，表現(xiàn)為睡眠抵抗、入睡困難、早起困難等［6］。睡眠還可能影響健康青少年、ADHD患兒及其他精神疾病患者日間的認(rèn)知功能，如工作記憶、注意抑制等［7-9］。但目前國內(nèi)外的研究尚未考慮到CLOCK基因和睡眠問題對ADHD注意抑制功能可能的影響?；贑LOCK基因在ADHD病因?qū)W中可能的作用，以及其與睡眠、注意抑制缺陷的關(guān)系，本研究擬探討CLOCK基因與ADHD的關(guān)聯(lián)，以及CLOCK基因與睡眠問題及其交互作用對ADHD患兒注意抑制的影響。由于男性ADHD患病率約為女性的4～9倍［1］，并且ADHD在不同性別間的遺傳機(jī)制可能存在差異［10］，為排除性別帶來的影響，本研究僅納入男性患兒。

1　對象與方法

1.1研究對象 ADHD組為自2002年9月至2011 年8月在北京大學(xué)精神衛(wèi)生研究所兒童門診就診的ADHD兒童。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第四版》（Diagnostic and Statistical ManualofMentalDisorders，F(xiàn)ourthEdition，DSM-Ⅳ）中ADHD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②男性；③年齡6～16歲；④采用中國修訂版韋氏兒童智力量表（Chi?neseWechslerintelligencescaleforchildren，CWISC）［11］評定總智商≥70；⑤父母均為漢族；⑥從未進(jìn)行過ADHD的藥物治療；⑦從未使用過其它精神科藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往或現(xiàn)患兒童精神分裂癥、情感障礙、孤獨(dú)癥、精神發(fā)育遲滯、癲癇；②患有嚴(yán)重的軀體疾病，如神經(jīng)系統(tǒng)異常、意識(shí)障礙，及物質(zhì)濫用或依賴者。共納入ADHD男性患兒854例，平均月齡（116.49±28.27）月，智商（104.37±14.72），其中共患對立違抗障礙314例（36.8%），共患學(xué)習(xí)困難299例（35.0%），共患抽動(dòng)障礙145例（17.0%），共患品行障礙51例（6.0%），單純ADHD患者241例（28.2%）。

對照組來自北京中小學(xué)中招募的正常兒童。入組標(biāo)準(zhǔn)：①未患有ADHD，且無ADHD既往史、家族史；②ADHD評定量表（ADHD rating scale）中注意缺陷和/或多動(dòng)沖動(dòng)選擇“經(jīng)?！被颉翱偸恰钡臈l目≤4條；③男性；④6～16歲；⑤漢族；⑥采用CWISC評定總智商≥70；⑦從未使用過精神科藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有兒童精神分裂癥、情感障礙、孤獨(dú)癥、精神發(fā)育遲滯、癲癇，或有以上疾病家族史者；②患有嚴(yán)重的軀體疾病，如神經(jīng)系統(tǒng)異常、意識(shí)障礙，及物質(zhì)濫用或依賴者。共納入男性對照320例，平均月齡（115.45±22.55）月，智商（112.19±14.33）。ADHD組與對照組月齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=0.66，P=0.51），ADHD組智商低于對照組（t=7.22，P＜0.01）。

本研究獲得北京大學(xué)第六醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有受試者均由其本人或其監(jiān)護(hù)人在知情同意情況下簽署知情同意書。

1.2研究工具

1.2.1兒童臨床診斷性會(huì)談量表（clinical diagnos?tic interview scale，CDIS）由主治醫(yī)師或以上職稱的兒童精神科醫(yī)師通過與家長及患兒進(jìn)行非定式臨床會(huì)談做出初步臨床診斷，再按照CDIS［11］核實(shí)診斷、進(jìn)行臨床分型和共患病的評估。該量表由美國兒童障礙工作組編制，靈敏度97.2%，特異度100%，重測信度0.89［12］。根據(jù)該量表將ADHD分為注意缺陷型（ADHD-I）、多動(dòng)沖動(dòng)型（AD?HD-HI）和混合型（ADHD-C）3個(gè)亞型。

1.2.2中國修訂韋氏兒童智力量表 CWISC用于評定兩組被試的智力水平［11］。由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的精神衛(wèi)生專業(yè)研究生在ADHD組治療前進(jìn)行評定。

1.2.3 Stroop色詞命名測驗(yàn) 用于評定ADHD組的注意抑制功能［13］。由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的精神衛(wèi)生專業(yè)研究生在ADHD組治療前進(jìn)行評定。本項(xiàng)測試包括4部分：讀取描述顏色的黑體字，命名色塊的顏色，讀取字義和印刷顏色不一致色字的字義，以及命名字義和印刷顏色不一致色字的印刷顏色。記錄每部分任務(wù)的完成時(shí)間，第3部分時(shí)間減去第1部分時(shí)間為顏色干擾時(shí)，第4部分時(shí)間減去第2部分時(shí)間為字義干擾時(shí)。剔除相減后結(jié)果為負(fù)值的患者干擾時(shí)數(shù)據(jù)，其中顏色干擾時(shí)剔除294例，字義干擾時(shí)剔除207例，即有效患者為顏色干擾時(shí)560例，字義干擾時(shí)647例。

1.2.4 Conners父母癥狀問卷（parent symptom ques?tionnaire，PSQ）該量表由Conners編制，用于評估兒童常見的行為問題［14］。由父母根據(jù)兒童最近1個(gè)月的情況進(jìn)行填寫。本研究選取其中第42條“有睡眠問題（不能入睡、早醒、夜間起床）”，以評估ADHD組與對照組的睡眠問題，按照嚴(yán)重程度分為4個(gè)等級（0～3分別表示“無”、“稍有”、“相當(dāng)多”與“很多”，另外9表示“不詳”）。本研究中將父母在第42條填寫為“無”或“稍有”定義為無睡眠問題，填寫為“相當(dāng)多”或“很多”定義為有睡眠問題。有71名父母填寫為“不詳”，即僅823例患兒和280名對照兒童有睡眠資料。

1.3標(biāo)本采集及CLOCK基因多態(tài)性位點(diǎn)選取

1.3.1標(biāo)本采集和DNA提取 所有被試采集2 mL外周靜脈血，EDTA抗凝，采用美國OMEGA公司全基因組DNA提取試劑盒（D3184-02TM）提取DNA。

1.3.2 CLOCK基因多態(tài)性位點(diǎn)選取及檢測 依據(jù)本課題組全基因組關(guān)聯(lián)分析研究（genome-wide asso?ciation study，GWAS）［15］中納入的 CLOCK基因SNPs，并在Pubmed上（http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/）檢索既往文獻(xiàn)，選擇有文獻(xiàn)報(bào)道［16-21］且與精神科疾病或睡眠問題存在關(guān)聯(lián)的SNPs，篩選出rs6832769（位于3’非翻譯區(qū)）和rs11932595（位于第十一內(nèi)含子區(qū)）2個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)?；蚍中腿”菊n題組前期GWAS［15］的檢測結(jié)果。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 Hardy-Weinberg平衡（Hardy-Wein?berg equilibrium，HWE）檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，采用Hap?loview 4.2軟件計(jì)算2個(gè)SNPs之間的連鎖不平衡D’值，D’＞0.8反映存在連鎖不平衡［22］。ADHD組（所有患者、伴或不伴睡眠問題患者）與對照組等位基因及基因型分布的比較采用χ2檢驗(yàn)，OR值反映基因與疾病的關(guān)聯(lián)。通過遺傳Power計(jì)算軟件（http：//pngu.mgh.harvard.edu/purcell/gpc/）計(jì)算SNPs 與ADHD關(guān)聯(lián)的統(tǒng)計(jì)效能（power）?；蚺c睡眠問題及其交互作用對ADHD組抑制功能的影響采用協(xié)方差分析，分別以基因型、睡眠問題以及基因型×睡眠問題為自變量，顏色干擾時(shí)與字義干擾時(shí)分別為因變量，月齡、ADHD亞型、智商為協(xié)變量。對于基因型×睡眠問題交互作用具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因變量，將ADHD組按照睡眠問題分組，分別以基因型為自變量，月齡、亞型、智商為協(xié)變量，進(jìn)行協(xié)方差分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2　結(jié)果

經(jīng)Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)，CLOCK基因的rs6832769（χ2=0.07，P=0.79）和 rs11932595（χ2= 0.35，P=0.56）2個(gè)SNPs的基因型分布均符合Har?dy-Weinberg平衡定律。連鎖不平衡分析顯示，兩個(gè)SNPs之間D’值為0.76，表明2個(gè)SNPs連鎖平衡。

2.1 ADHD組與對照組CLOCK基因分布 由于rs6832769與rs11932595的GG基因型在ADHD組與對照組中頻率較低（ADHD組分別為8.2%和0.6%，對照組分別7.2%和0.6%），因此將AG與GG基因型合并進(jìn)行基因型分析。2個(gè)SNPs的等位基因、基因型分布頻率在ADHD組與對照組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

計(jì)算遺傳統(tǒng)計(jì)效能，2個(gè)SNPs在對照組中的最小等位基因頻率分別為0.09和0.27，故將風(fēng)險(xiǎn)等位基因的最小等位基因頻率設(shè)為0.09，由于ADHD是多基因復(fù)雜疾病，故將CLOCK基因?qū)DHD的OR值設(shè)為1.5，ADHD的平均患病率設(shè)為0.05，α值為0.05。計(jì)算所得統(tǒng)計(jì)效能（1-β）值為75.2%。

2.2伴與不伴睡眠問題組CLOCK基因分布 在ADHD組823例有睡眠資料的患兒中伴睡眠問題120例，不伴睡眠問題703例，對照組280名有睡眠資料的兒童均不伴睡眠問題。ADHD伴睡眠問題組及ADHD不伴睡眠問題組分別與對照組比較，CLOCK基因2個(gè)SNPs的等位基因、基因型分布頻率在組間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。CLOCK基因2個(gè)SNPs的基因型分布頻率在ADHD伴與不伴睡眠問題組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1。

表1各組研究對象CLOCK基因rs6832769與rs11932595位點(diǎn)基因型與等位基因分布［n（%）］

2.3 CLOCK基因與睡眠問題及其交互作用對ADHD抑制功能的影響協(xié)方差分析結(jié)果顯示，CLOCK基因rs6832769與rs11932595的基因型、睡眠問題對字義干擾時(shí)、顏色干擾時(shí)的主效應(yīng)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），基因型×睡眠問題交互作用對顏色干擾時(shí)的效應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），而對字義干擾時(shí)，rs6832769基因型×睡眠問題（F=6.71，P= 0.01）、rs11932595基因型×睡眠問題（F=4.27，P= 0.04）的交互作用具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

由于rs6832769與rs11932595的基因型與睡眠問題對患兒字義干擾時(shí)存在交互作用，因此將ADHD組按照睡眠問題分組，檢驗(yàn)基因型對字義干擾時(shí)的簡單效應(yīng)。在ADHD伴睡眠問題組中，CLOCK基因rs6832769 AG&GG基因型攜帶者的字義干擾時(shí)較AA基因型攜帶者更長且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=6.63，P=0.01）；rs11932595 AA基因型攜帶者的字義干擾時(shí)與AG&GG基因型攜帶者的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=3.49，P=0.07）。在ADHD不伴睡眠問題組中，CLOCK基因rs6832769與rs11932595的基因型對字義干擾時(shí)的簡單效應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表2。

3　討論

本研究結(jié)果表明，CLOCK基因rs6832769和rs11932595與男性ADHD、ADHD伴或不伴睡眠問題均無關(guān)聯(lián)；CLOCK基因2個(gè)SNPs的基因型與睡眠問題對ADHD患兒字義干擾時(shí)存在交互作用，ADHD伴睡眠問題組中的rs6832769 AG&GG基因型攜帶者的字義干擾時(shí)更長，表現(xiàn)出明顯的抑制功能缺陷。

既往研究發(fā)現(xiàn)與ADHD存在關(guān)聯(lián)的CLOCK基因SNP均為位于3’非翻譯區(qū)的rs1801260，其T等位基因在前瞻性與回顧性研究中都與ADHD癥狀相關(guān)［5］。并且，在英國與臺(tái)灣ADHD兒童的混合人群中，該位點(diǎn)的T等位基因過度傳遞［4］。在中國漢族人群中，ADHD患兒rs1801260位點(diǎn)C等位基因頻率顯著高于正常對照［3］。本研究中的rs6832769也位于CLOCK基因的3’非翻譯區(qū)。在一項(xiàng)研究大五人格的GWAS中，rs6832769與隨和性人格存在關(guān)聯(lián)（P=8.71×106）［21］。并且，該位點(diǎn)與AVPR1b基因的rs28373064以及OXTR基因的rs237887存在交互作用，分別影響情緒喚起與公眾場合下的親社會(huì)性［17］。本研究中的另一個(gè) SNP位點(diǎn)rs11932595在多項(xiàng)研究中與睡眠問題及情感障礙有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)rs11932595與雙相情感障礙Ⅱ型的發(fā)病存在關(guān)聯(lián)［16］，該位點(diǎn)還與ARNTL基因的rs11824092存在交互作用，在雙相情感障礙患者中影響睡眠障礙的出現(xiàn)［18］。在本研究中，CLOCK基因的SNPs與ADHD疾病的關(guān)聯(lián)并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究納入的SNPs多出現(xiàn)在與人格特質(zhì)、情感障礙關(guān)聯(lián)的研究中，ADHD是一種起病于兒童期的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，與上述生理、病理狀態(tài)的遺傳機(jī)制存在差異，同時(shí)本研究也并未納入已報(bào)道與ADHD存在關(guān)聯(lián)的SNP rs1801260，以上原因可能導(dǎo)致了研究結(jié)果與既往文獻(xiàn)不一致。此外，關(guān)聯(lián)分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)效能表明本研究對CLOCK基因的SNPs與ADHD關(guān)聯(lián)的陰性結(jié)果有75.2%的把握，具有一定可靠性。

表2 CLOCK基因各基因型、伴與不伴睡眠問題ADHD患兒Stroop測驗(yàn)結(jié)果（±s）

表2 CLOCK基因各基因型、伴與不伴睡眠問題ADHD患兒Stroop測驗(yàn)結(jié)果（±s）

1）與伴睡眠問題的rs6832769 AG&GG基因型組比較，經(jīng)協(xié)方差分析（以月齡、ADHD亞型、智商為協(xié)變量），P＜0.05；2）基因型×睡眠問題交互作用，經(jīng)協(xié)方差分析（以月齡、ADHD亞型、智商為協(xié)變量），P＜0.05

睡眠問題伴不伴合計(jì)rs6832769基因型rs11932595基因型AA AG&GG AA AG&GG n 54 246 300顏色干擾時(shí)7.70±9.13 8.83±9.32 8.62±9.28 n 34 226 260顏色干擾時(shí)9.71±9.08 8.49±9.32 8.65±9.28合計(jì)8.48±9.11 8.67±9.31 8.64±9.27 n 73 404 477顏色干擾時(shí)9.00±9.48 8.44±9.19 8.52±9.23 n 15 68 83顏色干擾時(shí)5.93±6.77 10.01±9.97 9.28±9.57合計(jì)8.48±9.11 8.67±9.31 8.64±9.27睡眠問題伴不伴合計(jì)rs6832769基因型rs11932595基因型AA AG&GG AA AG&GG n 61 292 353字義干擾時(shí)26.62±12.361）30.62±18.00 29.93±17.21 n 36 258 294字義干擾時(shí)37.44±24.84 30.03±16.52 30.94±17.86合計(jì)合計(jì)30.64±18.66 30.34±17.31 30.39±17.502）n 79 462 541字義干擾時(shí)32.10±19.69 30.25±17.19 30.52±17.57 n 18 88 106字義干擾時(shí)24.22±11.59 30.82±18.01 29.70±17.22 30.64±18.66 30.34±17.31 30.39±17.502）

既往研究也提示CLOCK基因可能與睡眠問題相關(guān)聯(lián)，rs11932595的G等位基因在健康成人中與自我報(bào)告的睡眠問題相關(guān)［19］。而在ADHD患者中，rs1801260 C等位基因的頻率在伴睡眠問題的ADHD患兒中顯著高于不伴睡眠問題者［3］。本研究結(jié)果顯示rs6832769與睡眠問題對ADHD患兒的注意抑制存在交互作用。多項(xiàng)動(dòng)物研究表明，攜帶CLOCK基因反效等位基因變異純合子的小鼠CLOCKΔ19/Δ19表現(xiàn)出多巴胺水平增高，多巴胺能神經(jīng)元興奮性增加［23］。而前額葉作為調(diào)控注意抑制的主要腦區(qū)，分布有大量多巴胺能神經(jīng)元，且對多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)濃度的改變較為敏感［24］。近期研究表明，通過對前額葉進(jìn)行慢波經(jīng)顱直流電刺激改善ADHD患兒的睡眠問題，其抑制功能也得到顯著提高［25］。因此，結(jié)合本研究結(jié)果，推測CLOCK基因的SNP rs6832769與調(diào)節(jié)睡眠問題相關(guān)因素可能在前額葉發(fā)生相互作用，進(jìn)而影響ADHD患兒的抑制功能。

本研究結(jié)果提示CLOCK基因rs6832769可能與睡眠問題存在交互作用，影響ADHD男性患兒的注意抑制功能。但是評定睡眠問題的工具有待改善，本研究僅采用Conners父母癥狀問卷的一個(gè)條目作為劃分ADHD組是否伴有睡眠問題的依據(jù)，對于睡眠問題的評估不夠充分。其次，ADHD伴睡眠問題組的樣本量較少，按照基因型分組后，最小樣本量僅為15例。最后，本研究僅在男性樣本中進(jìn)行分析，女性樣本中是否存在CLOCK基因與睡眠問題的交互作用尚有待驗(yàn)證。因此未來的研究需要使用完善的睡眠評估工具，并擴(kuò)大樣本量，以對本研究結(jié)果進(jìn)行重復(fù)驗(yàn)證。因此未來的研究需要使用完善的睡眠評估工具，在擴(kuò)大的樣本中對本研究結(jié)果進(jìn)行重復(fù)驗(yàn)證。

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（責(zé)任編輯：肖雅妮）

The role of CLOCK gene and sleep problems on inhibition in male children with attention-deficit/hyperac?tivity disorder.

JIN Jiali，LIU Lu，LI Haimei，GAO Qian，WANG Yufeng，QIAN Qiujin.Peking University Sixth Hospital/ Institute of Mental Health，National Clinical Research Center for Mental Disorders（Peking University Sixth Hospital），and the Key Laboratory of Mental Health，Ministry of Health（Peking University），Beijing 100191，China.Tel：010-62723782.

R749.94

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.04.001
☆國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973計(jì)劃）（編號(hào)：2015CB856405）；國家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：2015BAI13B01）；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：81571340）
*北京大學(xué)第六醫(yī)院/精神衛(wèi)生研究所，國家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（北京大學(xué)第六醫(yī)院），衛(wèi)生部精神衛(wèi)生學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（北京大學(xué)）（北京 100191）

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2015-12-17）