有百年歷史的“新療法”

噬菌體療法的根源要追溯到100多年前，那時(shí)噬菌體甚至都還未被發(fā)現(xiàn)。1896年，英國(guó)細(xì)菌學(xué)家漢金檢測(cè)了印度恒河及其支流亞穆納河的河水。當(dāng)?shù)厝讼嘈牛@兩條河的河水能治病。漢金用陶瓷過(guò)濾器過(guò)濾河水，移除細(xì)菌和較大的微生物，剩下了一種能殺死霍亂弧菌的混懸劑。他由此推測(cè)，河水中的某種或某些物質(zhì)在控制當(dāng)?shù)鼗魜y疫情方面起了作用。此后幾年中有多份報(bào)告說(shuō)，來(lái)自俄羅斯和世界其他地區(qū)的天然河水中有類(lèi)似的抗菌特性。

20年后，另一名英國(guó)細(xì)菌學(xué)家托特在研究微菌球培養(yǎng)物時(shí)，發(fā)現(xiàn)了一種能殺死細(xì)菌的物質(zhì)。但他不愿猜想它是一種病毒。20世紀(jì)10年代，法國(guó)-加拿大雙重國(guó)籍微生物學(xué)家赫雷在檢測(cè)感染志賀氏桿菌（痢疾病原體）士兵的糞便濾液時(shí)，發(fā)現(xiàn)了支持托特的證據(jù)。在把糞便樣本添加到志賀氏桿菌培養(yǎng)物中幾天后，赫雷在培養(yǎng)皿中看見(jiàn)了多個(gè)殺滅區(qū)（病原體被清除的區(qū)域）。赫雷猜測(cè)，正因?yàn)榫哂邢嗤臍⒕《荆云浼S便能在培養(yǎng)物中殺死細(xì)菌的士兵很可能痊愈了。他的猜測(cè)沒(méi)錯(cuò)。4年后，即1919年，采用分離自痢疾康復(fù)患者糞便樣本中的噬菌體，赫雷治愈了感染相同病菌的兒童。他比托特的推測(cè)更大膽，他觀察到了能殺死細(xì)菌的病毒在起作用，由此他編撰了“噬菌體”（意為“吃細(xì)菌者”）這個(gè)術(shù)語(yǔ)。他在1948年的一篇論文中寫(xiě)道：“我一下子就明白了：導(dǎo)致培養(yǎng)皿清晰斑點(diǎn)（指殺滅區(qū)）的，實(shí)際上是一種不可見(jiàn)的微生物，一種過(guò)濾性病毒，而且肯定是一種寄生在細(xì)菌上的病毒。”

實(shí)際上，當(dāng)時(shí)沒(méi)有人見(jiàn)過(guò)噬菌體。又過(guò)了20年，科學(xué)家才拍到了最早的噬菌體電子顯微照片。但在這之前，噬菌體療法已在全球被用于治療一系列感染。比利時(shí)研究人員報(bào)告說(shuō)，采用分離自多個(gè)不同來(lái)源的噬菌體，他們“治愈”了由葡萄球菌引起的多種皮膚感染;在印度和法國(guó)，通過(guò)靜脈輸入噬菌體，分別“治愈”了霍亂和鏈球菌導(dǎo)致的感染;在美國(guó)，采用噬菌體療法治療敗血癥和腦膜炎，據(jù)說(shuō)也取得了“很好的”效果。

2011年，有科學(xué)家在研究了噬菌體療法歷史后指出，過(guò)去這一領(lǐng)域的迅速擴(kuò)展具有這樣的特征：人們熱情似火，但常常對(duì)療效夸大其詞;與此同時(shí)，人們對(duì)噬菌體的病毒本質(zhì)或噬菌體療法的作用及缺陷了解很少。盡管一些制藥公司從20世紀(jì)20年代就開(kāi)始營(yíng)銷(xiāo)標(biāo)準(zhǔn)化的噬菌體藥物，美國(guó)食品及藥物管理局（FDA）卻并未監(jiān)管過(guò)這些藥物的研發(fā)，而這些藥物中也沒(méi)有幾種接受過(guò)嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)。

當(dāng)務(wù)之急，是要找到對(duì)抗病菌的更好辦法。

1934年，美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)的一份報(bào)告對(duì)噬菌體療法作出首次客觀評(píng)價(jià)。該報(bào)告的多位作者在分析了超過(guò)100項(xiàng)噬菌體研究后得出結(jié)論：只有對(duì)某些葡萄球菌感染來(lái)說(shuō)，噬菌體療法的療效才是可靠的。在缺乏雙盲實(shí)驗(yàn)（這種實(shí)驗(yàn)方法用于防止研究結(jié)果被安慰劑效應(yīng)或者觀察者偏好影響。在實(shí)驗(yàn)中使一個(gè)人盲，就是不告知其實(shí)驗(yàn)過(guò)程的信息。按照使參與者盲的程度，這種實(shí)驗(yàn)被分為單盲、雙盲或三盲實(shí)驗(yàn)）和臨床研究來(lái)測(cè)試噬菌體療法有效性和安全性的情況下，該療法在發(fā)達(dá)國(guó)家逐漸失去青睞。當(dāng)抗生素在1928年被發(fā)現(xiàn)后，科學(xué)家把目光轉(zhuǎn)向了無(wú)論是生產(chǎn)還是標(biāo)準(zhǔn)化都容易得多的抗生素。

近年來(lái)，諸如格魯吉亞艾利亞瓦噬菌體研究院和格魯吉亞國(guó)立微生物及噬菌體研究院之類(lèi)的機(jī)構(gòu)，為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染、大腸桿菌和志賀氏菌屬引起的消化道感染等適應(yīng)癥提供商業(yè)化的噬菌體藥物。艾利亞瓦研究人員還對(duì)許多感染采取聯(lián)用多種噬菌體的雞尾酒療法。這些療法中采用的噬菌體，分離自和百年前相同的噬菌體來(lái)源：陰溝、醫(yī)院、河流、湖泊及其他一些噬菌體繁盛地。這些來(lái)源的純化分離物被放在實(shí)驗(yàn)室細(xì)菌培養(yǎng)物中生長(zhǎng)，目的是識(shí)別能對(duì)抗目標(biāo)病原體的噬菌體種類(lèi)。經(jīng)過(guò)多年研究，艾利亞瓦研究院已經(jīng)創(chuàng)建了一個(gè)分類(lèi)仔細(xì)的噬菌體庫(kù)，庫(kù)中有成百上千只裝著純化分離物的小瓶子?？茖W(xué)家用這些分離物來(lái)制備定制的噬菌體雞尾酒藥物。

噬菌體攻擊細(xì)菌（電子顯微照）

該研究院表示，他們接診的美國(guó)和西歐國(guó)家患者數(shù)量越來(lái)越多。到來(lái)之前，患者須先向該院快遞藥簽和培養(yǎng)物等臨床資料。該院首先測(cè)試他們已開(kāi)發(fā)的噬菌體藥物是否有效，如果無(wú)效，就從噬菌體庫(kù)甄別噬菌體，制備并測(cè)試最終定制藥物，證實(shí)療效很好才會(huì)用于患者。這時(shí)，患者才會(huì)親自來(lái)該院接受治療?；蛘?，該院會(huì)把噬菌體藥物快遞給患者，讓其自行使用。

據(jù)推測(cè)，來(lái)自艾利亞瓦研究院及其他機(jī)構(gòu)的噬菌體療法成功案例，將推動(dòng)該療法逐漸進(jìn)入現(xiàn)代藥典。事實(shí)上，對(duì)這些機(jī)構(gòu)發(fā)表的噬菌體治療成功案例進(jìn)行的多項(xiàng)回溯性分析，正在幫助研究人員弄清噬菌體療法對(duì)哪些感染有效。受這些信息和美國(guó)國(guó)立過(guò)敏及感染性疾病研究院的一份報(bào)告（該報(bào)告指出了抗生素耐受應(yīng)對(duì)方案）激勵(lì)，全球多家藥企正在準(zhǔn)備迎接噬菌體藥物的回歸。

但許多問(wèn)題依然未決。對(duì)噬菌體的實(shí)驗(yàn)室研究大多依賴(lài)已透徹了解的模型系統(tǒng)，例如大腸桿菌及其噬菌體，而用于治療人體感染的雞尾酒療法中使用的大量噬菌體卻被研究得很少。雖然噬菌體通常被認(rèn)為對(duì)人體細(xì)胞無(wú)害（部分原因是它們?cè)谧匀画h(huán)境中和在人體內(nèi)幾乎無(wú)處不在），但科學(xué)家對(duì)噬菌體怎樣與人體細(xì)胞（例如免疫系統(tǒng)的細(xì)胞）互動(dòng)依然不了解。例如，最近有研究報(bào)告說(shuō)，噬菌體或許能利用人體組織中的黏膜表面來(lái)提高它們的捕食活性。