探索“噬菌體暗物質(zhì)”

在實(shí)驗(yàn)室中評估噬菌體的殺菌能力很容易：只需把一種數(shù)量已知的純化噬菌體添加到裝有大量微生物的有蓋培養(yǎng)皿中，并且測量形成的無菌區(qū)。但受感染的人體組織看起來一點(diǎn)不像是涂抹在培養(yǎng)皿表面的單種細(xì)菌培養(yǎng)物。在病變組織中，病原體會(huì)產(chǎn)生大量不同的蛋白質(zhì)和小分子，通常會(huì)形成三維菌膜，膜內(nèi)存在復(fù)雜的菌落。在這種情況下噬菌體與病原體怎樣交互，目前依然不清楚。

這種對噬菌體的不了解，對那些有意研發(fā)噬菌體療法的科學(xué)家造成了明顯障礙。問題之一是，噬菌體是否獨(dú)特地適用于治療某些感染。例如，當(dāng)一種深層次局部感染（例如骨骼感染）難以通過血液給藥來治療時(shí)，噬菌體療效可能會(huì)優(yōu)于抗生素。就算是在細(xì)菌對一種抗生素很敏感的情況下，抗生素常常都不能以足夠的濃度到達(dá)病灶。可是，噬菌體到達(dá)病灶后能在病原體內(nèi)繁殖，很快就能上升到治療所需的劑量。

一群噬菌體（綠色）攻擊大腸桿菌。透過細(xì)菌細(xì)胞膜，噬菌體把自己的DNA注入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)。（經(jīng)過色彩強(qiáng)化的電子顯微照）

另一個(gè)仍無確定答案的問題是，用于治療的病毒怎樣與人體免疫系統(tǒng)交互，以及它們是否可能造成副作用。在位于波蘭科學(xué)院的路德維克·赫茲菲爾德免疫學(xué)及實(shí)驗(yàn)性療法研究院中，在接受其他療法無效的情況下，患者可接受噬菌體療法。該院科學(xué)家戈斯基篩查多年來積累的噬菌體療法臨床數(shù)據(jù)，嘗試找到適合不同患者的療法。經(jīng)過對2008～2010年期間接受噬菌體療法的153名患者的免疫反應(yīng)進(jìn)行回溯性分析，戈斯基及同事2015年7月報(bào)告說，其中80%的患者都能很好地耐受噬菌體療法。只有少數(shù)患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)（例如惡心和疼痛）嚴(yán)重，或者對局部噬菌體治療的局部反應(yīng)嚴(yán)重，而被迫停止治療。

戈斯基小組還分析了因骨骼金黃色葡萄球菌感染而接受噬菌體治療的37名患者的炎癥標(biāo)志物，例如對C反應(yīng)蛋白和白血球計(jì)數(shù)，發(fā)現(xiàn)噬菌體療法降低了這些標(biāo)志物的計(jì)數(shù)。如此看來，噬菌體會(huì)抑制細(xì)菌引發(fā)的炎癥。通過更仔細(xì)地觀察噬菌體療法激發(fā)的免疫反應(yīng)，戈斯基等人發(fā)現(xiàn)，重復(fù)接觸同樣的噬菌體病毒株，可能會(huì)誘發(fā)一種適應(yīng)性免疫反應(yīng)，從而形成噬菌體抗體（抗體是一種由漿細(xì)胞分泌，被免疫系統(tǒng)用來鑒別與中和外來物質(zhì)如細(xì)菌、病毒等的大型Y形蛋白質(zhì)）。使用噬菌體雞尾酒療法時(shí)的這類抗體反應(yīng)強(qiáng)度，可能高于只使用一種病毒株的情況。不過，這類抗體到底是有助于還是有礙于噬菌體療法，目前仍不清楚。通過對122名接受口服噬菌體治療或局部用藥的患者和健康者的研究，戈斯基等人發(fā)現(xiàn)，盡管多名患者產(chǎn)生了噬菌體抗體，抗體的存在卻與噬菌體療法的成功與否沒有什么關(guān)聯(lián)。戈斯基解釋說，當(dāng)一個(gè)人出現(xiàn)血清抗噬菌體活性時(shí)，并不一定意味著噬菌體無效。

根據(jù)給藥方式——局部給藥、口服、靜脈給藥或直腸給藥——的不同，或者根據(jù)噬菌體治療的組織或器官的不同，噬菌體或許還會(huì)引發(fā)不同的免疫反應(yīng)。把每種噬菌體療法都?xì)w入“噬菌體治療”這個(gè)大范疇而不加區(qū)分的話，會(huì)影響我們?nèi)ヅ迕糠N噬菌體療法之間的細(xì)微差別。打個(gè)比方，目前人們對待噬菌體的態(tài)度就好像它們都是一樣的，但它們互相之間的差別可能比螞蟻和大象之間的差別還大。