癌癥惡病質(zhì)與脂肪流失

劉棟，陳淑珍

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 醫(yī)藥生物技術(shù)研究所，北京 100050)

癌癥惡病質(zhì)與脂肪流失

劉棟，陳淑珍Δ

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 醫(yī)藥生物技術(shù)研究所，北京 100050)

癌癥惡病質(zhì)是癌癥晚期的高消耗狀態(tài)，其主要特征是體質(zhì)量下降，肌肉和脂肪的流失。脂肪流失比肌肉更加顯著，并且先于肌肉發(fā)生。脂質(zhì)降解、脂肪酸氧化和白色脂肪組織褐變?cè)鰪?qiáng)、脂質(zhì)生成、脂質(zhì)存儲(chǔ)和脂肪細(xì)胞減少是引起脂肪流失的重要因素。腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNFα)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和鋅-α2-糖蛋白(zinc α2-glycoprotein，ZAG)是參與脂肪流失過(guò)程的調(diào)節(jié)因子，以其為靶點(diǎn)的抗癌癥惡病質(zhì)藥物呈現(xiàn)出良好的前景。對(duì)于脂肪流失發(fā)生機(jī)制的了解，有助于新型治療方法和藥物的開發(fā)。

癌癥惡病質(zhì)；脂肪流失；脂質(zhì)降解；調(diào)節(jié)因子

惡病質(zhì)是由某些嚴(yán)重慢性疾病引起的機(jī)體高消耗狀態(tài)。這些疾病包括癌癥、艾滋病、慢性腎衰竭、心臟病、重度創(chuàng)傷和重度敗血癥等，其中由癌癥引起的惡病質(zhì)稱為癌癥惡病質(zhì)，超過(guò)一半的癌癥患者都會(huì)在晚期發(fā)展為惡病質(zhì)，最終有25%的患者死于惡病質(zhì)。惡病質(zhì)的主要特征是體質(zhì)量大幅下降，以肌肉和脂肪的流失最為顯著，機(jī)體處于營(yíng)養(yǎng)不良和代謝紊亂狀態(tài)，患者的生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，對(duì)癌癥治療的承受力也大幅度降低[1-2]。

1 癌癥惡病質(zhì)的原因和診斷標(biāo)準(zhǔn)

在宏觀上，癌癥惡病質(zhì)的原因主要包含2個(gè)方面，一方面為分解代謝加強(qiáng)，靜息狀態(tài)下的能量消耗增強(qiáng)，機(jī)體存在很多無(wú)效消耗；另一方面為厭食癥，表現(xiàn)為進(jìn)食量減少。但飲食量的降低不能完全解釋體質(zhì)量的減少，惡病質(zhì)造成的身體狀況也不能通過(guò)增加營(yíng)養(yǎng)攝入而完全逆轉(zhuǎn)，因此，這2個(gè)方面不能完全解釋惡病質(zhì)的疾病狀態(tài)[2]。越來(lái)越多的文獻(xiàn)提到系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)是癌癥惡病質(zhì)的潛在原因[3]。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，一些調(diào)節(jié)因子尤其是炎癥因子會(huì)影響機(jī)體相關(guān)器官的代謝平衡。惡病質(zhì)的分解驅(qū)動(dòng)作用涉及各類調(diào)節(jié)因子對(duì)肌肉、脂肪以及整個(gè)機(jī)體的生理調(diào)控，從而直接影響體質(zhì)量[4]。

近年來(lái)癌癥惡病質(zhì)的臨床標(biāo)準(zhǔn)不斷被修正。宏觀的診斷標(biāo)準(zhǔn)是計(jì)算體重指數(shù)(body mass index，BMI)和體質(zhì)量的減少量[5]。微觀上，C反應(yīng)蛋白(C-reaction protein，CRP)和白蛋白逐漸被認(rèn)定為2個(gè)重要的惡病質(zhì)生物標(biāo)志物。CRP和白蛋白是系統(tǒng)炎癥調(diào)節(jié)因子，CRP的上升和白蛋白的減少是癌癥惡病質(zhì)的重要特征，2者的發(fā)現(xiàn)對(duì)研究和治療惡病質(zhì)具有重大意義[6-7]。

2 癌癥惡病質(zhì)與脂肪組織

脂肪組織是人體重要的代謝和分泌器官，調(diào)節(jié)能量代謝尤其是脂質(zhì)代謝平衡，與胰島素敏感性、炎癥、凝血、糖尿病以及一些癌癥都具有很強(qiáng)的相關(guān)性[8]。

目前關(guān)于癌癥與脂肪組織的研究主要集中在肥胖和癌癥的關(guān)系上，文獻(xiàn)已經(jīng)證實(shí)肥胖能夠增加前列腺癌[9]、乳腺癌[10]、結(jié)腸癌[11]等癌癥的發(fā)病率。關(guān)于癌癥惡病質(zhì)與脂肪流失的研究起步較晚，早期的文獻(xiàn)更多關(guān)注癌癥惡病質(zhì)引起的肌肉減少。

癌癥惡病質(zhì)造成的脂肪組織流失是人體非正常的能量利用，是機(jī)體非適應(yīng)性的代謝變化，加速了患者的體質(zhì)量減少。脂肪流失往往發(fā)生于體質(zhì)量下降和肌肉減少之前，影響脂質(zhì)的儲(chǔ)存，打破了機(jī)體的物質(zhì)和能量代謝平衡[12-13]。

3 脂肪流失的發(fā)生機(jī)制

癌癥患者的脂肪流失是脂肪組織發(fā)生的病理過(guò)程，在癌癥惡病質(zhì)發(fā)展過(guò)程中起到重要的作用，其流失機(jī)制涉及脂肪降解、脂肪酸氧化、白色脂肪細(xì)胞褐變、脂質(zhì)的生成和存儲(chǔ)、脂肪細(xì)胞發(fā)生等因素(見(jiàn)圖1)，簡(jiǎn)述如下。

圖1 脂肪流失的發(fā)生機(jī)制Fig.1 Mechanism of fat loss

3.1 脂質(zhì)降解(脂肪動(dòng)員)增加 脂肪細(xì)胞中三酰甘油的降解過(guò)程有2個(gè)限速酶，脂肪甘油三酯脂肪酶(adipose triglyceride lipase，ATGL)和激素敏感型甘油三酯脂肪酶(hormone sensitive lipase，HSL)。HSL呈現(xiàn)較強(qiáng)的體外三酰甘油水解酶活性，但人脂肪細(xì)胞中本底水平和刺激狀態(tài)的脂質(zhì)降解主要由ATGL調(diào)控[14]。HSL的發(fā)現(xiàn)和研究相對(duì)較早，其活性受激素調(diào)控；ATGL的發(fā)現(xiàn)相對(duì)較晚，最新研究認(rèn)為ATGL是主要的三酰甘油脂肪酶，控制脂質(zhì)降解的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路。2者在調(diào)節(jié)脂肪組織的脂質(zhì)降解尤其在高能耗狀態(tài)下發(fā)揮重要作用[15]。

脂質(zhì)降解的生物過(guò)程受交感神經(jīng)控制，去甲腎上腺素作用于β腎上腺素受體，誘導(dǎo)腺苷環(huán)化酶催化生成環(huán)腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)，導(dǎo)致蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)活化。ATGL和HSL在一系列磷酸化事件之后達(dá)到最大活性。另外，HSL和ATGL的活性還受到多種激素調(diào)節(jié)。

Agustsson等[16]比較癌癥惡病質(zhì)和癌癥非惡病質(zhì)發(fā)現(xiàn)，癌癥惡病質(zhì)患者血漿中檢測(cè)到較高水平的甘油和游離脂肪酸，甘油/體脂的比值是癌癥非惡病質(zhì)患者的2倍多，同時(shí)觀測(cè)到HSL mRNA和蛋白表達(dá)量顯著上升，實(shí)驗(yàn)中的對(duì)照組為體重下降的營(yíng)養(yǎng)不良癌癥組和體重穩(wěn)定的癌癥組，因此惡病質(zhì)患者中HSL上升導(dǎo)致增強(qiáng)的脂質(zhì)降解，又相應(yīng)造成了過(guò)多的脂肪萎縮。

Cao等[17]發(fā)現(xiàn)癌癥惡病質(zhì)患者體內(nèi)兒茶酚胺含量沒(méi)有升高，其促進(jìn)脂質(zhì)降解的效應(yīng)體現(xiàn)在脂肪細(xì)胞表面的β1-腎上腺素受體表達(dá)量上升，HSL表達(dá)量和活性升高造成了血漿中甘油和游離脂肪酸的含量升高。

在癌癥惡病質(zhì)的患者和小鼠體內(nèi)，ATGL的mRNA含量與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異，但蛋白含量顯著升高，可能ATGL的功能主要是通過(guò)翻譯后修飾來(lái)調(diào)節(jié)[18]。

綜上，HSL和ATGL均參與惡病質(zhì)患者的脂肪調(diào)節(jié)，有人檢測(cè)和比較了在C26[19]、K5-SOS[20]、LLC和B16[21]黑色素瘤等荷瘤小鼠模型白色脂肪中的HSL和ATGL的活性和功能，結(jié)果表明，ATGL調(diào)節(jié)功能可能強(qiáng)于HSL。Das等[21]通過(guò)ATGL和HSL缺陷的B16和LLC 2種惡病質(zhì)荷瘤小鼠進(jìn)行了對(duì)比實(shí)驗(yàn)，在HSL缺陷小鼠中，腫瘤可以降低體質(zhì)量和脂肪重量，增強(qiáng)ATGL的活性；而在ATGL缺陷小鼠中，腫瘤不能誘導(dǎo)脂質(zhì)降解增強(qiáng)，血漿中釋放的脂肪酸和甘油沒(méi)有大幅上升，體質(zhì)量和脂肪重量無(wú)明顯變化，ATGL缺陷型小鼠中脂肪的保留也避免了肌肉的流失。

3.2 脂肪酸氧化增強(qiáng) 機(jī)體能夠根據(jù)飲食量的變化不斷調(diào)整分解代謝和合成代謝的平衡。過(guò)量的游離脂肪酸對(duì)脂肪以外的組織(如骨骼肌、胰腺β細(xì)胞)是有毒的，機(jī)體可以通過(guò)加強(qiáng)β氧化或者甘油的酯化作用處理過(guò)量的脂肪酸。

癌癥患者體內(nèi)增強(qiáng)的脂肪酸氧化是惡病質(zhì)脂肪流失的原因之一，脂肪組織中脂質(zhì)降解釋放過(guò)量的脂肪酸，脂肪酸不能重新被酯化。Leeuwen等[22]發(fā)現(xiàn)，與健康組相比，體質(zhì)量減少的癌癥患者的脂質(zhì)降解和脂肪酸氧化均增加。Bing等[23]在MAC16癌癥惡病質(zhì)小鼠模型中，檢測(cè)到線粒體中過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ輔助活化因子1α(α subunit of peroxisome proliferators-activated receptor-γ coactivator-1，PGC-1α)、非偶聯(lián)蛋白2(uncoupling protein 2，UCP2)等與脂肪酸氧化相關(guān)的基因顯著上調(diào)。在惡病質(zhì)患者體內(nèi)，呼吸熵的降低反映了脂肪氧化的增強(qiáng)，與脂肪酸氧化相關(guān)的三羧酸循環(huán)、氧化磷酸化和脂肪酸降解途徑中重要基因的表達(dá)升高[24]。CIDEA蛋白[CIDE (cell death-inducing Dff45 like effector)家族蛋白的成員之一]增強(qiáng)脂肪酸氧化，抑制葡萄糖的氧化，增加丙酮酸脫氫酶、激酶1和4的表達(dá)，并增強(qiáng)丙酮酸脫氫酶復(fù)合體磷酸化使其失活，在惡病質(zhì)患者的皮下脂肪組織中檢測(cè)到CIDEA的mRNA含量升高。

3.3 白色脂肪細(xì)胞褐變?cè)龆?脂質(zhì)降解產(chǎn)生脂肪酸，在線粒體內(nèi)氧化產(chǎn)生能量。非偶聯(lián)蛋白1(uncoupling protein 1，UCP1)能夠?qū)⒅舅嵫趸饔煤虯TP生成解偶聯(lián)，使氧化產(chǎn)熱而不產(chǎn)生ATP。人體內(nèi)的脂肪細(xì)胞分為白色、棕色和米色脂肪細(xì)胞，在棕色和米色脂肪細(xì)胞中存在大量的UCP1蛋白，米色脂肪細(xì)胞是由白色脂肪細(xì)胞發(fā)生褐變后產(chǎn)生，即米色脂肪細(xì)胞是存在于白色脂肪細(xì)胞中的棕色脂肪細(xì)胞[25-26]。

癌癥惡病質(zhì)能夠引起白色脂肪細(xì)胞褐變，造成大量無(wú)效的能量消耗。Petruzzelli等[20]發(fā)現(xiàn)在早期肺癌和胰腺癌惡病質(zhì)小鼠模型中脂肪細(xì)胞均比正常組小且核質(zhì)比升高，這些細(xì)胞UCP1染色呈陽(yáng)性，這是由惡病質(zhì)引起的白色脂肪細(xì)胞褐變后產(chǎn)熱增強(qiáng)造成的。在惡病質(zhì)小鼠中，白色脂肪細(xì)胞褐變與UCP1、Dio2、PGC1α、Cidea和Prdm16等基因的上調(diào)有關(guān)。小鼠體內(nèi)增多的β-腎上腺素是引起白色脂肪細(xì)胞褐變的因素。

Kir等[27-28]在細(xì)胞水平證實(shí)腫瘤分泌的甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(parathyroid hormone-related protein，PTHrP)能夠誘導(dǎo)產(chǎn)熱基因的表達(dá)引起褐變，且在動(dòng)物模型和患者體內(nèi)均發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的PTHrP，抑制PTHrP可以阻止惡病質(zhì)中脂肪的流失。因此，PTHrP參與腫瘤引起的白色脂肪細(xì)胞褐變。

3.4 脂質(zhì)生成減少 在惡病質(zhì)中，脂質(zhì)分解是脂質(zhì)流失最重要的原因，但在白色脂肪組織中脂質(zhì)生成的減少同樣會(huì)造成脂肪重量的減少。

1959年，研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)物癌癥模型中白色脂肪組織中脂質(zhì)生成的代謝途徑大幅度下調(diào)。在Yoshida AH130小鼠惡病質(zhì)模型中，脂肪組織和肝臟的脂質(zhì)生成能力均下降；在乳腺癌晚期大鼠體內(nèi)，脂肪酸合酶、檸檬酸裂解酶和蘋果酸酶活性均降低。在MAC16腫瘤惡病質(zhì)大鼠的附睪白色脂肪組織中，與成脂相關(guān)的SREBP-1c的靶向蛋白、脂肪酸合酶、乙酰CoA羧化酶、硬脂酰CoA去飽和酶、甘油-3-磷酸轉(zhuǎn)乙?；浮⑵咸烟寝D(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4和瘦素的mRNA表達(dá)量均降低[23]。在雄性日本白兔VX2腫瘤惡病質(zhì)模型中，與禁食組相比，不僅脂質(zhì)降解增強(qiáng)，而且檢測(cè)到脂質(zhì)生成減少，甚至觀測(cè)到脂肪細(xì)胞的凋亡，這一現(xiàn)象還未在人類研究中報(bào)道[29]。因此，脂肪生成減少是惡病質(zhì)患者脂肪流失的途徑之一。

3.5 脂質(zhì)存儲(chǔ)減少 白色脂肪組織的內(nèi)皮細(xì)胞表面富含脂蛋白脂肪酶(lipoproteinlipase，LPL)，能夠分解極低密度脂蛋白和乳糜微粒中的三酰甘油產(chǎn)生游離脂肪酸，并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，隨后被再次酯化為三酰甘油，此過(guò)程為脂質(zhì)存儲(chǔ)。在此過(guò)程中，LPL控制極低密度脂蛋白和乳糜微粒的水解，調(diào)節(jié)脂肪組織對(duì)脂肪酸的吸收，在脂質(zhì)存儲(chǔ)中發(fā)揮重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)，癌癥早期的小鼠、胃癌患者、結(jié)腸癌患者體內(nèi)的LPL活性降低。在腫瘤小鼠中，脂肪組織的LPL活性降低，與饑餓處理組類似，脂肪存儲(chǔ)減少，脂肪消耗增多，血漿中脂蛋白的分解減少[30]。在Yoshida AH130模型中，白色脂肪組織脂肪含量降低，LPL活性降低，血漿中的三酰甘油含量明顯上升，同時(shí)伴隨體質(zhì)量下降；在MAC16小鼠模型，癌癥早期LPL活性升高，伴隨血漿中三酰甘油和游離脂肪酸含量降低，但隨著癌癥的發(fā)展，這一情況逐漸逆轉(zhuǎn)，LPL活性逐漸降低，且越來(lái)越顯著[31]。因此，由LPL含量和活性變化引起的脂質(zhì)存儲(chǔ)的減少，是癌癥惡病質(zhì)的重要因素。

3.6 脂肪細(xì)胞發(fā)生減少 脂肪細(xì)胞發(fā)生包括前脂肪細(xì)胞的增殖和分化2個(gè)方面，其中涉及多種轉(zhuǎn)錄因子，從C/EBP β和γ開始，最終誘導(dǎo)C/EBP α和PPAR γ的表達(dá)，調(diào)節(jié)前脂肪細(xì)胞的終端分化[32]。另外，SREBP-1c的激活也可以增強(qiáng)前脂肪細(xì)胞的分化[33]。脂肪細(xì)胞發(fā)生是一個(gè)被高度調(diào)控的復(fù)雜生物過(guò)程。在時(shí)間上，脂質(zhì)生成在前，脂肪細(xì)胞發(fā)生在后，2者息息相關(guān)。當(dāng)體內(nèi)合成脂質(zhì)后，體內(nèi)便需要脂肪細(xì)胞發(fā)生以儲(chǔ)存脂質(zhì)[34]。

癌癥惡病質(zhì)造成的脂肪流失與脂肪細(xì)胞發(fā)生可能有密切關(guān)系[23, 35]，但是相關(guān)研究還很欠缺。TNFα是體內(nèi)由脂肪細(xì)胞和腫瘤共同產(chǎn)生的促炎癥因子，能夠調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的分化狀態(tài)。在癌癥惡病質(zhì)血漿中高濃度的TNFα可使脂肪細(xì)胞的分化狀態(tài)發(fā)生很大變化[34]。在大鼠Walker256惡病質(zhì)模型中，早期惡病質(zhì)的出現(xiàn)伴隨C/EBPα，SREBP-1c和PPARγ等相關(guān)基因表達(dá)量的降低[36]。在C26小鼠模型中也有類似發(fā)現(xiàn)[19]。

4 與脂肪流失相關(guān)的調(diào)節(jié)因子與癌癥惡病質(zhì)的治療

目前，用于治療癌癥惡病質(zhì)的藥物主要有2種，一種為增強(qiáng)食欲的藥物，另一種是靶向調(diào)節(jié)因子及其信號(hào)通路的藥物，后者尤其受到重視。癌癥惡病質(zhì)研究集中在尋找調(diào)節(jié)因子，并以此為靶點(diǎn)開發(fā)新型治療方法，保護(hù)脂肪、肌肉和保持體質(zhì)量。這些調(diào)節(jié)因子一般來(lái)源于免疫細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞或靶組織，主要包括TNFα，白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和鋅-α2-糖蛋白(zinc α2-glycoprotein，ZAG)等。

4.1 TNFα 慢性炎癥在腫瘤形成中起重要作用，腫瘤細(xì)胞依賴促炎癥因子生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移并免于凋亡，TNFα是重要的促炎癥因子。1982年惡病質(zhì)素(cachectin)這一概念被首次提出，隨后證實(shí)與TNFα高度同源，是導(dǎo)致惡病質(zhì)發(fā)生的細(xì)胞因子。Karayiannakis等[37]在36.5%的胰腺癌患者的血清中檢測(cè)到TNFα，并發(fā)現(xiàn)TNFα的水平與BMI和體質(zhì)量存在負(fù)相關(guān)關(guān)系。Yang等[38]認(rèn)為TNFα誘導(dǎo)脂質(zhì)降解是一個(gè)緩慢而持久的過(guò)程，TNFα抑制體外培養(yǎng)的前脂肪細(xì)胞的分化以及LPL mRNA表達(dá)和活性。目前，TNFα對(duì)于惡病質(zhì)的作用機(jī)制并未研究透徹，且存在爭(zhēng)議。在TNFα受體敲除的LLC惡病質(zhì)小鼠中，脂肪組織被部分保護(hù)，但并未完全阻止惡病質(zhì)的發(fā)生。很多癌癥類型并不分泌TNFα，癌癥患者體內(nèi)TNFα含量變化很大，與晚期癌癥患者未呈現(xiàn)相關(guān)關(guān)系[39]。因此，TNFα可能僅起到促惡病質(zhì)發(fā)生或者在早期惡病質(zhì)發(fā)揮作用，TNFα的作用還有待進(jìn)一步研究。

Sherry等[40]在LLC和MCG-101兩個(gè)癌癥惡病質(zhì)小鼠模型中，腹腔注射TNFα抗體，阻止了脂肪、肌肉流失和體質(zhì)量下降，并抑制腫瘤的生長(zhǎng)，但對(duì)貧血和高白蛋白無(wú)影響。

4.2 IL-6 IL-6作為癌癥惡病質(zhì)中系統(tǒng)炎癥的驅(qū)動(dòng)因子，既可以與TNFα相互作用，也可以單獨(dú)發(fā)揮作用。與TNFα不同，在很多類型的癌癥中均發(fā)現(xiàn)IL-6的表達(dá)，IL-6與癌癥患者的體質(zhì)量和存活率下降有關(guān)。與TNFα相同，IL-6能誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的3T3-L1前脂肪細(xì)胞和原代脂肪細(xì)胞的脂質(zhì)降解，IL-6降低體外3T3-L1細(xì)胞中LPL的活性。在C26惡病質(zhì)小鼠模型中，血清中IL-6升高，TNFα無(wú)變化；切除腫瘤，IL-6水平下降；IL-6的抗體能提升體質(zhì)量，保護(hù)脂肪組織，TNFα的抗體無(wú)效[41]。腫瘤組織是細(xì)胞因子的重要來(lái)源，使用shRNA沉默C26小鼠腫瘤中的IL-6，能夠完全阻止惡病質(zhì)的發(fā)生；而在非惡病質(zhì)C26腫瘤變體的小鼠模型中，腫瘤不產(chǎn)生IL-6，小鼠的脂肪得到了保護(hù)。

癌癥患者中有25%存在炎癥體質(zhì)，IL-6和其下游的JAK/STAT信號(hào)通路發(fā)揮了主要作用。以炎癥因子IL-6及其信號(hào)通路JAK/STAT為靶點(diǎn)的多種抗癌試劑都已在臨床試驗(yàn)中。與TNFα相同，靶向IL6的抗體面臨相同的問(wèn)題。在臨床試驗(yàn)中，肺癌患者飲食減少等癥狀逆轉(zhuǎn)，但肌肉重量減少的癥狀卻未能減輕[42]。

4.3 ZAG ZAG是存在于癌癥患者和腫瘤動(dòng)物模型的血清中的脂動(dòng)員因子(lipidmobilizing factor，LMF)。小鼠注射ZAG能促進(jìn)脂質(zhì)降解，癥狀類似惡病質(zhì)[43]。除了腫瘤組織，脂肪組織、心臟、肌肉及肝臟等均表達(dá)ZAG。在MAC16腫瘤小鼠中，ZAG與體質(zhì)量下降呈相關(guān)關(guān)系。ZAG能夠誘導(dǎo)白色脂肪組織的脂質(zhì)降解，ZAG過(guò)表達(dá)造成了癌癥惡病質(zhì)中脂質(zhì)降解的增多。

EPA(eicosapentaenoic acid)能夠有效抑制ZAG的表達(dá)，是一種有效的抗癌癥惡病質(zhì)藥物[33]。

5 結(jié)語(yǔ)

癌癥惡病質(zhì)造成脂肪流失的發(fā)生機(jī)制主要包括脂質(zhì)降解、脂肪酸氧化和白色脂肪組織褐變的增強(qiáng)、脂質(zhì)生成、脂質(zhì)存儲(chǔ)和脂肪細(xì)胞發(fā)生的減少這幾個(gè)方面，在其中TNFα，IL-6和ZAG等細(xì)胞因子是最重要的驅(qū)動(dòng)因素。過(guò)往的癌癥惡病質(zhì)的研究重心主要集中于肌肉的保護(hù)而忽略脂肪組織的流失。對(duì)于脂肪流失發(fā)生機(jī)制的深刻理解，有助于開發(fā)出新的治療方法和藥物，抑制流失的發(fā)生。未來(lái)的抗惡病質(zhì)治療，將不僅局限于對(duì)脂肪組織本身進(jìn)行調(diào)控，而是基于脂肪組織作為代謝調(diào)控器官，對(duì)肌肉、肝臟甚至整個(gè)機(jī)體進(jìn)行代謝調(diào)控。

在過(guò)去的幾十年間，人們對(duì)癌癥惡病質(zhì)的發(fā)生機(jī)制有了較為深入的認(rèn)識(shí)，也開發(fā)出一些針對(duì)性的藥物，但在轉(zhuǎn)化應(yīng)用方面，所取得的進(jìn)展一直較為局限。癌癥惡病質(zhì)涉及非常復(fù)雜的分子生物學(xué)和代謝組學(xué)機(jī)制，除了受累的組織器官出現(xiàn)改變之外，免疫系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)都有不同程度的受損，因此無(wú)法被目前所構(gòu)建的動(dòng)物模型所完全模擬，從而影響了基礎(chǔ)研究和臨床前研究的開展。未來(lái)的工作重點(diǎn)在于進(jìn)一步理解癌癥惡病質(zhì)的病理學(xué)特征和關(guān)鍵機(jī)制，爭(zhēng)取在理論突破的基礎(chǔ)上，開發(fā)出更多有效的治療手段，以控制惡病質(zhì)造成的體重降低和肌肉、脂肪的流失，改善癌癥患者的生活質(zhì)量。

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(編校：王儼儼)

Cancer cachexia and fat loss

LIU Dong, CHEN Shu-zhenΔ

(Institute of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100050, China)

Cancer cachexia is a state of highly wasting in the terminal stages of cancer, which is characterized by the depletion of adipose tissue, muscle wasting and body weight loss.Loss of fat depots is more prominent than muscle wasting and often precedes.The enhancement of lipolysis, free fatty acids oxidation and white adipose tissue browning, the reduction of lipogenesis, lipid deposition and adipogenesisare important factors causing fat loss.Tumor necrosis factor α, interleukin-6 and zinc α2-glycoprotein are mediators involved in the process of depletion of adipose tissue, thus the drugs targetingthese mediators show a good promise for the treatment of cancer cachexia.The attention paid to the mechanism of depletion of adipose tissue contributes to the development of new therapeutic methods and drugs.

cancer cachexia; fat loss; fat depletion; lipolysis; mediator

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.06.02

國(guó)家自然科學(xué)基金(81373437，81321004)

劉棟，男，博士在讀，研究方向：腫瘤分子藥理，E-mail：shidongliu@sina.com；陳淑珍，通信作者，女，教授、研究員、博士生導(dǎo)師，研究方向：腫瘤分子藥理，E-mail：bjcsz@sina.com。

Q493.5；Q591.5；R73

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