急性侵襲性肺曲霉菌病合并糖尿病引起致死性咯血三例報告并文獻復(fù)習(xí)

華靜娜 李莉

·病例報告·

急性侵襲性肺曲霉菌病合并糖尿病引起致死性咯血三例報告并文獻復(fù)習(xí)

華靜娜 李莉

目的 分析急性侵襲性肺曲霉菌病合并糖尿病引起致死性咯血病例的特點。方法 回顧性分析天津市海河醫(yī)院2013-08—2014-02收治的3例AIPA合并糖尿病引起致死性咯血患者的臨床資料，并復(fù)習(xí)文獻。結(jié)果 3例AIPA患者基礎(chǔ)疾病均為糖尿病，且血糖控制差，糖化血糖水平9.2%～14.5%。以“Invasive pulmonary aspergillosis”&“hemoptysis”為關(guān)鍵詞在pubmed搜索從1980—2015年文獻44篇，報告侵襲性肺曲霉菌病共543例，其中咯血病例200例，占總病例數(shù)的36.8%，致死性咯血病例17例，占咯血病例的8.5%，占總病例數(shù)的3.1%。543例侵襲性曲霉菌病例中，僅1例為糖尿病患者。以“侵襲性肺曲霉菌病”為關(guān)鍵詞在萬方、清華同方數(shù)據(jù)庫搜索2006—2015年的中文文獻共46篇，其中19篇文獻共報道358例侵襲性肺曲霉菌病例，其中咯血病例194例，占總病例數(shù)的54.2%，致死性咯血病例35例，占咯血病例的18.0%，占總病例數(shù)的9.8%。358例侵襲性肺曲霉菌病例中，47例為糖尿病患者，占總病例數(shù)的13.1%，1例為致死性咯血患者。結(jié)論 侵襲性肺曲霉菌病咯血病例多見，由咯血致死病例不足10%。AIPA患者發(fā)生大咯血主要與曲霉菌侵犯大血管有關(guān)，與凝血功能異常無必然聯(lián)系。是否發(fā)生大咯血與臨床情況不成平行關(guān)系。

侵襲性肺曲霉菌??；糖尿??；致死性咯血

侵襲性肺曲霉菌病(IPA)是指曲霉在組織中快速生長、繁殖，導(dǎo)致組織破壞和炎癥反應(yīng)，并有向其他臟器播散傾向的肺部嚴(yán)重感染性病變。IPA表現(xiàn)多種多樣，大致分為三種亞型：①急性侵襲性肺曲霉菌病(AIPA)，或稱血管侵襲性肺曲霉菌病。②慢性壞死性肺曲霉菌病(CNPA)，或稱不完全侵襲性肺曲霉菌病。③氣道侵襲性曲霉菌病(AIA)。其中，急性侵襲性肺曲霉菌病病變進展快，病情兇險，因易侵犯血管導(dǎo)致大咯血，臨床死亡率高。近年來，糖尿病合并肺曲霉病患者增多，本文回顧性分析天津市海河醫(yī)院2013-08—2014-02收治的3例AIPA合并糖尿病引起致死性咯血患者臨床資料，并復(fù)習(xí)文獻，進一步探討致死性咯血病例特點，現(xiàn)報告如下。

1 病歷資料

1.1 病例1 女性，44歲，咳嗽、咳痰伴喘息20余天入院。入院前2個月發(fā)現(xiàn)2型糖尿病，未控制，隨機血糖20 mmol/L左右，糖化血紅蛋白百分比14.5%。自發(fā)病以來，體質(zhì)量下降8 kg。查體未見明顯異常。血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)8.50×109/L，中性粒細(xì)胞比率0.69，血紅蛋白97 g/L，血小板計數(shù)407×109/L。C反應(yīng)蛋白(CRP)104 mg/l，降鈣素原檢測(PCT)正常，半乳甘露聚糖檢測正常，血氣分析示氧分壓66.1 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。外院胸部CT示右上肺空洞樣病變。先后兩次行氣管鏡檢查，鏡下可見右主支氣管外生性腫物阻塞管口，被覆壞死組織，病理提示曲霉菌感染(圖1)。住院期間出現(xiàn)發(fā)熱，血常規(guī)白細(xì)胞計數(shù)10.37×109/L，中性 粒 細(xì) 胞 比 率 0.794，PCT 5.93 ng/ml↑ ，CRP 223.00 mg/L↑，胸部CT示右肺上葉大片實變影，先后給予美羅培南、頭孢哌酮舒巴坦及伏立康唑加強抗感染治療，患者體溫較前下降，但仍未完全正常，治療25 d突發(fā)大咯血，量共約2 000 mL，經(jīng)搶救無效死亡(圖2～4)。

圖1 HE染色，光鏡×40倍，支氣管黏膜呈急慢性炎癥伴炎癥滲出壞死，其中可見真菌菌絲及孢子，考慮為曲霉菌。PAS染色(+)

圖2～4 病例1胸部CT，圖3為圖2于10 d后復(fù)查，圖4為圖3于13 d后復(fù)查，病變進展

1.2 病例2 男性，60歲，間斷咯血、咳嗽、咳痰1個半月，突發(fā)胸痛5 h入院。糖尿病病史20年，因關(guān)節(jié)痛口服強的松10 mg qd約5年?；颊?月前曾于我院住院治療，CRP 221.00 mg/L↑，PCT 5.70 ng/mL↑，胸部CT：①雙肺多葉、多段感染性病變，伴右肺中葉及左肺上葉舌段肺實變、空腔及空洞影。②左肺上葉多發(fā)結(jié)節(jié)影。氣管鏡示右中支氣管可見膿性分泌物附著，管腔狹窄。病理符合肺曲霉菌病(圖5～6)，建議抗真菌治療，因經(jīng)濟原因未治療出院。本次因突發(fā)胸痛入院，深吸氣胸痛加重，考慮病變侵犯胸膜所致。自發(fā)病以來，體質(zhì)量減輕5 kg。查體：體溫正常，雙肺可聞及干、濕音。血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)14.01×109/L，中性粒細(xì)胞比率0.94，淋巴細(xì)胞比率0.02，血紅蛋白121 g/L，血小板計數(shù)118×109/L。糖化血紅蛋白百分比9.5%，血氣分析示氧分壓81.5 mmHg。入院后給予兩性霉素B脂質(zhì)體靜脈滴注抗真菌治療，并兩性霉素B霧化吸入治療，患者病情一度好轉(zhuǎn)，后發(fā)現(xiàn)胸腔積液并發(fā)熱，行胸腔閉式引流術(shù)引流出大量灰綠色膿液，胸水常規(guī)：總細(xì)胞及白細(xì)胞因形成膿性粘塊不能計數(shù)，胸水生化：氯87 mmol/L，葡萄糖4.7 mmol/L，乳酸脫氫酶814 U/L↑，腺苷脫氨酶396.5 U/L↑，胸腹水蛋白7.9 g/L，考慮膿胸，給予兩性霉素B胸腔內(nèi)注入，以及利奈唑胺、哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、丁胺卡那抗感染治療，患者膿胸較前好轉(zhuǎn)，膿腔縮小，體溫正常，但因突發(fā)大咯血搶救無效死亡(圖7～11)。

圖5 HE染色，光鏡×10倍

圖6 HE染色，光鏡×40倍。炎性滲出壞死組織中見真菌菌絲，考慮為曲霉菌。PAS染色(+)，六胺銀染色(+)

圖7～11 病例2胸部CT，除圖9與圖8相隔1個月，其余相鄰各圖均相隔半月，圖11較圖10病變好轉(zhuǎn)

1.3 病例3 男性，51歲，間斷咳嗽咳痰伴發(fā)熱1個月余，進行性呼吸困難一周入院。糖尿病病史10年。自發(fā)病以來，體質(zhì)量減輕約5 kg。查體：體溫：39 ℃，脈搏111次/min，呼吸31次/min，血壓164/75 mmHg，神志清楚，呼吸急促，口唇無發(fā)紺，雙肺叩診清音，雙肺可聞及濕音。血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)10.58×109/L，中性粒細(xì)胞比率0.85，血紅蛋白82 g/L，血小板計數(shù)359×109/L。肌酐164 μmol/L，尿素氮8.6 mmol/L，白蛋白22.5 g/L，CRP 220.00 mg/L，PCT 1.29 ng/ml，(1-3)-β-D葡聚糖正常，糖化血紅蛋白百分比9.2%。胸CT雙肺感染性病變伴多發(fā)空洞形成，肺不張，雙側(cè)胸腔積液伴胸膜粘連。給予美羅培南聯(lián)合伏立康唑及利奈唑胺等抗感染及擴血管、營養(yǎng)支持等對癥支持治療。住院4 d患者突發(fā)胸痛，診斷為急性心肌梗死，給予抗血小板、抗凝治療，病情危重，轉(zhuǎn)入ICU，患者心肌酶較前有所下降，復(fù)查胸部CT雙肺病灶較前明顯進展，伴多發(fā)空洞及液平，痰真菌培養(yǎng)為曲霉菌，可見菌絲，給予哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合伏立康唑及利奈唑胺抗感染及對癥支持治療，患者呼吸衰竭進行性加重，住院期間突發(fā)大咯血、伴窒息，氣管插管后由氣道吸出大量血塊，搶救無效死亡。

2 文獻復(fù)習(xí)

“Invasive pulmonary aspergillosis”&“hemoptysis”為關(guān)鍵詞在pubmed搜索從1980—2015年文獻共80篇，剔除不相關(guān)文獻，44篇文獻中報告侵襲性肺曲霉菌病共543例，其中咯血病例200例，占總病例數(shù)的36.8%，致死性咯血病例17例，占咯血病例的8.5%，占總病例數(shù)的3.1%。543例侵襲性曲霉菌病例中，僅1例為糖尿病患者[1]，2例為免疫功能正?；颊撸溆喟床±嗌倥判蛞来螢榘籽?、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、器官及細(xì)胞移植術(shù)后(肝、腎、造血干細(xì)胞)、惡性實體腫瘤等。大咯血的治療方法包括輸注止血藥物(除常規(guī)止血藥物，還包括重組活化凝血因子VII(rFVIIa)、支氣管動脈介入栓塞術(shù)以及手術(shù)切除。以“侵襲性肺曲霉菌病”為關(guān)鍵詞在萬方、清華同方數(shù)據(jù)庫搜索2006—2015年的中文文獻共46篇，其中19篇文獻共報道358例侵襲性肺曲霉菌病例，其中咯血病例194例，占總病例數(shù)的54.2%，致死性咯血病例35例，占咯血病例的18.0%，占總病例數(shù)的9.8%。358例侵襲性肺曲霉菌病例中，47例為糖尿病患者，占總病例數(shù)的13.1%，1例為致死性咯血患者。可見，侵襲性肺曲霉菌病咯血病例多見，由咯血致死病例不足10%。

3 討論

AIPA的危險因素主要有中性粒細(xì)胞減少或中性粒細(xì)胞和(或)巨噬細(xì)胞功能不良、細(xì)胞毒藥物化療、長期應(yīng)用激素治療、骨髓或?qū)嶓w器官移植、先天性或獲得性免疫缺陷等。部分患者無上述危險因素，但常有基礎(chǔ)疾病，如慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、慢性腎病、機械通氣、營養(yǎng)不良等，部分患者無明確危險因素。近年來國內(nèi)糖尿病合并肺曲霉病報道增多，2型糖尿病作為慢性基礎(chǔ)疾病是發(fā)生侵襲性肺曲霉菌病的重要危險因素。

2型糖尿病患者易患IPA的因素主要有：①2型糖尿病由于血糖增高，使機體抵抗力下降，白細(xì)胞的趨化活性、黏附能力以及殺菌能力降低，并且長期高血糖導(dǎo)致局部血循環(huán)障礙，組織血供減少，影響局部組織對感染的反應(yīng)，導(dǎo)致糖尿病患者易于發(fā)生感染[2]。②控制不良的糖尿病患者蛋白質(zhì)代謝紊亂，體內(nèi)蛋白質(zhì)進行性消耗，影響了體液免疫功能，導(dǎo)致呼吸道免疫缺陷，對入侵的病原體殺滅能力降低，特別是霉菌、結(jié)核菌，極易引起肺部反復(fù)感染。③糖尿病時糖化血紅蛋白升高，血紅蛋白氧離曲線左移，氧釋放減低，導(dǎo)致肺通氣/血流比例失調(diào)，在低氧情況下，糖尿病患者易并發(fā)肺部感染[3]。

本組3例AIPA患者基礎(chǔ)疾病均為糖尿病，且血糖控制差，糖化血糖水平9.2%～14.5%，其中1例長期口服糖皮質(zhì)激素，為該病的易患因素。2例由支氣管鏡病理明確診斷為肺曲霉菌病，結(jié)合其病程及嚴(yán)重程度、臨床表現(xiàn)診斷為AIPA。1例臨床診斷為AIPA。入選病例診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《曲霉菌病的治療：美國感染病學(xué)會臨床實用指南》[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)及中華醫(yī)學(xué)會2007年制定的《肺真菌病診斷和治療專家共識》[5]。IPA診斷標(biāo)準(zhǔn)分為確診、臨床診斷和擬診。確診病例需要組織病理學(xué)或于正常無菌部位標(biāo)本曲霉菌培養(yǎng)或者直接鏡檢陽性。臨床診斷病例需有宿主因素、臨床依據(jù)(癥狀、體征和影像學(xué)特征)和微生物學(xué)證據(jù)。

有文獻報道，高達58%的IPA患者發(fā)生小量咯血[6-7]，致死性的大咯血罕見[8]。3例患者均因發(fā)生大咯血，這與AIPA病理特點有關(guān)：AIPA光鏡下的基本病理改變主要有急性滲出性炎癥、出血、梗死與凝固性壞死、膿腫、壞死性潰瘍、肉芽腫和慢性炎癥等，在病變組織和血管中可見曲霉菌絲[9]。由此可見，在AIPA患者中，曲霉菌除侵犯組織，也侵犯血管，如較大支氣管動脈受累，則可引起大咯血甚至死亡。Albelda SM總結(jié)了26例IPA患者的臨床特點，其中合并大咯血的患者4例，這些患者的血小板及凝血系列均正常，其中1例發(fā)生致死性大咯血死亡[8]。本組3例患者血小板及凝血系列均正常，與文獻報道一致，說明AIPA患者發(fā)生大咯血主要與曲霉菌侵犯大血管有關(guān)，與凝血功能異常無必然聯(lián)系。

本組3例患者2例病變進行性加重，1例病變逐步得到控制，但仍發(fā)生大咯血。這與Gorelik O等的報道一致，該報道稱2例急性白血病患者在骨髓和臨床情況緩解時發(fā)生致命的侵襲性肺曲霉病所致咯血[10]，說明是否發(fā)生大咯血與臨床情況不成平行關(guān)系。

另外，筆者注意到，本組2例患者曾應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦，咯血是否與應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦有關(guān)。頭孢哌酮引起出血的機制可能是：①頭孢哌酮分子結(jié)構(gòu)中有N-甲基硫代四氮唑側(cè)鏈，該側(cè)鏈在肝臟可被代謝成二聚體，從而干擾谷氨酸代謝，是引起凝血功能障礙(血小板減少、凝血酶原時間延長、凝血酶原活力減低)的主要原因[11]。②頭孢哌酮主要由腸道排泄，能抑制或殺滅腸道內(nèi)合成維生素K的正常菌群，抑制維生素K生成，引起凝血機制障礙。③頭孢哌酮與二磷酸腺苷(ADP)競爭性地與血小板膜受體結(jié)合，削弱了ADP誘導(dǎo)激活血小板凝聚作用，妨礙其功能，導(dǎo)致出血。本組2例患者凝血功能未見異常，可排除與該藥相關(guān)。但臨床醫(yī)生需警惕，如發(fā)現(xiàn)IPA患者出現(xiàn)咯血，應(yīng)嚴(yán)密觀察血小板及凝血系列，避免藥物相關(guān)凝血功能異常加重咯血。

總之，AIPA引起致死性咯血雖罕見，但后果嚴(yán)重，尤其臨床情況好轉(zhuǎn)時也可能出現(xiàn)，不能掉以輕心。另外，致死性咯血主要與曲霉菌侵犯大血管有關(guān)，與凝血功能異常無必然聯(lián)系，但臨床醫(yī)生需嚴(yán)密觀察血小板及凝血系列，避免藥物相關(guān)凝血功能異常加重咯血。

[1]BetancourtBY，GarofoliAC，Sandhu JS，etal.Pulmonary aspergillosis presenting with recurrenthaemoptysis[J].BMJ Case Rep，2015(2)：249.

[2]孫磊，陳麗．糖尿病并發(fā)感染的機制[J]．山東醫(yī)藥，2004，44(13)：57．

[3]孫育才．糖尿病肺部感染28例分析[J]．安徽醫(yī)學(xué)，2002，23(5)：55．

[4]Walsh TJ，Anaissie EJ，Denning DW，et al.Treatment of aspergillosis：clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of Americal[J].Clin Infect Dis，2008，46(3)：327-360.

[5]中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會援肺真菌病的診斷及治療專家共識[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30(11)：821-834.

[6]Caillot D，Casasnovas O，Bernard A，et al.Improved managementof invasive pulmonary aspergillosisin neutropenicpatients using early thoracic computed tomographic scan and surgery[J].J Clin Oncol，1997(15)：139-147.

[7]Caillot D，Durand C，Casasnovas O，et al.Invasive pulmonary aspergillosis in neutropenic patients.Analysis of a series of 36 cases：contribution of thoracic scanners and itraconazole[J].Ann Med Interne Paris，1995(146)：84-90.

[8]Albelda SM，Talbot GH，Gerson SL，et al.Pulmonary cavitation and massive hemoptysis in invasive pulmonary aspergillosis[J].Am Rev Respir Dis，1985(131)：115-120.

[9]鐘南山.呼吸病學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：434-436.

[10]Gorelik O，Cohen N，Shpirer I，etal.Fatalhaemoptysis induced by invasive pulmonary aspergillosis in patients with acute leukaemia during bone marrow and clinical remission：report of two cases and review of the literature[J].J Infect，2000，41(3)：277-282.

[11]衛(wèi)生部合理用藥專家委員會.中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南[M].重慶：重慶出版社，2009：65.

Objective To analyze the characteristics of fatal hemoptysis caused by acute invasive pulmonary aspergillosis complicated with diabetes.Methods A retrospective analysis was carried out on the clinical data of 3 cases with fatal hemoptysis caused by acute invasive pulmonary aspergillosis(AIPA)complicated with diabetes in Tianjin Haihe Hospital from August 2013 to February 2014，and the relevant literatures were reviewed.Results The underlying disease of the 3 AIPA patients was diabetes.The blood glucose control of the patients was poor，and the saccharifed blood glucose level was 9.2%～14.5%.Among the 44 literatures retrieved between 1980 and 2015 from PubMed by the keywords of“Invasive pulmonary aspergillosis”&“hemoptysis”，there were totally 543 cases of invasive pulmonary aspergillosis from both home and abroad，of which 200 cases were with hemoptysis accounting for 36.8%of the total number of cases.There were 17 cases with fatal hemoptysis，accounting for 8.5%of the patients with hemoptysis，3.1%of the total number of cases.In 543 cases of invasive pulmonary aspergillosis，only 1 case was a sufferer with diabetes.Among the 46 Chinese literatures retrieved between 2006 and 2015 from Wanfang Data and Tsinghua Tongfang Database by the Chinese keywords of“侵襲性肺曲霉菌病”，there were totally 358 cases of invasive pulmonary aspergillosis in 19 literatures，of which 194 cases were with hemoptysis accounting for 54.2%of the total number of cases.There were 35 cases with fatal hemoptysis，accounting for 18.0%of the patients with hemoptysis，9.8%of the total number of cases.Among the 358 cases of invasive pulmonary aspergillosis，47 cases were sufferers with diabetes，accounting for 13.1%of the total number of cases，and there was only 1 sufferer with fatal hemoptysis.Conclusion Hemoptysis is commonly seen in cases with invasive pulmonary aspergillosis，and death cases caused by hemoptysis is less than 10%.Massive hemoptysis in sufferers with AIPA is mainly related to aspergillus invasion to great vessels，and is not necessarily connected with abnormal coagulation function.Having massive hemoptysis or not has no parallel relation with clinical conditions.

Invasive pulmonary aspergillosis；Diabetes；Fatal hemoptysis

2016-05-09)

1005-619X(2016)12-1339-04

10.13517/j.cnki.ccm.2016.12.047

300350 天津市海河醫(yī)院(華靜娜，李莉)