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    我國藥品注冊制度改革對醫(yī)藥外包的影響和對策建議

    2018-01-17 14:51:32嬌,董
    中國藥業(yè) 2018年23期
    關(guān)鍵詞:新藥制藥臨床試驗

    陳 嬌,董 志

    (重慶醫(yī)科大學藥學院,重慶 400016)

    醫(yī)藥外包作為醫(yī)藥企業(yè)間的經(jīng)濟合作模式,在我國目前尚處于起步階段,受到相關(guān)藥品監(jiān)管法律法規(guī)的約束。本研究中從醫(yī)藥外包行業(yè)中合同研發(fā)組織(CRO)和合同生產(chǎn)組織(CMO)發(fā)展現(xiàn)狀出發(fā),分析我國藥品注冊制度改革中鼓勵創(chuàng)新藥研制、提高審評審批標準、藥品全生命周期的源頭質(zhì)量管理、藥品上市許可持有人制度(MAH)4個方面,探討對醫(yī)藥外包行業(yè)的發(fā)展影響和建議。

    1 醫(yī)藥外包的現(xiàn)狀和發(fā)展

    “外包”(outsourcing)一詞最早由美國著名管理學者哈默(G.Hamel)和普拉哈拉德(C.K.Prahalad)在《企業(yè)的核心競爭力》中提出。Richard[1]將其定義為:特指把企業(yè)內(nèi)部能完成的那些活動通過長期合約的形式交給外部組織。Quinn等[2]認為,外包能有效地支持核心能力戰(zhàn)略的應用和實現(xiàn),與企業(yè)的核心戰(zhàn)略相互聯(lián)系、相互支持的外包策略,可改善企業(yè)的運作業(yè)績,培育企業(yè)持續(xù)發(fā)展的能力。

    隨著歐美藥品注冊制度在20世紀的不斷完善和規(guī)范,藥品上市申報要求變得更加復雜和嚴格,藥品研發(fā)和生產(chǎn)的專業(yè)化程度加劇,導致藥品上市所需的資金和時間成本大幅增加。在此背景下,國外各大制藥企業(yè)為減小企業(yè)投資成本和風險,將業(yè)務中的非核心板塊外包給第三方,以期促進藥品盡早上市,醫(yī)藥外包應運而生,不斷發(fā)展,以至覆蓋全球,并逐步延伸到制藥業(yè)的各個領(lǐng)域[3]。醫(yī)藥外包是醫(yī)藥市場專業(yè)化精細分工的結(jié)果,根據(jù)藥品生命周期研發(fā)、生產(chǎn)、上市等環(huán)節(jié)劃分,醫(yī)藥外包可分為CRO、CMO和合同營銷組織(CSO)3種類型。隨著市場需求和全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)向中東亞地區(qū)轉(zhuǎn)移的階梯發(fā)展[4],我國的醫(yī)藥外包市場迎來了蓬勃發(fā)展的大好時機。

    2 我國CRO和CMO現(xiàn)狀

    CRO是一種學術(shù)性或商業(yè)性的科學機構(gòu),申辦者可委托其執(zhí)行臨床試驗中的某些工作或任務,此種委托必須做出書面規(guī)定[5],其業(yè)務范圍主要包括藥物發(fā)現(xiàn)和化合物篩選、藥物開發(fā)、臨床前試驗、Ⅰ~Ⅲ期臨床試驗、藥品注冊申報等,涉及到新藥開發(fā)的方方面面。自1996年,我國誕生第一家CRO公司,目前我國的醫(yī)藥研發(fā)外包CRO公司已發(fā)展到300~500家。根據(jù)前瞻產(chǎn)業(yè)研究院發(fā)布的《中國生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展藍皮書(2016版)》數(shù)據(jù)顯示,2006年,我國CRO市場規(guī)模只有30億元,2016年達到470億元,相比全球CRO市場規(guī)模(800億美元),我國復合增速高達31.7%。我國CRO公司發(fā)展至今已形成由國際跨國公司、合資企業(yè)及本土CRO公司組成的行業(yè)格局,雖然本土CRO公司中不乏有藥明康德、泰格醫(yī)藥、美迪西等具有國際視野的CRO企業(yè),但從整體上看我國CRO公司起步較晚,規(guī)模小,業(yè)務結(jié)構(gòu)較單一,急需發(fā)展提高。

    CMO也稱為藥品委托生產(chǎn)[6],是基于工藝開發(fā)和優(yōu)化,為客戶提供藥物化學、生產(chǎn)和質(zhì)量控制的整套解決方案,進行臨床階段和商業(yè)化階段的工藝開發(fā)和生產(chǎn)。CMO是歐美大型制藥企業(yè)常用生產(chǎn)合作模式,通過將藥品生產(chǎn)價值鏈中非核心、需要較大成本建立基礎(chǔ)設(shè)施的環(huán)節(jié)外包給專業(yè)生產(chǎn)商,從而降低自身的投資風險和成本。CMO的范圍涉及到臨床前研究、Ⅰ~Ⅳ期臨床試驗和上市商業(yè)化生產(chǎn),醫(yī)藥產(chǎn)品等級從低端中間體到高端專利新藥,隨著等級的逐步增長,產(chǎn)品合規(guī)性和生產(chǎn)制造技術(shù)要求也更高、更嚴格。國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)于1999年首次規(guī)定了藥品委托加工,發(fā)展至今已形成一定規(guī)模,但委托加工多集中在來料加工、低端大宗原料藥和仿制藥,專利新藥涉及較少,缺乏研發(fā)能力和知識產(chǎn)權(quán)的核心競爭力。一旦委托商停止合作,CMO企業(yè)必將失去交易話語權(quán)和控制權(quán),遭遇“滑鐵盧”。

    3 我國藥品注冊制度改革內(nèi)容分析

    3.1 鼓勵創(chuàng)新藥研發(fā)

    3.1.1 多項國家政策激勵企業(yè)創(chuàng)新活力

    我國雖是一個仿制藥大國,但多為低水平重復申報;另外,創(chuàng)新藥的研發(fā)和生產(chǎn)也整體處于國際較低水平,究其根本原因是我國醫(yī)藥企業(yè)的創(chuàng)新能力不足。2015年始,國務院先后出臺了多層次藥品醫(yī)療器械制度改革和醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)規(guī)劃等意見,如《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》《關(guān)于促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展的指導意見》《健康中國2030規(guī)劃綱要》《十三五國家藥品安全規(guī)劃》《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》等,從政策層面和執(zhí)行層面鼓勵研發(fā)和創(chuàng)制新藥,提出創(chuàng)新驅(qū)動,開發(fā)合作的指導意見,激發(fā)制藥企業(yè)的創(chuàng)新活力。

    2017年,《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》對具體的藥品注冊審評審批創(chuàng)新改革提出了遞進的要求,在審評審批、保證藥品質(zhì)量和鼓勵創(chuàng)新等方面全面部署,以解決制藥企業(yè)創(chuàng)新活力不足的問題。在推進創(chuàng)新的具體實施過程中,CFDA修訂、發(fā)布了各種法規(guī)文件、指導意見和征求意見稿,對改進創(chuàng)新大環(huán)境和激活企業(yè)創(chuàng)新活力起到推進和鼓勵作用。

    3.1.2 加速藥品審評審批

    據(jù)統(tǒng)計,2015年10月,我國藥品注冊申請積壓嚴重,高達22 000件[7];同時,審評審批速度過慢,我國創(chuàng)新藥上市批準的實際速度遠超現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》中規(guī)定審批時限的150 d,甚至國外新藥已上市使用了5~7年后才在我國批準上市。為解決以上問題,CFDA先后發(fā)布多個關(guān)于臨床試驗申請、優(yōu)先審評審批及仿制藥審評政策,以達到縮短新藥審批時間,鼓勵市場短缺和創(chuàng)新藥物的研發(fā)。

    對創(chuàng)新藥的臨床試驗申請進行簡化,實行一次性批準,不再采取分期申報、分期審評審批的方式,申請人需如實報告臨床試驗中發(fā)生的嚴重不良事件,并按時提交研究年度報告。2017年《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中進一步提出,將允許境外企業(yè)和科研機構(gòu)在我國同步進行新藥臨床試驗,可接受在境外多中心取得的臨床試驗數(shù)據(jù),這意味著國外新藥可在我國進行同步上市申請,縮短新藥曾經(jīng)需歷經(jīng)5~7年才能在我國上市的時間,改變新藥變“老藥”的窘境。

    2016年,CFDA試行了優(yōu)先審評審批程序,明確規(guī)定納入優(yōu)先審評審批的藥品范圍、程序和工作要求,建立和公開納入優(yōu)先審評序列名單。藥品審評中心2016年度藥品審評報告顯示:2016年納入優(yōu)先審評審批程序的193件注冊申請中,具有明顯臨床價值的新藥注冊申請共85件,占44.04%。2017年,納入的303件注冊申請中進口藥品和國產(chǎn)新藥的比例上升到71.00%,審評完成時限也由2012年的平均60個月降低至2016年的平均10個月內(nèi)(數(shù)據(jù)來源為藥智網(wǎng)公開數(shù)據(jù))??梢姡瑑?yōu)先審評審批程序有效縮短了具有臨床價值的新藥和臨床急需仿制藥的上市審評時間,審評積壓基本得以解決,充分促進國內(nèi)外制藥企業(yè)創(chuàng)新藥研發(fā)和申報的熱情。

    3.2 提高審評審批標準

    3.2.1 創(chuàng)新藥定義走向國際標準

    2016年,我國發(fā)布新的《化學藥品注冊分類工作改革方案》,創(chuàng)新藥定義由“未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品”變更為“境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥”“境內(nèi)外均未上市的改良型新藥”。與舊注冊分類相比,新的《改革方案》中創(chuàng)新藥范圍在地域上擴大到境內(nèi)外,原有化學藥品注冊分類3類劃為仿制藥,特別強調(diào)創(chuàng)新藥需具備臨床價值,改良型新藥需較已上市產(chǎn)品有明顯臨床優(yōu)勢。我國的創(chuàng)新藥定義標準提高到與歐美等國家接軌,真正體現(xiàn)出“新”的含義。

    根據(jù)國家藥品審評中心統(tǒng)計,我國創(chuàng)新藥的申請和批準數(shù)量均有較大變化,國產(chǎn)創(chuàng)新藥(即原1.1類、原1.2類和新1類)的申請數(shù)量逐年增加。2016年全年創(chuàng)新藥申請總數(shù)達240件,其中按藥品注冊分類新1類申請129件,相比2013年增長率為144.00%。調(diào)研性新藥(IND)的批準數(shù)量逐年增大,特別是2015年至2016年以每年遞增100件以上幅度增加,而新藥申請(NDA)的批準由于審評要求不斷提高的影響,批準數(shù)量呈現(xiàn)逐年下降,至2016年僅有23件NDA注冊申請獲得上市批準[8]。

    美國是全球新藥研發(fā)活動最活躍的國家,雖有世界上最嚴格、苛刻的審評標準,且一個藥物從Ⅰ期臨床試驗到批準上市的成功率僅為10.4%[9],但每年美國食品藥物管理局(FDA)批準上市的創(chuàng)新藥數(shù)量仍占全球總數(shù)的近一半。究其原因是由于美國的新藥研發(fā)活力強,商業(yè)IND申請數(shù)量保持居高不下的態(tài)勢,特別是近3年每年均接近800個申請,大大超過我國IND申請數(shù)。我國對創(chuàng)新藥定義提高,雖然申請數(shù)量有增加,但只相當美國每年申請數(shù)量的30%左右,表明我國創(chuàng)新藥研發(fā)的活躍度仍需進一步提升。

    3.2.2 法規(guī)監(jiān)管國際化,提升醫(yī)藥企業(yè)軟實力

    2017年6月,CFDA正式成為國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)組織(ICH)全球第8個監(jiān)管機構(gòu)成員,這是我國醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的大勢所趨,以促進我國制藥法規(guī)和監(jiān)管能力國際化、先進化,逐步轉(zhuǎn)化和實施國際最高技術(shù)標準和指南,提升國內(nèi)本土制藥企業(yè)的創(chuàng)新能力和國際競爭力。ICH的主要工作是制定和協(xié)調(diào)適用于各國家和區(qū)域間的創(chuàng)新藥研發(fā)、臨床試驗及注冊標準的技術(shù)要求和指導原則,分為 Q(質(zhì)量)、S(安全性)、E(有效性)和 M(綜合)4個板塊[10],并形成統(tǒng)一的技術(shù)文件[11],雖無法律強制性,但多國藥監(jiān)機構(gòu)均采用ICH技術(shù)指南作為藥品評審標準和原則,國際制藥企業(yè)也遵循這些指導原則。

    在加入ICH前,我國醫(yī)藥企業(yè)已在醫(yī)藥水平國際化的路上砥礪奮斗多年。根據(jù)中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會《關(guān)于宣傳通過國際先進水平GMP認證制劑企業(yè)(第四批)的通知》,截至2015年3月,我國已有44家制藥企業(yè)獲得國際《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)認證,如浙江華海藥業(yè)股份有限公司、海正藥業(yè)股份有限公司、天津天士力制藥股份有限公司等國內(nèi)制劑企業(yè)已在美國、歐盟進行制劑的國際注冊并獲得批準上市。我國部分優(yōu)秀制藥企業(yè)已具備國際先進水平,符合ICH及歐美制藥標準的要求。從短期來看,本土大部分中小型制藥企業(yè)可能面臨體系提升帶來的陣痛,無法達到各類標準提升的要求甚至會慘遭淘汰,但對我國制藥行業(yè)整體來說無疑是企業(yè)軟實力提升和行業(yè)凈化的機會,更是融入國際市場的良好契機。

    3.3 從研發(fā)源頭監(jiān)管藥品質(zhì)量,保障藥品全生命周期

    我國對藥品研制歷來較注重藥品的生產(chǎn)認證和質(zhì)量控制,由于臨床試驗發(fā)展起步較晚,臨床試驗水平和認識上的局限,對臨床研發(fā)階段的監(jiān)管較弱。歐美國家在臨床試驗方面有更嚴格的管理和全面的措施,臨床研發(fā)作為藥品生命周期的一部分被納入藥品監(jiān)管中。自2015年7月CFDA實施藥品臨床試驗數(shù)據(jù)核查工作以來,截至2017年6月底,已發(fā)布了27個公告用于指導臨床數(shù)據(jù)核查工作,在2 033個已申報生產(chǎn)或進口的待審藥品注冊申請中,申請人主動撤回的注冊申請共1 316個,占64.73%;在已完成核查的313個品種中,涉嫌數(shù)據(jù)造假的有38個,其中新藥注冊申請16個,占42.11%[12],說明我國的臨床試驗數(shù)據(jù)問題迫切需要清理和嚴格監(jiān)管。藥品臨床試驗數(shù)據(jù)核查遏制了制藥企業(yè)急功近利、弄虛作假的行為,促進了藥品全生命周期的真實性、規(guī)范性、可追溯性,從藥品研發(fā)源頭保證藥品安全、有效、質(zhì)量可控的生產(chǎn)、使用。

    3.4 MAH促進藥品研發(fā)和生產(chǎn)方式發(fā)生轉(zhuǎn)變

    藥品上市許可持有人制度(MAH)現(xiàn)已是歐美發(fā)達國家實施的成熟藥品批準制度,將藥品的“上市權(quán)”和“生產(chǎn)許可人”分開授權(quán)給上市許可持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè),且可通過變更申請進行更換。上市許可證是發(fā)給藥品上市申請人的,上市許可持有人可將產(chǎn)品委托不同的生產(chǎn)商生產(chǎn),生產(chǎn)地點也可以在不同的企業(yè)。藥品質(zhì)量、安全性等均由上市許可持有人對公眾負責,藥品的生產(chǎn)許可人和銷售許可人對藥品的上市許可持有人負責[13]。我國目前實施上市許可和生產(chǎn)許可相結(jié)合的藥品批準文號制度,藥品申請人只能是藥品生產(chǎn)企業(yè),需要同時獲得藥品生產(chǎn)許可證、工商營業(yè)執(zhí)照和藥品GMP證書,并通過藥品注冊申請獲得藥品注冊批準文號后才具備生產(chǎn)資質(zhì)[1]。在歷史條件和我國醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展水平較低的現(xiàn)實局限下,“二證一照一批”的申請制度確保了我國藥品生產(chǎn)的質(zhì)量管理和人民用藥的安全,但逐漸不適合醫(yī)藥行業(yè)高速的發(fā)展及更高的要求。

    我國2016年6月推出藥品MAH試點,首批在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川等全國10個省市地區(qū)試行。MAH最突出的特點是放開對申請人限制,研發(fā)機構(gòu)和科研人員可以作為申請人,允許藥品注冊申請審評期間或批準后,申請人或持有人采用提交補充申請的方式,變更申請人、持有人或受托生產(chǎn)企業(yè)。MAH制度試點至今,上述試點省市紛紛出臺實施方案和推進政策,得到當?shù)蒯t(yī)藥企業(yè)積極響應,截至2017年5月底,CFDA已受理藥品上市許可持有人試點注冊申請381例,申請單位中研發(fā)單位占多數(shù),申報品種不乏新注冊分類的1.1類新藥。由于研發(fā)機構(gòu)和科研人員直接參與創(chuàng)新藥價值分享,且對因藥品研發(fā)設(shè)計缺陷產(chǎn)生的質(zhì)量問題負責和受到處罰,可從根源上遏制創(chuàng)新藥數(shù)據(jù)造假、研究不透徹等問題。MAH能合理地平衡創(chuàng)新藥價值分布,激勵研發(fā)個人和機構(gòu)的創(chuàng)新積極性,促進藥品研發(fā)和生產(chǎn)方式發(fā)生轉(zhuǎn)變。

    4 藥品注冊制度改革的影響和對策建議

    4.1 我國醫(yī)藥外包業(yè)務規(guī)模增長和方式變化

    我國目前多項藥品注冊制度改革措施對醫(yī)藥外包的各個階段業(yè)務類型均起到積極的促進作用。鼓勵醫(yī)藥創(chuàng)新,推進創(chuàng)新藥研制和加快創(chuàng)新藥審評審批,提升仿制藥質(zhì)量,開展仿制藥一致性評價等措施,將大力促進CRO市場規(guī)模化增加。我國MAH的試點實施允許科研人員或研發(fā)機構(gòu)作為藥品申請人,隨著未來輕資產(chǎn)醫(yī)藥公司的大量涌現(xiàn),將改變創(chuàng)新藥和仿制藥部分外包的合作方式,轉(zhuǎn)變?yōu)镃RO、CMO/合同定制研發(fā)生產(chǎn)(CDMO)及CSO全外包的商業(yè)合作模式;另外,隨著我國注冊申報受理模式的改革,逐步采用電子通用技術(shù)文檔(eCTD)系統(tǒng)進行電子遞交申報,藥品注冊申報外包業(yè)務也必將成為CRO業(yè)務中的增長點。

    4.2 醫(yī)藥外包從價值鏈低端走向高端

    隨著國家持續(xù)加大對醫(yī)藥行業(yè)的投入,制藥企業(yè)的創(chuàng)新投入增多,我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)由以前重仿制、低創(chuàng)新的格局逐步向創(chuàng)新藥和有臨床價值仿制藥的研制和生產(chǎn)發(fā)展。醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)體系升級將會帶來更多高科技和新技術(shù)的運用,相應地醫(yī)藥外包服務范圍也將從價值鏈低端走向高端,外包范圍由低端中間體、大宗原料藥轉(zhuǎn)向?qū)@纤?、仿制藥及?chuàng)新藥等高附加值產(chǎn)品,從規(guī)模小、結(jié)構(gòu)單一的業(yè)務范圍擴大到藥品全生命周期整體外包。

    4.3 綜合性醫(yī)藥外包企業(yè)利益與風險共擔

    隨著醫(yī)藥業(yè)務分工的日益細化和專業(yè)化,具有核心競爭力的綜合性醫(yī)藥外包企業(yè)在外包行業(yè)中崛起,迎來發(fā)展的春天。從藥品全生命周期早期研發(fā)階段介入,與國內(nèi)外大型專利藥公司達成長期戰(zhàn)略合作,有利于醫(yī)藥外包企業(yè)掌握合作話語權(quán)和主動權(quán),分享更多長期利益。CMO企業(yè)逐步向?qū)I(yè)化和具有核心競爭力的高效價生產(chǎn)領(lǐng)域轉(zhuǎn)型,提供新藥定制研發(fā)服務,形成逐步成熟的CDMO組織[4]。同時,由于醫(yī)藥外包企業(yè)與制藥公司形成緊密的利益和風險承擔共同體,醫(yī)藥外包企業(yè)也將承受比以往更多的競爭和風險壓力。

    4.4 MAH制度配套制度亟需出臺

    MAH的試行中,與之配套的藥品注冊申請流程、行政審批事項等與現(xiàn)行法規(guī)規(guī)定出現(xiàn)較大變化,例如目前的委托生產(chǎn)將變更為上市許可人進行生產(chǎn)場地的變更,新藥轉(zhuǎn)讓實際上會轉(zhuǎn)為藥品研發(fā)企業(yè)和生產(chǎn)企業(yè)間的技術(shù)轉(zhuǎn)讓工作。這些變化均急需配套法規(guī)政策的出臺,規(guī)范實施行為,明確各方職責,做到有法規(guī)可依。

    4.5 國際法規(guī)的吸收和轉(zhuǎn)化過渡

    加入ICH和參與國際醫(yī)藥競爭都是我國醫(yī)藥行業(yè)提升能力、向國際標準邁進的新契機,同樣,我國監(jiān)管部門和制藥企業(yè)在ICH指南符合性的道路上仍然任重道遠,充滿挑戰(zhàn)。大量ICH指南法規(guī)需要進行轉(zhuǎn)化、吸收和實施,企業(yè)需要按國際標準進行提升,監(jiān)管部門則需提升監(jiān)管能力和政策落地扶持力度,提高藥品審評能力,推進我國藥品法規(guī)、指南的修訂。FDA根據(jù)其實際情況將ICH指南轉(zhuǎn)化為FDA內(nèi)部指南,實施前對醫(yī)藥企業(yè)和人員進行指導和培訓,甚至建立審評人員政策與程序手冊(MAPP)給予審評指導意見。我國想要順利、快速推進ICH指南轉(zhuǎn)化和實施,除了將英文文件轉(zhuǎn)化為中文的基礎(chǔ)工作外,還需要監(jiān)管部門在制藥企業(yè)實施的過程中給予指導和幫助,解決實施中的各種具體問題。這個變化需要一定的過渡期,不可操之過急,以便醫(yī)藥企業(yè)和監(jiān)管機構(gòu)在實施過程中發(fā)現(xiàn)和改正問題,最后順利提升其與國際法規(guī)的合規(guī)性。

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