苯溴馬隆致藥物性肝損傷文獻(xiàn)分析

潘雪芬，艾建國

（中國人民解放軍第180醫(yī)院，福建 泉州 362000）

痛風(fēng)分為間歇期和急性期，間歇期主要通過降尿酸治療，治療藥物包括苯溴馬隆、別嘌醇、非布司他等；急性期一般不一開始就進行降尿酸治療，但已使用降尿酸藥物者急性期無需停用，故降尿酸藥物的適應(yīng)證較廣[1]。與其他降尿酸藥物不同的是，苯溴馬隆不抑制尿酸的合成，是一種促尿酸排泄藥物，通過抑制腎小管對尿酸的重吸收，增加尿酸排泄，以達(dá)到降低血尿酸濃度的目的[2]。2015年，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布的藥品不良反應(yīng)信息通報提示，應(yīng)警惕苯溴馬隆的肝損害風(fēng)險[3]，但缺乏不同人種間的比較，也未詳細(xì)記錄各個患者的臨床癥狀、處置及轉(zhuǎn)歸等情況，故臨床參考有限。本研究中以國內(nèi)外個案報道為基礎(chǔ)，分析并總結(jié)苯溴馬隆致藥物性肝損傷的發(fā)生規(guī)律和特點，為臨床提供參考。

1 資料與方法

采用計算機檢索 PubMed，CBM，CNKI，VIP及網(wǎng)上圖 書 館 (Wiley-Blackwell，Science and Springer Link，Elsevier Science-Science Direct）自建庫至2017年11月30日關(guān)于苯溴馬隆致藥物性肝損傷的個案報道。英文檢 索 詞 “Benzbromarone”“Gout”“Drug-Induced Liver Injury”“Case Report”；中文檢索詞“苯溴馬隆”“痛風(fēng)”“藥物性肝損傷”“個案報道”。共檢索文獻(xiàn)42篇，剔除未包含苯溴馬隆12篇、未包含藥物性肝損傷14篇及非個案報道9篇，最終納入7篇文獻(xiàn)，其中中文2篇、英文4篇、日文1篇，共涉及患者7例，詳見表1。除文獻(xiàn)[9-10]中患者為白種人外，其余均為黃種人；原患疾病均為痛風(fēng)。

表1 苯溴馬隆致藥物性肝損傷的病例資料

采取全文閱讀并提取病例資料，包括患者性別、年齡、人種、原患疾病、用藥劑量、治療時間、臨床表現(xiàn)、處置、轉(zhuǎn)歸、伴發(fā)疾病、合并用藥及肝病史等資料。

2 結(jié)果與分析

2.1 患者性別、年齡和人種分布

7例患者中，男4例，女3例，男性是女性的1．33倍；年齡 47～77歲，平均 59．7歲；<50歲 1例，50～60歲3例，>60歲3例；黃種人5例，白種人2例。

2.2 原患疾病、伴發(fā)疾病及肝病史情況

7例患者的原患疾病均為痛風(fēng)，其中糖尿病2例，高血壓2例，高脂血癥、甲狀腺功能亢進、肥胖癥、支氣管哮喘及膽道感染各1例。7例患者中，僅2例（28．57%）既往有肝病史，其余5例(71．43%）均無肝病史。

2.3 用藥情況與治療時間

7例患者均報道了苯溴馬隆的給藥劑量，其中苯溴馬隆 100 mg/d 3例，75 mg/d 1例，50 mg/d 3例。7例患者中，除1例記錄不詳和1例無聯(lián)合用藥外，其余5例患者均聯(lián)合1種或多種藥物，包括抗痛風(fēng)藥（秋水仙堿、別嘌醇）、降壓藥（尼伐地平、奈必洛爾、雷米普利）、抗血小板聚集藥（雙嘧達(dá)莫）、胃動力藥（西沙比利）、抗甲亢藥（丙基硫氧嘧啶）和保肝藥（硫普羅寧）。其中，合并抗痛風(fēng)藥3例，降壓藥2例。出現(xiàn)藥物性肝損傷的時間，所有病例均在治療1年內(nèi)發(fā)生，其中最短治療3 d后出現(xiàn)，最長為7個月。苯溴馬隆治療1個月內(nèi)出現(xiàn)藥物性肝損傷的有2例(28．57%），半年內(nèi)的最多有6例(85．71% ），超過半年的也有 1 例(14．29% ）。

2.4 臨床表現(xiàn)、處置與轉(zhuǎn)歸

臨床表現(xiàn)：7例患者臨床表現(xiàn)均為肝酶明顯升高，其中5例患者伴有黃疸，3例患者出現(xiàn)明顯消化道癥狀，包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，還有1例出現(xiàn)發(fā)熱。

處置與轉(zhuǎn)歸：均立即停用苯溴馬隆，同時予保肝利膽藥物對癥治療；個別病情嚴(yán)重者，給予血液透析+血漿置換處理。經(jīng)上述治療，大部分患者好轉(zhuǎn)出院，但仍有3例患者在住院期間死亡，其苯溴馬隆使用劑量為75 mg/d或 100 mg/d。

3 討論

3.1 苯溴馬隆作用機制

苯溴馬隆是苯并呋喃衍生物，能有效抑制腎小管對尿酸的重吸收，促進尿酸排泄，降低血中尿酸濃度。臨床主要用于原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥、各種原因引起的痛風(fēng)及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎間歇期的治療[11]。苯溴馬隆致藥物性肝損傷的作用機制，可能與其抑制線粒體β氧化及呼吸鏈、降低ATP合成、促進活性氧生成、促進線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放并釋放細(xì)胞色素c誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡有關(guān)[12]。有研究認(rèn)為，苯溴馬隆與其他含苯并呋喃結(jié)構(gòu)的苯扎隆和苯碘達(dá)隆等藥物在誘發(fā)急性肝損傷的作用機制相同，通過直接損傷肝細(xì)胞或通過相同的中間代謝產(chǎn)物與細(xì)胞成分結(jié)合發(fā)生免疫變應(yīng)性反應(yīng)產(chǎn)生肝毒性[13]。苯溴馬隆在體內(nèi)通過CYP酶系代謝為苯噻隆和溴苯噻隆，CYP2C9/CYP3A4的活性增加及CYP2C9+3基因突變均可能增加苯溴馬隆的肝毒性[14]。

3.2 相關(guān)因素

患者性別、年齡和人種分布：由本研究結(jié)果可知，苯溴馬隆致藥物性肝損傷的患者以50歲以上男性為主，與痛風(fēng)的流行病學(xué)高發(fā)人群的特征相符[15]。另外，黃種人明顯高于白種人，可能與黃種人的遺傳因素、飲食和生活習(xí)慣有關(guān)。

原發(fā)或伴發(fā)疾?。簜€別患者痛風(fēng)伴有糖尿病、高血壓、高脂血癥和甲狀腺功能亢進（簡稱甲亢），其中糖尿病、高血壓、高脂血癥均是引起藥物性肝損傷的基礎(chǔ)疾病[16]。另外，甲亢可致肝臟相對缺氧及營養(yǎng)不良，使得肝細(xì)胞脂肪變性、壞死、纖維化變甚至肝硬化，故原發(fā)性甲亢的患者并發(fā)肝臟功能損害臨床上并不少見[17]。因此，痛風(fēng)患者合并上述疾病，肝損傷的風(fēng)險增加。大部分患者既往無肝病史，故使用苯溴馬隆出現(xiàn)的藥物性肝損傷與有無肝病史無明顯相關(guān)性。

用藥情況：使用苯溴馬隆50 mg/d和100 mg/d的病例數(shù)相等，而使用75 mg/d的病例數(shù)最少，說明常規(guī)劑量苯溴馬隆即可誘發(fā)藥物性肝損傷，且隨著劑量的增加，病例數(shù)先降后升。但劑量越大，患者的病情往往越重，病死率越高；劑量與治療時間無明顯相關(guān)性。合并用藥包括降糖藥、抗甲亢藥物和別嘌醇等均可誘發(fā)藥物性肝損傷，故苯溴馬隆合并使用上述藥物，導(dǎo)致藥物性肝損傷的風(fēng)險加大[18]。

發(fā)生肝損傷的時間：治療時間與苯溴馬隆引起的藥物性肝損傷有明顯相關(guān)性。所有患者均在治療1年內(nèi)出現(xiàn)，且半年內(nèi)出現(xiàn)的病例數(shù)最多，其次為治療時間1個月內(nèi)，最少的為超過半年。提示隨著治療時間的延長，苯溴馬隆引起的藥物性肝損傷的可能性先增后減，半年內(nèi)出現(xiàn)的可能性最高。另外，治療時間與轉(zhuǎn)歸無明顯相關(guān)性。

臨床表現(xiàn)：所有患者均出現(xiàn)肝酶明顯升高，多伴有黃疸及惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等消化道癥狀，但上述癥狀在藥物性肝損傷的患者中均可出現(xiàn)，臨床需要作好鑒別，應(yīng)仔細(xì)詢問用藥史，一旦發(fā)現(xiàn)患者正在使用苯溴馬隆治療，排除其他疾病和藥物性肝損傷可能后，應(yīng)考慮由苯溴馬隆導(dǎo)致的藥物性肝損傷。

疾病轉(zhuǎn)歸：大部分患者經(jīng)過停藥和對癥治療后均能好轉(zhuǎn)出院，但仍有3例患者住院期間死亡，提示苯溴馬隆導(dǎo)致的藥物性肝損傷應(yīng)格外注意，嚴(yán)重者可危及生命。

3.3 合理用藥建議

苯溴馬隆致藥物性肝損傷的發(fā)生與男性患者、黃種人及1年內(nèi)治療時間的相關(guān)性較大，與給藥劑量、有無胰腺炎病史無明顯相關(guān)性，但給藥劑量越大病情越嚴(yán)重。此外，痛風(fēng)伴發(fā)糖尿病、高血壓、高脂血癥、甲亢及苯溴馬隆合用降糖藥、抗甲亢藥物和別嘌醇均是發(fā)生藥物性肝損傷的高危因素。雖然苯溴馬隆致藥物性肝損傷的發(fā)生率低，但病情可能較重，甚至死亡。因此，臨床對于使用苯溴馬隆治療的痛風(fēng)患者應(yīng)詳細(xì)詢問其用藥史，特別是對于治療1年內(nèi)的患者應(yīng)密切觀察是否出現(xiàn)嘔吐、腹痛、黃疸等癥狀，對于既往出現(xiàn)過苯溴馬隆致藥物性肝損傷的患者應(yīng)避免再次使用，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。