2型糖尿病與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)性探討

鞏建梅 王 靜

（青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫教研室，山東 青島 266071）

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2型糖尿病與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)性探討

鞏建梅 王 靜*

（青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫教研室，山東 青島 266071）

【摘要】目的 探討2型糖尿病患者治療前、治療中和病情穩(wěn)定期的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)情況。方法 選取2014年6月后至2015年2月來我院就診的確診但未治療的患者40例為未治療組，已經(jīng)確診并治療的患者40例為治療組，長期在我院就診病情趨于穩(wěn)定期的老患者80例為病情穩(wěn)定組；同時(shí)選取我院體檢中心健康查體人員80例為正常對照組。用流式細(xì)胞儀對所采集的外周血進(jìn)行CD4+、CD8+、CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞進(jìn)行檢測；采用酶聯(lián)免疫分析法對血清進(jìn)行白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、去甲腎上腺素（NE）和多巴胺（DA）的檢測；采用化學(xué)發(fā)光法對促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）及皮質(zhì)醇（CORT）進(jìn)行檢測。結(jié)果 2型糖尿病患者存在神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的紊亂，并且治療對于2型糖尿病患者的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫紊亂情況沒有改善。結(jié)論 傳統(tǒng)的糖尿病治療方法無法改善患者神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的紊亂，進(jìn)而無法阻止糖尿病小血管病變及更多并發(fā)癥的發(fā)生，積極尋求更好的治療方法或者嘗試讓患者接受中西醫(yī)結(jié)合的治療是新的方向。

【關(guān)鍵詞】2型糖尿?。簧窠?jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)；HPA軸

隨著人們的物質(zhì)生活極大豐富，2型糖尿病的患病率也逐年上漲。1980年的流行病學(xué)資料顯示中國糖尿病的患病率為0.67%，到2010年中國國家疾病控制中心和中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會對我國18歲以上人群的糖尿病情況進(jìn)行調(diào)查后發(fā)現(xiàn)患病率已經(jīng)提升到9.7%。中國可能已經(jīng)成為糖尿病患者發(fā)患者數(shù)最多的國家。在糖尿病中，2型糖尿病占90%以上［1］。對于其發(fā)病機(jī)制及治療的研究已經(jīng)刻不容緩。既往研究認(rèn)為［2］2型糖尿病患者存在神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)紊亂的情況。本文旨在探討2型糖尿病患者在治療的情況下神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)紊亂的情況是否有糾正，為2型糖尿病的治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象：選取2014年6月至2015年2月來我院就診的確診但未治療的患者40（男15例，女25例）例為未治療組，已經(jīng)確診病治療的患者40例（男21例，女19例）為治療組，長期在我院就診病情趨于穩(wěn)定期的患者80例（男38例，女42例）為病情穩(wěn)定組；年齡在30～85歲。同時(shí)選取我院體檢中心健康查體人員80例（40例，40例）為正常對照組，年齡30～70歲。所有患者均按2005年美國糖尿病學(xué)會（ADA）公布的糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)確定診斷。

1.2 儀器、試劑及各項(xiàng)指標(biāo)測定方法

1.2.1 血漿去甲腎上腺素（NE）和多巴胺（DA）的測定：在樣品采集前72 h內(nèi)患者應(yīng)禁止服用下列食物和藥品：維生素B，咖啡，香蕉，α甲基多巴，MAO，COMT抑制劑，還有降血壓類藥物。采集晨起8點(diǎn)靜脈血2 mL，EDTA抗凝，采集后2 h內(nèi)將血漿樣品冷藏于2～8 ℃的冰箱直至離心獲取血漿。明顯溶血、黃疸和脂血的樣品對結(jié)果有影響，禁止使用。用深圳市科潤達(dá)生物工程有限公司的ELISA試劑盒進(jìn)行測定，儀器是芬蘭Labsystems Dragon Wellscan MK3 型自動酶標(biāo)儀。按試劑盒說明書操作。

2.2 血清ACTH及皮質(zhì)醇（CORT）的檢測：采集晨起8點(diǎn)靜脈血2 mL，加入有抑肽酶和EDTA-2Na抗凝的試管中，冰浴。盡快離心獲取血漿冷凍收藏以備統(tǒng)一測定。采用MAGLUMI 2000plus全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀進(jìn)行測定。

2.3 血清白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）的檢測：采集晨起8點(diǎn)靜脈血2 mL，室溫放置2 h或4 ℃過夜后1000×g離心20 min，取上清置于冷凍保存。統(tǒng)一采用武漢中幟生物科技有限公司的ELISA試劑盒，用芬蘭Labsystems Dragon Wellscan MK3 型自動酶標(biāo)儀進(jìn)行檢測。

2.4 外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞進(jìn)行檢測：采集晨起8點(diǎn)靜脈血2 mL，加入EDTA抗凝的試管中，采血后3 h內(nèi)送東部醫(yī)院檢驗(yàn)科用流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測。

2.5 統(tǒng)計(jì)方法：測定結(jié)果應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差描述，多組均數(shù)的比較用單因素方差分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05.

2 結(jié) 果

2.1 各2型糖尿病組與正常對照組的NE和DA含量比較見表1。表1顯示，各2型糖尿病組與正常對照組采用t檢驗(yàn)兩兩比較，P＜0.05，NE 和DA含量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明2型糖尿病患者存在交感神經(jīng)系統(tǒng)活動性增強(qiáng)。同時(shí)，各2型糖尿病組進(jìn)行多組均數(shù)的比較用單因素方差分析，P＞0.05，NE和DA含量無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明治療2型糖尿病對于神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂情況沒有得到良好的糾正，這可能也是2型糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的根本原因。

表1　各2型糖尿病組與正常對照組的NE和DA含量［（±s），ng/mL］

表1　各2型糖尿病組與正常對照組的NE和DA含量［（±s），ng/mL］

注：P*為正常對照組與2型糖尿病組的t檢驗(yàn)兩兩比較；P為各2型糖尿病組進(jìn)行多組均數(shù)的比較用單因素方差分析

項(xiàng)目　　正常對照組（n=80）* 未治療組（n=40）　　治療組（n=40）　　病情穩(wěn)定組（n=80）　P*　P NE　891.36±1623.79　 5169.28±2194.38　 4926.18±2316.42　 4792.34±2298.15　0.00　0.872 DA　610.38±824.49　 3106.49±1206.49　 3304.29±1507.18　 3271.38±1594.06　0.00　0.392

2.2 表2顯示，各2型糖尿病組與正常對照組采用t檢驗(yàn)兩兩比較，P＜0.05，ACTH和CORT含量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明2型糖尿病患者存在腎上腺皮質(zhì)功能減退的情況。同時(shí)，各2型糖尿病組進(jìn)行多組均數(shù)的比較用單因素方差分析，P＞0.05，ACTH和CORT含量無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明治療2型糖尿病對于腎上腺皮質(zhì)功能的情況沒有得到良好的糾正。

表2　各2型糖尿病組與正常對照組的ACTH與CORT含量［（±s），ng/mL］

表2　各2型糖尿病組與正常對照組的ACTH與CORT含量［（±s），ng/mL］

注：P*為正常對照組與2型糖尿病組的t檢驗(yàn)兩兩比較；P為各2型糖尿病組進(jìn)行多組均數(shù)的比較用單因素方差分析

項(xiàng)目　　正常對照組（n=80）* 未治療組（n=40）　　治療組（n=40）　　病情穩(wěn)定組（n=80）　P*　P ACTH　18.13±6.25　7.28±4.31　8.16±4.69　8.39±4.76　0.01　0.439 CORT　413.29±128.16　 229.72±108.43　 247.19±134.26　 257.16±134.29　0.01　0.372

2.3 表3顯示，各2型糖尿病組與正常對照組采用t檢驗(yàn)兩兩比較，P＜0.05，IL-1β和IL-6含量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明2型糖尿病患者存在慢性炎癥機(jī)制。同時(shí)，各2型糖尿病組進(jìn)行多組均數(shù)的比較用單因素方差分析，P＞0.05，ACTH和CORT含量無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明治療對于2型糖尿病的慢性炎癥沒有良好的改善。

表3　各2型糖尿病組與正常對照組的IL-1β與IL-6含量［（±s），ng/mL］

表3　各2型糖尿病組與正常對照組的IL-1β與IL-6含量［（±s），ng/mL］

注：P*為正常對照組與2型糖尿病組的t檢驗(yàn)兩兩比較；P為各2型糖尿病組進(jìn)行多組均數(shù)的比較用單因素方差分析

項(xiàng)目　　正常對照組（n=80）* 未治療組（n=40）　　治療組（n=40）　　病情穩(wěn)定組（n=80）　P*　P IL-1β　0.09±0.05　0.36±0.13　0.35±0.20　0.34±0.19　0.001　0.394 IL-6　6.23±1.35　32.64±19.15　35.14±13.48　37.69±14.27　0.001　0.463

2.4 表4顯示，各2型糖尿病組與正常對照組采用t檢驗(yàn)兩兩比較，P＜0.05，CD4+、CD8+、CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞含量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明2型糖尿病患者存在細(xì)胞免疫功能紊亂。同時(shí)，各2型糖尿病組進(jìn)行多組均數(shù)的比較用單因素方差分析，P＞0.05，CD4+、CD8+、CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞含量無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明治療對于2型糖尿病的細(xì)胞免疫功能受損沒有得到良好的糾正。

表4　各2型糖尿病組與正常對照組的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞含量［（±s），%］

表4　各2型糖尿病組與正常對照組的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞含量［（±s），%］

注：P*為正常對照組與2型糖尿病組的t檢驗(yàn)兩兩比較；P為各2型糖尿病組進(jìn)行多組均數(shù)的比較用單因素方差分析

項(xiàng)目　　正常對照組（n=80）* 　未治療組（n=40）　　治療組（n=40）　　病情穩(wěn)定組（n=80）　P*　P CD41.79±0.13　1.89±0.35　1.96±0.29　1.97±0.17　0.01　0.325 + 26.74±4.16　22.12±3.27　21.14±2.95　21.19±3.67　0.01　0.476 CD4+/CD843.91±6.37　35.18±5.43　36.15±5.67　37.19±6.13　0.01　0.379 CD8++

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，2型糖尿病患者存在神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的紊亂，并且傳統(tǒng)的降糖治療沒有糾正該紊亂情況。主要表現(xiàn)為：①2型糖尿病患者的NE和DA含量比正常對照組明顯升高，說明患者存在交感神經(jīng)活動性增強(qiáng)；在治療后NE和DA含量并未有所下降，說明患者存在持續(xù)的交感神經(jīng)活動性增強(qiáng)，即使降糖治療也無法糾正。②2型糖尿病患者的ACTH和CORT測定結(jié)果均低于正常對照組，說明患者腎上腺皮質(zhì)功能減退，內(nèi)分泌功能被抑制；在給予降糖治療后ACTH和CORT的含量并未得到升高，說明治療未改善患者的腎上腺皮質(zhì)功能。③2型糖尿病患者的IL-1β與IL-6含量明顯高于正常對照組，表明患者有慢性炎癥機(jī)制，體液免疫功能亢進(jìn)；在給予降糖治療后，IL-1β與IL-6含量沒有下降，說明治療未能改善患者機(jī)體的慢性炎癥。④2型糖尿病患者的CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)均低于正常對照組，CD4+/CD8+的比值升高，說明患者存在細(xì)胞免疫功能受損，經(jīng)治療未得到改善?？傊?，2型糖尿病患者存在神經(jīng)內(nèi)分泌免疫功能紊亂，給予治療后該紊亂情況未得到糾正。

遺傳因素、自身免疫和病毒感染等多因素作用下，可能導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）功能紊亂。HPA軸是機(jī)體重要的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)控系統(tǒng)，其主要功能是調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素的合成和分泌［3］。在可能的遺傳、病毒感染和應(yīng)激等因素作用下，機(jī)體DA和NE等神經(jīng)遞質(zhì)含量明顯上升，中樞神經(jīng)系統(tǒng)被激活，傳達(dá)到下丘腦，下丘腦通過垂體的反應(yīng)性分泌激素ACTH，從而調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)的CORT分泌，促使外周脂肪和蛋白質(zhì)分解，以使得機(jī)體處于最佳免疫狀態(tài)。但是，在持續(xù)的病因刺激下，該反應(yīng)狀態(tài)持續(xù)時(shí)間過長，導(dǎo)致ACTH和CORT等激素的消耗或者反饋性分泌減低，同時(shí)引起細(xì)胞免疫和體液免疫功能的紊亂。

總之，2型糖尿病的整個病理過程顯示其不是單純的內(nèi)分泌疾病，而是涉及多器官和多系統(tǒng)的全身性疾病。在該疾病過程中，交感神經(jīng)活動性增強(qiáng)，內(nèi)分泌功能被抑制，細(xì)胞免疫功能受損，體液免疫功能亢進(jìn)，使得多器官功能受累，最終導(dǎo)致多種并發(fā)癥的發(fā)生。因此，從機(jī)體整體上來探討治療糖尿病的方法已經(jīng)顯得非常迫切。

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［3］ Lacopo Chiodini，Sergio Di Lembo，Valentina Morelli，et al.Hypothalamic pituitary adrenal activity in type-2 diabetes［J］.Metab Clin Exp，2006，55（1）:11-35.

中圖分類號：R587.1

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B

文章編號：1671-8194（2016）01-0054-02

*通訊作者：E-mail：jingwang686@126.com