呼出氣一氧化氮檢測在兒童咳嗽變異性哮喘中的診療價(jià)值

牛文澤，　杜許芳，　孟柳明，　黃亞平，　袁西華，　嚴(yán)夢瑤，　黃衛(wèi)良，　周炯英

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臨床論著

呼出氣一氧化氮檢測在兒童咳嗽變異性哮喘中的診療價(jià)值

牛文澤，杜許芳，孟柳明，黃亞平，袁西華，嚴(yán)夢瑤，黃衛(wèi)良，周炯英

215500 江蘇 常熟，揚(yáng)州大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院，常熟市第二人民醫(yī)院兒科

【摘要】目的檢測典型咳嗽變異性哮喘(CVA)患兒中呼出氣一氧化氮(FeNO)的水平，探討FeNO檢測在兒童CVA中的診療價(jià)值。方法2014年6月至2015年6月常熟市第二人民醫(yī)院兒科收治因慢性咳嗽就診的患兒174例，其中確診CVA 106例，非CVA 68例。兩組進(jìn)行FeNO檢測及血清總IgE的檢查。繪制ROC曲線評價(jià)FeNO對CVA的診斷價(jià)值，分析診斷CVA的最佳界值。按指南推薦的方案治療4周后隨訪，再次對FeNO進(jìn)行評價(jià)。結(jié)果CVA組FeNO值為(28.16±10.89)μg/L，明顯高于非CVA組(17.91±5.48)μg/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。應(yīng)用FeNO診斷CVA的ROC曲線下面積為0.775，F(xiàn)eNO最佳界值為20.5 μg/L，此時(shí)的靈敏度為74.5%，特異度為84.5%。CVA患兒的FeNO值與血清總IgE呈明顯的正相關(guān)(r=0.285，P=0.003)。兩組治療4周后，治療后FeNO值(14.57±5.23)μg/L，明顯低于治療前(28.16±10.89)μg/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論FeNO測定對CVA的診斷具有較高的靈敏度和特異度，兒童CVA與過敏因素關(guān)系密切，CVA患兒若FeNO增高，對激素治療有效。

【關(guān)鍵詞】咳嗽變異性哮喘；慢性咳嗽；呼出氣一氧化氮；兒童

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)是導(dǎo)致患兒慢性咳嗽的最主要原因之一。而CVA與典型的哮喘存在相類似的發(fā)病機(jī)制，以氣道嗜酸粒細(xì)胞炎癥為主要特征并伴隨氣道高反應(yīng)性。明確氣道炎癥性質(zhì)及嚴(yán)重程度，對慢性咳嗽患兒的臨床早期診斷、鑒別診斷、疾病管理及判斷預(yù)后均有重要價(jià)值[1]。而近年來，有關(guān)研究認(rèn)為呼出氣一氧化氮檢測(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)可直接用來反映哮喘患兒的氣道炎癥，并具有無創(chuàng)、安全、操作簡單、快捷、重復(fù)性好、患兒容易接受的優(yōu)點(diǎn)[2-3]。故本研究旨在通過分析CVA患兒FeNO水平，進(jìn)而探討FeNO在CVA中的診斷價(jià)值和評估治療效果。

1資料與方法

1.1臨床資料2014年6月至2015年6月常熟市第二人民醫(yī)院兒科收治因慢性咳嗽就診的患兒174例，其中確診CVA 106例，非CVA 68例。CVA組中男55例，女51例；年齡(9.25±2.26)歲。非CVA組中男40例，女28例；年齡(9.53±2.30)歲。兩組患兒在性別、年齡方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)會(huì)呼吸學(xué)組制定的《兒童慢性咳嗽診斷與治療指南(2013年修訂)》[4]中關(guān)于CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡6～14歲，性別不限；(3)具有良好的依從性，能配合相關(guān)檢查并隨訪；(4)本院首診；(5)患兒家屬知情同意。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)(1)合并上氣道咳嗽綜合征的CVA者;(2)伴有急性感染、其他呼吸系統(tǒng)疾病和其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；(3)4周內(nèi)全身應(yīng)用或吸入糖皮質(zhì)激素者；(4)3 d內(nèi)使用支氣管擴(kuò)張劑或抗過敏藥者。

1.5FeNO測定方法采用電化學(xué)法FeNO測定系統(tǒng)，SV-02E型納庫侖一氧化氮分析儀(無錫尚沃生物科技有限公司)，室內(nèi)保持20～28 ℃、相對濕度20%～60%。要求患兒在檢查前1 h內(nèi)無劇烈體力活動(dòng)。在檢查前2 h內(nèi)禁食富含氮的事物(如香腸、動(dòng)物內(nèi)臟、萵苣或菠菜等)、禁喝含咖啡因的飲料。FeNO測定參照美國胸科協(xié)會(huì)(ATS)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)專門委員會(huì)推薦的標(biāo)準(zhǔn)化測定指南[5]進(jìn)行。測定時(shí)囑患兒先盡量呼氣將肺內(nèi)氣體排出，再將口唇包緊過濾器，吸入無NO氣體至肺總?cè)萘浚⒈３忠?0 mL/s的平均氣流速呼氣，直至取樣成功。1.6血清總IgE測定方法由貝克曼庫爾特試驗(yàn)系統(tǒng)(DXI-800)(美國貝克曼庫爾特公司)采用電化學(xué)發(fā)光免疫檢測法進(jìn)行測定，參考值1.31～165.3 IU/mL，操作過程由本市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所醫(yī)師嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。

1.7治療及隨訪根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組2009年制定的《咳嗽診斷與治療指南》[6]推薦的方案治療，CVA患兒給予吸入布地奈德200 μg/d(或等效劑量的其他激素)抗炎治療。治療4周后隨訪，再次對FeNO進(jìn)行測定及評估。

2結(jié)果

2.1兩組FeNO水平比較CVA組FeNO值為(28.16±10.89)μg/L，明顯高于非CVA組(17.91±5.48)μg/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.20，P<0.01)。

2.2FeNO檢測對診斷CVA的價(jià)值根據(jù)不同的FeNO界值所對應(yīng)CVA診斷的敏感度和特異度繪制的ROC曲線見圖1。

圖1　應(yīng)用FeNO診斷CVA的ROC曲線

圖1可見，曲線下面積為0.775，F(xiàn)eNO最佳界值為20.5 μg/L。以FeNO≥20.5 μg/L為標(biāo)準(zhǔn)診斷CVA的敏感度為74.5%，特異度為86.5%。

2.3FeNO水平與血清總IgE之間的相關(guān)性見圖2。

圖2　FeNO水平與血清總IgE之間相關(guān)性分析

圖2結(jié)果表明，F(xiàn)eNO水平與血清總IgE均呈正相關(guān)(r=0.285，P=0.003)。

2.4FeNO對預(yù)測兒童CVA治療效果的價(jià)值根據(jù)2009年咳嗽的診斷與治療指南[6]推薦的方案治療4周后再次隨訪，進(jìn)行FeNO檢測。治療前FeNO值為(28.16±10.89)μg/L，與治療后FeNO值(14.57±5.22)μg/L比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=17.67，P<0.01)。

3討論

美國胸科協(xié)會(huì)在2012年的指南[7]中指出，F(xiàn)eNO能夠用來協(xié)助哮喘的診斷和療效的評價(jià)，從而導(dǎo)致了近年來FeNO檢測在哮喘中的作用越來越受到人們的重視，但對于目前已成為全球呼吸領(lǐng)域關(guān)注熱點(diǎn)的CVA這種特殊類型的哮喘卻缺乏研究。Warke等[8]報(bào)告133例哮喘患兒未控制組FeNO水平明顯高于已控制組，部分控制組的FeNO水平也明顯高于已控制組的支氣管哮喘患兒，各組中FeNO水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究中診斷為CVA和其他病因的慢性咳嗽患兒在可能影響FeNO值的混雜因素如性別、年齡等方面組間比較差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而兩組FeNO水平存在明顯差異，CVA組FeNO值明顯高于非CVA組，提示FeNO在鑒別診斷CVA與非CVA患兒具有重要的參考價(jià)值。Kelekci等[9]研究證實(shí)FeNO檢測對慢性咳嗽的鑒別診斷具有重要價(jià)值；Shimoda等[10]發(fā)現(xiàn)CVA患者FeNO水平顯著高于其他慢性咳嗽患者。通過繪制ROC曲線，得出FeNO對CVA有一定預(yù)測作用的結(jié)論。當(dāng)FeNO≥20.5 μg/L預(yù)測CVA的準(zhǔn)確率較高，其特異性為86.5%，敏感度為74.5%。進(jìn)一步提示根據(jù)慢性咳嗽患兒增高的FeNO水平診斷CVA具有較高的特異性?？紤]CVA的診斷目前仍是臨床醫(yī)師面臨的一項(xiàng)挑戰(zhàn)，這些患兒不存在典型的臨床癥狀，常以反復(fù)咳嗽為單一臨床癥狀，且肺功能及胸部影像學(xué)表現(xiàn)均可顯示正常，經(jīng)典的支氣管激發(fā)試驗(yàn)可診斷典型哮喘及CVA，但兒童支氣管激發(fā)試驗(yàn)和舒張?jiān)囼?yàn)的檢查結(jié)果變異較大以及依從性較差，還有誘發(fā)支氣管痙攣的可能[11]。而FeNO檢測不僅具有簡單、快捷、無創(chuàng)、安全、可靠等優(yōu)點(diǎn)，還具有在分子診斷領(lǐng)域所特有的“早期性、預(yù)測性、預(yù)后性”等優(yōu)點(diǎn)[12]。適合應(yīng)用于肺部疾病尤其以變態(tài)反應(yīng)性為主的典型哮喘、CVA及嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎等嗜酸粒細(xì)胞性呼吸道疾病的診斷和療效評估。另外本研究結(jié)果表明，F(xiàn)eNO水平與血清總IgE水平呈正相關(guān)。FeNO值越高，代表氣道炎癥越嚴(yán)重；而血清總IgE值越高，代表機(jī)體過敏反應(yīng)程度越重。IgE是過敏原首次刺激機(jī)體后，免疫系統(tǒng)針對該過敏原而產(chǎn)生的一種特異性的免疫球蛋白。IgE與過敏原具有協(xié)同作用，可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞發(fā)揮其內(nèi)在的活性和功能，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生，因此IgE水平越高也可說明炎癥越嚴(yán)重[13]。從而得出FeNO濃度與血清總IgE濃度高度關(guān)聯(lián)，可幫助鑒別病因。

FeNO對于CVA的治療也具有較強(qiáng)的指導(dǎo)意義。本實(shí)驗(yàn)參與治療的106例CVA患兒中，絕大多數(shù)患兒的CVA水平是偏高的，經(jīng)正規(guī)治療后尤其是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后患兒FeNO水平較前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。FeNO能很好地反映嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥，F(xiàn)eNO基礎(chǔ)值較高的患兒對激素治療的反應(yīng)更好，因此通過檢測FeNO反映激素的療效并指導(dǎo)其應(yīng)用是目前的熱點(diǎn)所在。

總之，F(xiàn)eNO檢測是一項(xiàng)簡單、無創(chuàng)、方便、特異性好的檢測方法，可用于評估氣道炎癥，診斷和鑒別診斷CVA，評估CVA控制水平，指導(dǎo)激素治療，預(yù)測CVA對激素治療的反應(yīng)性。并且與過敏原血清總IgE之間具有緊密聯(lián)系，值得臨床診療時(shí)關(guān)注。

參考文獻(xiàn)

[1]Mandal P，Morice A，Chalmers J，et al.Airways reflux contributes to cough severity and airways inflammationin nonCF bronchiectasis[J].Eur Respir J，2011，38：1926.

[2]Brightling CE，Symon FA，Birring SS，et al.Comparison of airway immunopathology of eosinophilic bronchitis and asthma[J].Thorax，2003，58(6)：528-532.

[3]Choi BS，Kim KW，Lee YJ，et al.Exhaled nitric oxide is associated with allergic inflammation in children[J].J Korean Med Sci，2011,26(10)：1265-1269.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)慢性咳嗽協(xié)作組，《中華兒科雜志》編輯委員會(huì).兒童慢性咳嗽診斷與治療指南(2013年修訂)[J].中華兒科雜志，2014，52(3)：184-188.

[5]American Thoracic Society，European Respiratory Society.ATS/ERS recommendations for standardized procedures for online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and hasal nitric Oxide[J].Am J Respir Crit Care Med，2005，171(8)：912-930.

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組.咳嗽的診斷與治療指南(2009版)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2009，32(6)：407-413.

[7]Dweik RA，Boggs PB，Erzurum SC，et al.An official ATS clinical practice guideline：interpretation of exhaled nitric oxide levels(FENO) for clinical application[J].Am J Respir Crit Care Med，2011，184(5)：602-615.

[8]Warke TJ, Mairs V, Fitch PS，et al.Exhaled nitric oxide in relation to the clinical features of childhood asthma[J].J Asthma，2004，41(7)：751-757.

[9]Kelekci S，Sen V，Yolbas I，et al.FeNO levels in children with asthma and other diseases of the lung[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2013，17(22)：3078-3082.

[10]Shimoda T，Obase Y，Kishikawa R，et al.The fractional exhaled nitric oxide and serum high sensitivity C-reactive protein levels in cough variant asthma and typical bronchial asthma[J].Allergol Int，2013，62(2)：251-257.

[11]邱潔萍，金曉燕，沈海燕.呼出氣一氧化氮和脈沖振蕩肺功能在慢性咳嗽中的應(yīng)用[J].國際呼吸雜志，2012，32(17)：1297-1300.

[12]白曉雪，華樹成，竭晶，等.呼出氣一氧化氮在慢性過敏性肺炎診斷中的應(yīng)用價(jià)值[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)雜志，2014，18(1)：39-42.

[13]林芳輝，梁鋒，韓景輝，等.咳嗽變異性哮喘檢測血清總IgE含量及過敏原特異性IgE的臨床意義[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012，29(3)：583-585.

(本文編輯：劉穎)

Value of fractional exhaled nitric oxide in the diagnosis and treatment of children with cough variant asthma

NIUWenze，DUXufang，MENGLiuming，HUANGYaping，YUANXihua，YANMengyao，HUANGWeiliang，ZHOUJiongying.

DepartmentofPediatrics，theSecondPeople′sHospitalofChangshuAffiliatedtotheFifthClinicalMedicalCollegeofYangzhouUniversity，Changshu215500,China.

【Abstract】ObjectiveTo examine the levels of fractional exhaled nitric oxide(FeNO) in children with cough variant asthma(CVA) and explore its value in the diagnosis and treatment of children with CVA.MethodsFrom June 2014 to June 2015,174 cases of children with chronic cough identified in the Second People′s Hospital of Changshu were involved in the study.There were 106 cases of CVA and 68 cases of non-CVA.The levels of FeNO and total serum IgE were detected in two groups.Evaluate the diagnostic value of FeNO to CVA by drawing ROC curve,and analyze the best cutoff value of CVA.Follow-up and FeNO test were made after treatment of 4 weeks.ResultsThe levels of FeNO for CVA group was (28.16±10.89) μg/L,significantly higher than the non-CVA group (17.91±5.48) μg/L,the difference being statistically significant(P<0.01).The area under the ROC curve was 0.775,and the optimal FeNO cutoff value was 20.5 μg/L with a sensitivity of 74.5% and a specificity of 84.5%.FeNO was positively related to total serum IgE in CVA children(r=0.285,P=0.003).After four weeks of treatment,the value of FeNO[(14.57±5.23)μg/L] after treatment was significantly lower than that before treatment[(28.16±10.89)μg/L],the difference being statistically significant(P<0.01).ConclusionFeNO test has a high sensitivity and specificity in the diagnosis of CVA.Children with CVA have a close connection with allergic factors.Furthermore,if the FeNO level of CVA children has increased,the therapy of ICS will be effected.

【Keywords】Cough variant asthma;Chronic cough;Fractional exhaled nitric oxide;Children

基金項(xiàng)目：常熟市科技局基金資助項(xiàng)目(CS201318)

作者簡介：牛文澤(1983-)，女，醫(yī)學(xué)碩士，醫(yī)師。研究方向：小兒呼吸系統(tǒng)疾病的診治 通訊作者：杜許芳，E-mail：duxufang516@163.com

doi：10.3969/j.issn.1674-3865.2016.03.006

【中圖分類號】R725.6

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號】1674-3865(2016)03-0269-04

(收稿日期：2015-09-22)