骨關(guān)節(jié)炎骨贅形成的機制探討

陳后煌 邵翔 馬玉環(huán) 鄭文偉 陳達 葉蕻芝 李西海

【摘 要】 骨贅是在生物力學(xué)和生物化學(xué)因素的共同影響下，發(fā)生于關(guān)節(jié)邊緣的骨和軟骨性新生組織，是骨關(guān)節(jié)炎病理過程中的一個特征性表現(xiàn)。骨贅的形成是用于臨床診斷骨關(guān)節(jié)炎的一個特征性結(jié)構(gòu)變化，其本質(zhì)是關(guān)節(jié)組織的代償性修復(fù)；但因骨贅形成改變了關(guān)節(jié)的力學(xué)結(jié)構(gòu)，使關(guān)節(jié)面不適應(yīng)，結(jié)果卻引起了關(guān)節(jié)畸形和破壞，加重了關(guān)節(jié)退變。因此，深入研究骨贅形成機制、骨贅與骨關(guān)節(jié)炎病理進展的內(nèi)在聯(lián)系，為骨關(guān)節(jié)炎的防治研究提供新的思路。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；骨贅；軟骨退變；生物力學(xué)

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是多種生物與機械損傷因素相互作用致生物力學(xué)紊亂而引起的疾病，其主要病理變化是關(guān)節(jié)軟骨退變和骨贅[1]。骨贅是發(fā)生于OA病程中的保護性代償反應(yīng)，目的是增加病變關(guān)節(jié)的應(yīng)力承載面積，緩解異常應(yīng)力；但同時也引起關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、畸形及功能障礙[2]，提示抑制骨贅形成可能是治療OA的一種潛在的有效途徑。

1 骨贅形成的機制

OA的主要病理特點為關(guān)節(jié)軟骨進行性變、損傷及破壞，繼發(fā)軟骨下骨硬化和骨贅形成[3]。骨贅是發(fā)生于關(guān)節(jié)邊緣的骨和軟骨性新生組織，是OA的一個特征性表現(xiàn)，它沒有正常關(guān)節(jié)軟骨的生物力學(xué)特性，通常黏附于關(guān)節(jié)軟骨邊緣，或者形成與關(guān)節(jié)軟骨極為相似的軟骨面[4-5]。根據(jù)形態(tài)學(xué)的變化，骨贅形成分為5個階段，即骨膜或滑膜起源的間充質(zhì)細胞（0期）、軟骨源性細胞（Ⅰ期）、纖維軟骨（Ⅱ期）、早期骨贅（Ⅲ期）及成熟的骨贅（Ⅳ期）[6]。

1.1 物理因素 四肢骨關(guān)節(jié)的穩(wěn)定主要由2種因素維持，即內(nèi)源性穩(wěn)定（靜力平衡系統(tǒng)，包括關(guān)節(jié)內(nèi)半月板及關(guān)節(jié)周圍韌帶結(jié)構(gòu)）和外源性穩(wěn)定（動力平衡系統(tǒng)，包括附著在關(guān)節(jié)周圍的肌肉和肌腱等軟組織）。動靜平衡系統(tǒng)相互作用，共同維護骨關(guān)節(jié)的力學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定；而四肢相應(yīng)骨關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞可以引起關(guān)節(jié)失穩(wěn)，骨贅則是生物力學(xué)失衡的代償性改變[7]。

破壞關(guān)節(jié)力學(xué)平衡的方法可建立OA動物模型，并能形成典型的骨贅。改良的Hulth造模方法復(fù)制膝OA模型，即切除膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)半月板后，緩沖應(yīng)力作用減少或消失，脛、股關(guān)節(jié)面應(yīng)力增大；切斷膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)副韌帶及前交叉韌帶，造成膝關(guān)節(jié)不穩(wěn)，誘發(fā)軟骨退變，加之長期被迫活動，又進一步加重軟骨損傷，引起關(guān)節(jié)軟骨邊緣不規(guī)則，有明顯骨贅形成[8]。

1.2 生化因素 骨組織主要有軟骨內(nèi)成骨和膜內(nèi)成骨2種形成方式。OA病程中，骨的形成主要是軟骨內(nèi)成骨，此過程受多個信號通路共同調(diào)控；骨形成過程中，Wnt及BMP信號通路發(fā)揮主要調(diào)控作用[9-10]。成骨細胞和破骨細胞分別調(diào)控骨形成和骨吸收過程，在各種骨生長調(diào)節(jié)基因的調(diào)控下，骨形成和骨吸收過程通常處于動態(tài)平衡，Wnt和BMP信號通路參與這些基因?qū)切纬傻恼{(diào)控。當(dāng)破骨細胞介導(dǎo)的骨吸收占主導(dǎo)作用時就表現(xiàn)為骨量減少，當(dāng)成骨細胞介導(dǎo)的骨形成占主導(dǎo)則表現(xiàn)為骨量增加[11]。骨贅的形成可能是由于某種誘發(fā)機制破壞了骨形成與骨吸收的平衡，使得成骨過度活躍。

經(jīng)典的Wnt、BMP信號通路在調(diào)節(jié)骨形成與骨吸收平衡中發(fā)揮重要的協(xié)同作用。BMP信號通路主要調(diào)控骨形成的早期階段，目前已發(fā)現(xiàn)20多種BMPs，它們屬于轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）超家族（BMP1除外），且通過激活Smad途徑，上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子Osterix（Osx）的表達，介導(dǎo)骨形成，其中以BMP2、BMP4及BMP7的活性最強；Wnt信號通路主要調(diào)控成骨的晚期階段，該通路的激活促使胞質(zhì)內(nèi)的β-catenin大量聚集，促進β-catenin核轉(zhuǎn)位，參與骨髓間充質(zhì)干細胞分化為成熟的成骨細胞[12-13]，因此，Wnt信號通路是骨重塑的主要調(diào)控因素之一[14-15]。此外，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、骨橋蛋白（OPN）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、胰島素一號增長因子（IGF-1）等在OA骨贅的形成過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用[16-17]；機械應(yīng)力也可通過調(diào)節(jié)細胞因子等生物化學(xué)因素，促進骨贅形成[18]。

2 骨贅在OA中的作用

2.1 骨贅形成與OA的關(guān)系 骨贅形成是受內(nèi)在和外在多種生物學(xué)與力學(xué)因素共同調(diào)控的骨和軟骨性新生組織形成的過程。

2.1.1 骨贅破壞骨關(guān)節(jié)的力學(xué)穩(wěn)定 骨贅的生長方向與其附著點的肌肉、肌腱拉力方向相同，而關(guān)節(jié)囊的增厚攣縮可能引起關(guān)節(jié)內(nèi)壓增高，關(guān)節(jié)周圍附著的肌肉、肌腱等組織反復(fù)牽拉、刺激，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)周圍軟組織增生和骨贅形成。因此，骨贅形成的實質(zhì)是關(guān)節(jié)組織的代償性修復(fù)；但因骨贅改變了關(guān)節(jié)原有的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)失穩(wěn)，從而加重了關(guān)節(jié)畸形和破壞。

2.1.2 骨贅促進關(guān)節(jié)軟骨的退變 骨贅是軟骨膜在軟骨破壞后過度增生產(chǎn)生的新骨，可引起關(guān)節(jié)疼痛及活動受限，也是診斷OA的一個特征性結(jié)構(gòu)變化[19-20]。OPN是由淋巴細胞和巨噬細胞等分泌的一種骨基質(zhì)糖蛋白，骨贅中OPN表達高于正常軟骨，且隨著骨贅的增加和病情的進展，其表達增高，OPN通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶-13（MMP-13）、軟骨細胞蛋白-39（YKL-39）等表達，誘導(dǎo)軟骨退變[21-22]。

軟骨細胞具有增殖和合成基質(zhì)的能力，此種能力在受到刺激時更加旺盛，在較少承受外在壓力且具備一定生長空間的關(guān)節(jié)區(qū)域，軟骨細胞易出現(xiàn)過度增殖，導(dǎo)致骨贅形成。軟骨退變所致的關(guān)節(jié)軟骨下血管化、關(guān)節(jié)軟骨下骨小梁應(yīng)力性骨折發(fā)生異常愈合與關(guān)節(jié)軟骨缺損，均與骨贅形成密切相關(guān)。不同原因所致的膝關(guān)節(jié)應(yīng)力異常，均可引起膝關(guān)節(jié)損傷，誘導(dǎo)鄰近部位的軟骨增殖及關(guān)節(jié)軟骨退變，從而在股骨、脛骨或髕骨邊緣形成毛刺狀骨贅。

以上研究表明，骨贅形成與OA病變的關(guān)系主要體現(xiàn)在力學(xué)失穩(wěn)和生化刺激2個方面，即骨贅形成過程中，因骨關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的代償性改變及細胞因子等生化因素的刺激作用，誘導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨退變，促進OA進程。

2.2 抑制OA骨贅形成的作用途徑 目前，OA尚無特效療法，目標(biāo)是緩解臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。骨贅的治療主要是基于恢復(fù)骨關(guān)節(jié)的生物力學(xué)平衡與阻斷細胞因子等生物化學(xué)因素對骨關(guān)節(jié)軟骨的破壞，從而抑制骨贅形成，延緩OA的退變進程。

關(guān)節(jié)鏡下清理術(shù)通過摘除限制關(guān)節(jié)活動的骨贅，糾正關(guān)節(jié)畸形，恢復(fù)關(guān)節(jié)力學(xué)穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，同時清除關(guān)節(jié)內(nèi)致痛因子，從而緩解臨床癥狀[23]；還可通過調(diào)節(jié)相關(guān)因子表達，抑制骨贅生成。DKKs是分泌性的糖蛋白，DKK-1是DKKs家族中最重要的成員，具有抑制Wnt信號通路的作用，通過與Wnt相關(guān)受體結(jié)合，形成三聚體，阻斷Wnt信號的傳遞，進而抑制骨贅形成[24]。

3 小 結(jié)

骨贅形成是四肢骨關(guān)節(jié)病晚期臨床表現(xiàn)的重要病理形態(tài)學(xué)改變，借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實驗技術(shù)與方法，從細胞、亞細胞、基因與蛋白水平，深入研究骨贅與OA病理進展發(fā)病的內(nèi)在聯(lián)系，為研究治療OA的新方法提供理論依據(jù)。骨關(guān)節(jié)力學(xué)失穩(wěn)是骨贅形成的外因，軟骨細胞的過度增殖與分化、關(guān)節(jié)軟骨退變等因素是骨贅形成的內(nèi)因，為深入研究骨贅形成機制，應(yīng)將生物力學(xué)與細胞生物學(xué)相結(jié)合，從而更全面地解析骨贅形成的分子機制。

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收稿日期：2015-12-09；修回日期：2016-01-12