三種劑量低分子肝素聯(lián)合甲強(qiáng)龍對(duì)難治性腎病綜合征患者高凝狀態(tài)及腎功能的影響

郭夏飛，沈軍，李妍

(余杭區(qū)第一人民醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 杭州 311100)

三種劑量低分子肝素聯(lián)合甲強(qiáng)龍對(duì)難治性腎病綜合征患者高凝狀態(tài)及腎功能的影響

郭夏飛Δ，沈軍，李妍

(余杭區(qū)第一人民醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 杭州 311100)

目的 探討3種劑量低分子肝素聯(lián)合甲強(qiáng)龍對(duì)難治性腎病綜合征患者高凝狀態(tài)及腎功能的影響。方法 將140例難治性腎病綜合征患者分為4組，每組35例。對(duì)照組采用甲強(qiáng)龍治療，小、中、大劑量組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，分別給予低分子肝素隔天1次、每天1次、每天2次治療，每次劑量3075 AxaIU。對(duì)比4組治療前后腎功能及高凝狀態(tài)改善情況。觀察治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 大、中、小劑量組緩解率高于對(duì)照組，大劑量組與對(duì)照組的緩解率對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.375，P<0.05)；其余3組緩解率對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；4組治療后24 h尿蛋白、白蛋白(ALB)顯著升高，尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)顯著降低(P<0.05)；大、中、小劑量組24 h尿蛋白、ALB、BUN、SCr的改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；大劑量組24 h尿蛋白、ALB、BUN、SCr改善程度顯著優(yōu)于中、小劑量組(P<0.05)；大、中、小劑量組治療后活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)顯著升高，纖維蛋白原(FIB)顯著降低(P<0.05)；大、中、小劑量組FIB、APTT、PT的改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組治療后(P<0.05)；大劑量組FIB、APTT、PT改善程度顯著優(yōu)于中、小劑量組(P<0.05)。結(jié)論 低分子肝素聯(lián)合甲強(qiáng)龍能顯著改善難治性腎病綜合征患者高凝狀態(tài)及腎功能，其中大劑量的低分子肝素效果最佳，且未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

低分子肝素；甲強(qiáng)龍；難治性腎病綜合征；高凝狀態(tài)；腎功能

難治性腎病綜合征是指經(jīng)足量強(qiáng)的松治療3個(gè)月無(wú)效，或治療能緩解但一年內(nèi)復(fù)發(fā)3次以上的腎病綜合征。若久治不愈可能會(huì)發(fā)展為慢性腎功能衰竭，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，甚至危及生命[1]。許多研究結(jié)果表明，由于難治性腎病綜合征患者通常伴有血栓、高凝狀態(tài)，采用激素治療雖能緩解患者的臨床癥狀，同時(shí)也會(huì)增加血栓的風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。因此臨床建議難治性腎病綜合征應(yīng)聯(lián)合抗凝治療。低分子肝素是一種高抗凝、高生物利用度的抗凝藥物，其改善腎病綜合征的高凝狀態(tài)已得到了廣泛的認(rèn)可，但其臨床應(yīng)用的劑量及療效尚存在不同觀點(diǎn)[4]。故本研究探討三種劑量的低分子肝素對(duì)難治性腎病綜合征的影響，為臨床提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月～2015年10月余杭區(qū)第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科收治的難治性腎病綜合征患者140例患者，全部患者符合《腎臟病學(xué)》中難治性腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為4組，每組35例。大劑量組男21例，女14例，年齡31～75歲，平均(52.35±9.16)歲，病程4～12個(gè)月，平均(8.65±1.18)個(gè)月。中劑量組男20例，女15例，年齡30～74歲，平均(52.41±9.07)歲，病程3～13個(gè)月，平均(8.72±1.21)個(gè)月。小劑量組男23例，女12例，年齡32～78歲，平均(52.65±9.29)歲，病程3～14個(gè)月，平均(8.71±1.09)個(gè)月。對(duì)照組男25例，女10例，年齡33～76歲，平均(52.62±9.25)歲，病程3～15個(gè)月，平均(8.69±1.25)個(gè)月。4組男女比、年齡、病程對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。全部患者知情同意，本研究所有措施均經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①高度水腫者；②無(wú)意識(shí)障礙者；③患者自愿簽訂知情同意書(shū)；④纖維蛋白原(FIB)>4 g/L，部分凝血活酶時(shí)間(APTT)降低>10s，凝血酶原時(shí)間(PT)降低>3s。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①出血疾病者；②心、肝、肺、造血功能、神經(jīng)功能?chē)?yán)重功能不全者；③依從性差；④出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)及出血癥；⑤繼發(fā)性腎病綜合征。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：全部患者均給予相同的對(duì)癥治療，包括降壓、消腫、糾正水電解質(zhì)失衡、抗感染等。對(duì)照組：給予甲強(qiáng)龍治療，將40 mg溶于100 mL的0.9%NaCl中充分稀釋后靜脈滴注，每天1次，連續(xù)治療8周。小、中、大劑量組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，給予靜脈滴注低分子肝素(意大利阿爾法韋士曼制藥公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20090246，規(guī)格：3075AxaIU/0.3 mL)，每次3075AxaIU，小劑量組隔天1次，中劑量組每天1次，大劑量組每天2次。連續(xù)治療8周。

1.2.2 療效標(biāo)準(zhǔn)：參照《腎臟病學(xué)》中相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)[5]：①完全緩解，臨床主要癥狀均消失，腎功能指標(biāo)恢復(fù)正常，尿蛋白檢查轉(zhuǎn)陰，水腫全部消失；②部分緩解，臨床主要癥狀明顯改善，腎功能指標(biāo)基本恢復(fù)正常，24h尿蛋白含量較治療前降低>50%；③無(wú)效，上述標(biāo)準(zhǔn)均未達(dá)到，腎臟病情加重。緩解率=完全緩解率+部分緩解率。

1.2.3 觀察指標(biāo)：觀察患者治療前后臨床癥狀變化情況，于治療前后，進(jìn)行肝腎功能、血象檢查，記錄腎功能指標(biāo)，包括24h尿蛋白、白蛋白(ALB)、尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)變化情況；記錄治療前后血凝指標(biāo)，包括FIB、APTT、PT變化情況。

2 結(jié)果

2.1 4組緩解率對(duì)比 大劑量組緩解率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.375，P<0.05)；其余3組緩解率對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 4組緩解率比較[n(%)]

#P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.2 4組腎功能指標(biāo)變化 4組治療前24h尿蛋白、ALB、BUN、SCr對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；4組治療后24h尿蛋白、ALB顯著升高，BUN、SCr顯著降低(P<0.05)；大、中、小劑量組24h尿蛋白、ALB、BUN、SCr的改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；大劑量組24h尿蛋白、ALB、BUN、SCr改善程度顯著優(yōu)于中、小劑量組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 4組24 h尿蛋白、ALB、BUN、SCr變化

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment；△P<0.05，與小劑量組治療后比較，compared with small dose group post-treatment；▲P<0.05，與中劑量組治療后比較，compared with medium dose group post-treatment

2.3 4組血凝指標(biāo)變化 4組治療前FIB、APTT、PT對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；大、中、小劑量組治療后APTT、PT顯著升高，F(xiàn)IB顯著降低(P<0.05)；大、中、小劑量組FIB、APTT、PT的改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；大劑量組FIB、APTT、PT改善程度顯著優(yōu)于中、小劑量組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 4組FIB、APTT、PT變化對(duì)比

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment；△P<0.05，與小劑量組治療后比較，compared with small dose group post-treatment；▲P<0.05，與中劑量組治療后比較，compared with medium dose group post-treatment

2.4 4組不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療過(guò)程中，4組患者均無(wú)血栓、注射部位硬節(jié)等不良反應(yīng)發(fā)生，治療均安全有效。

3 討論

腎病綜合征的主要臨床表現(xiàn)為高度水腫、高脂血癥，同時(shí)伴有腎微循環(huán)障礙、低蛋白血癥、高凝狀態(tài)、血栓等。糖皮質(zhì)激素是治療腎病綜合征的主要手段之一，能顯著降低患者尿蛋白水平，緩解腎功能惡化進(jìn)程[6]?？诜懔康募に啬苡行Ы档湍I病綜合征的發(fā)病率，但由于患者伴有低蛋白血癥，出現(xiàn)重度水腫、腹水、胃水腫等癥狀，口服藥物大部分與血漿蛋白結(jié)合，僅少部分游離狀態(tài)的激素發(fā)揮療效[7]?？诜幬锿ǔＮ蛰^差、耐受性低、起效慢，藥物的生物利用度極低。本研究采用的甲強(qiáng)龍是一種水溶性物質(zhì)，與受體親和力是強(qiáng)的松的23倍，采用靜脈滴注起效快，耐受性好[8]。甲強(qiáng)龍進(jìn)入機(jī)體后被水解成游離態(tài)，與白蛋白僅發(fā)生可解離的結(jié)合，不影響藥物療效[9]。難治性腎病綜合征伴有的高凝狀態(tài)是影響激素療效的因素之一，其作用機(jī)制為：①肝臟代償機(jī)制會(huì)產(chǎn)生大量凝血因子，并隨著尿液排除，導(dǎo)致凝血-抗凝系統(tǒng)嚴(yán)重失衡，出現(xiàn)高凝狀態(tài)。②隨著蛋白大量流失，血漿的滲透壓逐步升高，濃縮程度進(jìn)一步加重。③糖皮質(zhì)激素能增加血脂粘稠度，增加血栓的風(fēng)險(xiǎn)，加重腎小球微循環(huán)障礙，嚴(yán)重可導(dǎo)致腎功能衰竭[10]。因此在難治性腎病綜合征治療時(shí)，應(yīng)對(duì)患者高凝狀態(tài)進(jìn)行抗凝治療，有助于提高激素對(duì)該癥的療效。

低分子肝素是由普通肝素酶切后形成的分子量小的物質(zhì)。低分子肝素具有抗凝、促纖溶、抗血栓的作用，同時(shí)生物利用度高，能顯著改善腎病綜合征的高凝狀態(tài)，其藥理作用包括：①顯著減輕腎小球高凝狀態(tài)，延緩腎功能惡化。②顯著降低血清蛋白含量，防止其與糖皮質(zhì)激素結(jié)合影響療效。③富含的負(fù)電荷能改變腎臟電場(chǎng)力，阻止尿蛋白丟失，促使基底膜恢復(fù)。④適度增加排尿量，減輕血栓風(fēng)險(xiǎn)。⑤減輕腎臟炎癥反應(yīng)，抑制系膜細(xì)胞增殖。⑥增強(qiáng)血小板活性，降低出血及血栓的發(fā)生[11-12]。藥物動(dòng)力研究結(jié)果顯示，低分子肝素能顯著改善腎小球血流動(dòng)力學(xué)水平，明顯緩解高凝狀態(tài)，有助于保護(hù)基底膜，降低大量蛋白的流失[13]。

本研究結(jié)果顯示，大劑量組與對(duì)照組緩解率對(duì)比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果表明，抗凝治療有助于提高糖皮質(zhì)激素對(duì)難治性腎病綜合征的治療效果，其中以大劑量低分子肝素的作用效果作為突出。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組治療后腎功能指標(biāo)得到顯著改善(P<0.05)，但血凝指標(biāo)未發(fā)生明顯改變。結(jié)果提示，甲強(qiáng)龍能有效改善難治性腎病綜合征的臨床癥狀，促進(jìn)腎功能恢復(fù)，但對(duì)腎小球的高凝狀態(tài)無(wú)明顯改善。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小、中、大劑量組治療后腎功能指標(biāo)及血凝指標(biāo)較治療前，均得到了顯著改善(P<0.05)，且改善程度均顯著優(yōu)于對(duì)照組治療后(P<0.05)，結(jié)果表明，低分子肝素可顯著降低尿蛋白濃度，提高血液蛋白濃度，促使腎功能恢復(fù)，同時(shí)發(fā)揮高效的抗凝作用，顯著改善腎小球局部微循環(huán)，其與甲強(qiáng)龍發(fā)揮了良好的協(xié)同作用，使治療效果顯著提高[14]。本研究還發(fā)現(xiàn)，大劑量組治療后腎功能指標(biāo)、血凝指標(biāo)的改善程度均顯著優(yōu)于中、小劑量組。結(jié)果提示，大劑量低分子肝素的抗凝作用顯著優(yōu)于中、小劑量(P<0.05)。

綜上所述，不同劑量的低分子肝素能顯著改善難治性腎病綜合征患者的高凝狀態(tài)，提高腎功能，與甲強(qiáng)龍具有協(xié)同作用，尤其是大劑量的低分子肝素治療效果更佳。

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(編校：王儼儼)

Effect of three kinds of low molecular weight heparin combined with methylprednisolone on the high coagulation state and renal function in refractory nephrotic syndrome

GUO Xia-feiΔ, SHEN Fei, LI Yan

(Department of Nephrology, First People’s Hospital of Yuhang District, Hangzhou 311100, China)

ObjectiveTo investigate the effect of three kinds of low molecular weight heparin combined with methylprednisolone on the high coagulation state and renal function in patients with refractory nephrotic syndrome.Methods140 cases of refractory nephrotic syndrome were divided into four groups, 35 cases in each group.The control group were treated with methylprednisolone.Small, medium, and large dose group in the control group on the basis of the treatment, were given low molecular weight heparin on once every other day, once daily, twice daily treatment, 3075 AxaIU per times.The improvement of renal function and high coagulation state were compared between the four groups before and after treatment.In the course of treatment, the occurrence of adverse reactions was recorded.ResultsRemission rate in large, medium and small dose group remission rate was higher than the control group(χ2=4.375，P<0.05); there was no significant difference in remission rate of three different dose groups.The 24h urine protein and ALB of the four groups after treatment were significantly increased, BUN and SCr were significantly lower(P<0.05).The 24h urine protein, ALB, BUN, SCr of improvement of large, medium and small dose group were significantly better than the control group(P<0.05).The 24 h urine protein, ALB, BUN, SCr in large dose group improved significantly better than those in small dose group(P<0.05).The APTT, PT in large, medium and small dose groups after treatment increased significantly, FIB decreased significantly(P<0.05).The improvement of FIB, APTT, PT in large, medium and small dose group were significantly better than the control group after treatment(P<0.05).The FIB, APTT, PT in large dose group improved significantly better than those in medium and small dose group(P<0.05).ConclusionThe low molecular weight heparin combined with methylprednisolone can significantly improve hypercoagulable state and renal function in the patients with refractory nephrotic syndrome, and the large dose of low molecular weight heparin effect is the best, and no significant adverse reactions occurred.

low molecular weight heparin; methylprednisolone; refractory nephrotic syndrome; hypercoagulable state; renal function

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.09.035

郭夏飛，通信作者，女，本科，住院醫(yī)師,研究方向：腎內(nèi)科，E-mail：guoxf0426@163.com。

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