2.5、10、15 mg阿立哌唑治療氨磺必利和利培酮所致高催乳素血癥的療效

吳靜娜，王莉艷，劉維丹，杜維思，劉微波

(1.舟山市第二人民醫(yī)院 精神科，浙江 舟山 316000；2.浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院 精神科，浙江 杭州 310000)

2.5、10、15 mg阿立哌唑治療氨磺必利和利培酮所致高催乳素血癥的療效

吳靜娜1Δ，王莉艷1，劉維丹1，杜維思1，劉微波2

(1.舟山市第二人民醫(yī)院 精神科，浙江 舟山 316000；2.浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院 精神科，浙江 杭州 310000)

目的 探討2.5、10、15 mg劑量阿立哌唑治療氨磺必利和利培酮所致高催乳素血癥的療效。方法 選取舟山市第二人民醫(yī)院精神科2011年1月～2015年1月收治的確診為精神分裂癥的患者共180例，采用隨機數(shù)字表法將90例氨磺必利所致高催乳素血癥患者隨機分為氨磺必利聯(lián)用2.5、10、15 mg阿立哌唑組,每組30例；將90例利培酮所致高催乳素血癥患者隨機分為利培酮聯(lián)用2.5、10、15 mg阿立哌唑組，每組分別為30例。于治療前、治療后4周、8周檢測患者催乳素水平，觀察催乳素水平變化情況。結果 氨磺必利聯(lián)用2.5、10、15 mg阿立哌唑患者治療4周及8周時，3組患者血漿催乳素水平差異無統(tǒng)計學意義(F=0.795，F(xiàn)=0.804；均P>0.05)，與治療前相比差異無統(tǒng)計學意義。利培酮聯(lián)用2.5、10、15 mg阿立哌唑患者治療4周及8周時，3組患者血漿催乳素水平均顯著降低(均P<0.05)，其中Ris+2.5 mg組血漿催乳素水平降低程度最大(F=18.982，F(xiàn)=29.299；均P<0.05)。結論 不同劑量阿立哌唑對氨磺必利所致高催乳素血癥無改善作用，但可以降低由利培酮引起的高催乳素血癥，且2.5 mg/d為合適的聯(lián)用劑量。

高催乳素血癥；精神分裂癥；氨磺必利；利培酮；阿立哌唑

催乳素升高是抗精神病藥物常見的不良反應[1]。通常情況下，它是指血清催乳素值≥30 ng/mL[2]。高催乳素血癥在男性患者可表現(xiàn)出性欲減退、陽痿、乳房女性化等癥狀，女性患者可出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)、溢乳、乳房增大、不孕癥、多毛癥和性欲減退等，甚至增加生殖系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率[3]。阿立哌唑為常見非典型抗精神疾病藥物，文獻報道，該藥物治療氨磺必利和利培酮引起的高催乳素血癥亦有良好效果[4]。但關于藥物的劑量使用問題尚有爭論，找到一個合理用藥劑量已成為一個研究的熱點問題。文本采用3種不同劑量對氨磺必利和利培酮所致高催乳素血癥患者進行治療，以期找到一個合理用藥劑量，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取舟山市第二人民醫(yī)院精神科2011年1月～2015年1月收治的確診為精神分裂癥的患者共180例，采用隨機數(shù)字表法將90例氨磺必利所致高催乳素血癥患者隨機分為(Ami+2.5 mg、Ami+10 mg、Ami+15 mg)組,每組30例及(Ris+2.5 mg、Ris+10 mg、Ris+15 mg)組，每組分別為30例。各組患者年齡、性別等基線資料差異無統(tǒng)計學意義。診斷標準：參考《精神分裂癥防治指南》[5]有關該疾病診斷要點,具體包括：①反復出現(xiàn)的言語性幻聽或明顯的思維松弛、思維破裂、言語不連貫，或思維貧乏或思維內(nèi)容貧乏；②思想被插入、被撤走、被播散、思維中斷，或強制性思維；③被動、被控制，或被洞悉體驗；④思維邏輯倒錯、病理性象征性思維，或語詞新作；⑤情感倒錯，或明顯的情感淡漠。納入標準：①符合精神分裂癥的相關診斷；②年齡18～60歲；③血漿催乳素水平男性≥7.8 nmol/L，女性≥12.8 nmol/L；④簽署知情同意書并經(jīng)本院倫理委員會批準。排除標準：①合并嚴重心血管疾病無法耐受本治療者；②妊娠期婦女。

1.2 方法

1.2.1 分組：本次研究所用藥物：氨磺必利(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20113231，0.2 g*10 s)，1次/天，400 mg/次；利培酮(北京天衡藥物研究院南陽天衡制藥廠，國藥準字H20061072，1 mg*30片)，1次/天，1 mg/次；阿立哌唑(浙江大冢制藥有限公司，國藥準字H20061304，5 mg*10 s)劑量分別為2.5 mg、10 mg、15 mg/次/天，療程8周。治療過程中密切關注2組患者是否有嚴重藥物不良反應，治療結束后抽血檢測患者血漿催乳素水平。

1.2.2 檢測指標：患者治療結束后抽取靜脈血5 mL，放置于真空抗凝管中保存，催乳素檢測采用ELISA法進行檢測(酶標儀采用湛江安度斯生物有限公司產(chǎn)elx800型，試劑盒由安度斯公司提供)，操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1 氨磺必利聯(lián)用不同劑量阿立哌唑治療前后患者血漿催乳素變化分析 治療前3組患者血漿催乳素差異無統(tǒng)計學意義(F=0.046，P>0.05)，治療4周及8周時，3組患者血漿催乳素水平差異無統(tǒng)計學意義(F=0.795，F(xiàn)=0.804；均P>0.05)，與治療前相比差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 氨磺必利聯(lián)用不同劑量阿立哌唑治療前后患者血漿催乳素變化對比表

2.2 利培酮聯(lián)用不同劑量阿立哌唑治療前后患者血漿催乳素變化分析 治療前3組患者血漿催乳素差異無統(tǒng)計學意義(F=0.129，P>0.05)，治療4周及8周時，3組患者血漿催乳素水平均顯著降低(均P<0.05)，其中Ris+2.5 mg組血漿催乳素水平降低程度最大(F=18.982，F(xiàn)=29.299；均P<0.05)。見表2。

表2 利培酮聯(lián)用不同劑量阿立哌唑治療前后患者血漿催乳素變化對比表

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；△P<0.05，與Ris+2.5 mg組同時間點比較，compared with Ris+2.5 mg group at the same timepoint

3 討論

目前抗精神病藥物已經(jīng)發(fā)展到第2代，其中以氨磺必利和利培酮為代表，但這2種一線抗精神疾病藥物均存在導致催乳激素升高的藥物不良反應，且影響大小接近，但氨磺必利幾乎不影響患者的血脂水平，而利培酮可升高患者的血脂水平[6]。這2種抗精神疾病藥物被吸收入血后通過血液循環(huán)到達腺垂體，并對腺垂體中的多巴胺受體產(chǎn)生抑制作用，而多巴胺受體的抑制會導致抑制性催乳激素因子分泌減少，故最終引發(fā)催乳素升高[7]。解除催乳素升高的關鍵是平衡刺激性及抑制性催乳素因子的的含量，此目的可以通過多巴胺受體激動劑來實現(xiàn)。雖然溴隱亭、金剛烷胺等多巴胺受體激動劑能強有力抑制催乳激素升高，但該類多巴胺受體激動劑均為完全型激動劑，藥物本身可能加重患者精神疾病程度，故臨床實用性被大大限制[8]。阿立哌唑為第3代抗精神疾病藥物，文獻報道該藥物對精神病藥物所致高催乳素血癥有一定的治療作用，并且相對安全[9-10]。阿立哌唑為多巴胺受體部分激動劑，可選擇性作用于多巴胺受體，刺激抑制性催乳素釋放，達到降低催乳素的作用[11]。文獻報道[12]，阿立哌唑對于利培酮導致的男性催乳素升高有一定的控制及治療作用。且兩藥聯(lián)用并未增加不良反應的風險。

本文結果發(fā)現(xiàn)，氨磺必利聯(lián)合不同劑量阿立哌唑治療4周和8周后患者血漿催乳素含量明顯降低(P<0.05)，這提示阿立哌唑對由氨磺必利引起的高催乳素血癥可能無明顯治療效果。結果顯示利培酮聯(lián)合不同劑量阿立哌唑用藥4周及8周后患者血漿催乳素水平均明顯下降(P<0.05)，這提示阿立哌唑對由利培酮引起的高催乳素血癥有明顯效果。經(jīng)檢驗發(fā)現(xiàn)不同劑量的阿立哌唑導致患者催乳素的下降程度差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且2.5 mg劑量的阿立哌唑效果最顯著(P<0.05)，這提示應用小劑量的阿立哌唑為治療高催乳素血癥的優(yōu)選方案。本次研究中3組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應，僅有幾例患者出現(xiàn)惡性、嘔吐等不良反應，但堅持服藥后不良反應癥狀均消失，提示3種劑量的阿立哌唑均有較高的用藥安全性。但本研究僅隨訪用藥后8周的治療效果，不同劑量的阿立哌唑治療氨磺必利和利培酮所致高催乳素血癥的遠期效果有待進一步研究。

綜上所述，不同劑量的阿立哌唑對氨磺必利所致高催乳素血癥無改善作用，但可以降低由利培酮引起的高催乳素血癥，且2.5 mg/d為優(yōu)選使用劑量。

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(編校：王儼儼)

Efficacy of 2.5,10,15 mg aripiprazole in treating amisulpride and risperidone-induced hyperprolactinemia

WU Jing-na1Δ, WANG Li-yan1, LIU Wei-dan1, DU Wei-si1, LIU Wei-bo1

(1. Department of Psychiatry, Second People’s Hospital of Zhoushan, Zhoushan 316000, China; 2. Department of Psychiatry, The Second Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310000, China)

ObjectiveTo investigate the efficacy of 2.5,10,15 mg aripiprazole in treating amisulpride and risperidone-induced hyperprolactinemia.Methods180 cases from January 2011 to January 2015 were randomly divided into amisulpride combined with 2.5, 10, 15 mg aripiprazole group; 90 patients with risperidone-induced hyperprolactinemia were randomly divided into risperidone combined with 2.5,10,15 mg aripiprazole groups, 30 cases in each subgroup. The prolactin levels were detected and observed pre-treatment, 4 weeks and 8 weeks post-treatment.ResultsAfter patients were treated with amisulpride combined with 2.5,10,15 mg aripiprazole for 4 and 8 weeks, there were no significant differences in plasma prolactin values among three groups(F=0.795，F(xiàn)=0.804；allP>0.05), and there were no significant differences compared with pre-treatment. After patients were treated with risperidone combined with 2.5,10,15 mg aripiprazole for 4 and 8 weeks, plasma prolactin values decreased significantly in three groups (allP<0.05), and prolactin values of risperidone combined with 2.5 mg aripiprazolethere decreased most significantly (F=18.982，F(xiàn)=29.299；allP<0.05).ConclusionDifferent doses of aripiprazole has no improvement on amisulpride induced-hyperprolactinemia, while could reduce hyperprolactinemia caused by risperidone and 2.5 mg/d is a suitable dose.

hyperprolactinemia; schizophrenia; amisulpride; risperidone; aripiprazole

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生研究計劃(2015KYB183)

吳靜娜，通信作者，女，本科，主管護師，研究方向： 精神科護理，E-mail：wangzhi0812@yeah.net。

R749

A

1005-1678(2016)01-0114-03