• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    宮頸癌防治用人乳頭瘤病毒疫苗的研究進(jìn)展

    2016-06-30 21:32:51夏和霞張煒
    上海醫(yī)藥 2016年11期
    關(guān)鍵詞:人乳頭瘤病毒宮頸癌

    夏和霞+張煒

    摘 要 高危型人乳頭瘤病毒(human papillomavirus, HPV)感染與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。HPV疫苗在HPV感染所致宮頸疾病防治中的作用逐漸受到重視。本文介紹宮頸癌防治用預(yù)防性和治療性HPV疫苗的研究進(jìn)展。預(yù)防性HPV疫苗中的四價(jià)HPV(HPV6/11/16/18)疫苗Gardasil、二價(jià)HPV(HPV16/18)疫苗Cervarix和九價(jià)HPV(HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58)疫苗Gardasil 9已獲準(zhǔn)上市并用于臨床。治療性HPV疫苗均尚處于研究階段,且免疫原性與安全性仍有待提高。

    關(guān)鍵詞 宮頸癌 人乳頭瘤病毒 預(yù)防性疫苗 治療性疫苗

    中圖分類號:R730.3; R730.1; R737.33 文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A 文章編號:1006-1533(2016)11-0012-05

    Research progress of human papillomavirus vaccine in the prevention and treatment of cervical cancer

    XIA Hexia, ZHANG Wei*

    (Department of Gynecology, Obstetrics and Gynecology Hospital, Fudan University, Shanghai 200011, China)

    ABSTRACT Human papillomavirus (HPV) is closely related to the development of cervical cancer. The role of HPV vaccine in the prevention and treatment of cervical diseases caused by HPV infection is gradually taken into account. This review summarizes the recent research progress of preventive and therapeutic HPV vaccines in the prevention and treatment of cervical cancer. Quadrivalent HPV (HPV6/11/16/18) vaccine Gardasil, bivalent HPV (HPV16/18) vaccine Cervarix, and a new ninevalent HPV (HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58) vaccine Gardasil 9 have been listed and applied in clinic among the preventive vaccines. However, therapeutic HPV vaccines are still in the research stage and more experiments are needed to improve the immunogenicity and safety for clinical trials in humankind.

    KEY WORDS cervical cancer; human papillomavirus; preventive vaccines; therapeutic vaccines

    宮頸癌是常見的婦科三大惡性腫瘤之一,發(fā)病率在女性惡性腫瘤中居第2位,僅次于乳腺癌。1976年Hausen首次提出,人乳頭瘤病毒(human papillomavirus, HPV)感染與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。之后,越來越多的研究證實(shí),高危型HPV的持續(xù)感染是宮頸癌發(fā)生的最主要原因[1],致使人們開始研制HPV疫苗。HPV疫苗可分為預(yù)防性(包括嵌合型)和治療性兩類,其中預(yù)防性HPV疫苗已用于臨床,治療性HPV疫苗則還處于開發(fā)階段。

    1 HPV及其致癌機(jī)制

    1.1 HPV的基因結(jié)構(gòu)及其功能

    HPV基因組是雙鏈環(huán)狀DNA,以共價(jià)閉合的超螺旋結(jié)構(gòu)、開放的環(huán)狀結(jié)構(gòu)和線性分子3種形態(tài)存在。HPV基因組編碼為9個(gè)開放讀碼框架,分為3個(gè)功能區(qū),即早期轉(zhuǎn)錄區(qū)、晚期轉(zhuǎn)錄區(qū)和非轉(zhuǎn)錄區(qū)(控制區(qū))。早期轉(zhuǎn)錄區(qū)又稱為E區(qū),由4 500個(gè)堿基對組成,分別編碼El、E2、E3、E4、E5、E6、E7和E8這8種早期蛋白,它們具有參與病毒DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯調(diào)控及轉(zhuǎn)化等功能。晚期轉(zhuǎn)錄區(qū)又稱為L區(qū),由2 500個(gè)堿基對組成,編碼2種衣殼蛋白即主要衣殼蛋白L1和次要衣殼蛋白L2,它們組成病毒的衣殼,且與病毒的增殖有關(guān)。非轉(zhuǎn)錄區(qū)又稱為上游調(diào)節(jié)區(qū)、非編碼區(qū)或長調(diào)控區(qū),由1 000個(gè)堿基對組成,位于E8和Ll之間。該區(qū)含有HPV基因組DNA的復(fù)制起始點(diǎn)和HPV基因表達(dá)所必需的調(diào)控元件,參與調(diào)控病毒DNA的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制[2-3]。

    目前已鑒別出有超過100種亞型的HPV,包括15種高危型HPV(HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73和82)。幾乎所有的宮頸癌及其癌前病變均與高危型HPV感染密切相關(guān),其中HPV16有強(qiáng)致癌性,近50%的宮頸癌與HPV16感染相關(guān)[4]。

    1.2 HPV的致癌機(jī)制

    高危型HPV表達(dá)的E6和E7是導(dǎo)致宮頸上皮癌變的重要因素。HPV基因序列與宿主細(xì)胞基因組整合后可使E2失活、E6和E7過表達(dá),從而使細(xì)胞周期失控[5]。E6可與E6相關(guān)蛋白結(jié)合形成E3泛素化酶,后者與p53蛋白結(jié)合后會使p53蛋白降解,從而使細(xì)胞周期失控、細(xì)胞永生化[6-7]。在正常情況下,抑癌因子Rb會與抑癌基因p107、p130和參與細(xì)胞周期調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子E2F蛋白形成復(fù)合物來阻止靜止期細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期,同時(shí)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和分化過程。而E7可與Rb結(jié)合,使上述Rb復(fù)合物解離,解除Rb的抑制作用,使靜止期細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期并使細(xì)胞永生化[8]。

    2 HPV疫苗

    目前,HPV疫苗主要分為阻止感染的預(yù)防性HPV疫苗(包括可預(yù)防多種疾病的嵌合型HPV疫苗)和使原有感染及相關(guān)疾病消退的治療性HPV疫苗兩類。預(yù)防性HPV疫苗是以HPV的L1、L2作為基礎(chǔ)誘導(dǎo)來產(chǎn)生特異性的抗HPV抗體、從而使機(jī)體免受HPV感染的,主要用于尚未感染HPV人群的接種;治療性HPV疫苗是以E6、E7作為基礎(chǔ)誘導(dǎo)來產(chǎn)生特異性的細(xì)胞免疫、從而阻止HPV感染損害延續(xù)和清除病灶的。嵌合型HPV疫苗則將不同型別、不同時(shí)期的病毒蛋白嵌合在一起,可大幅提高預(yù)防HPV感染的效能。

    2.1 預(yù)防性HPV疫苗

    全球已批準(zhǔn)上市的預(yù)防性HPV疫苗共有3種,分別是默沙東公司開發(fā)的四價(jià)HPV(HPV6/11/16/18)疫苗Gardasil、葛蘭素史克公司開發(fā)的二價(jià)HPV(HPV16/18)疫苗Cervarix和默沙東公司開發(fā)的九價(jià)HPV(HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58)疫苗Gardasil 9。Gardasil和Cervarix均采用重組技術(shù)表達(dá)的L1,后者經(jīng)自行組裝后形成病毒樣顆粒。

    Gardasil自酵母培養(yǎng)基制備,HPV6、11、16和18的L1含量分別為20、40、40和20 μg,它們被吸附在佐劑非晶形羥基磷酸鋁硫酸鹽上。Gardasil需在2 ~ 8 ℃下保藏,以在第0、2和6個(gè)月時(shí)分別肌內(nèi)注射1針方案接種。Cervarix自粉紋夜蛾細(xì)胞制備,HPV16和18的L1含量均為20 μg,它們被吸附在“ASO4”佐劑系統(tǒng)上,而該新型佐劑系統(tǒng)可產(chǎn)生更高、更持久的抗體效價(jià)[9]。Cervarix亦需在2 ~ 8 ℃下保藏,以在第0、1和6個(gè)月時(shí)分別肌內(nèi)注射1針方案接種。

    Gardasil和Cervarix對HPV16和18感染的預(yù)防效能達(dá)99%,預(yù)防時(shí)間可能長達(dá)20年。上市后安全性監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示,這兩種疫苗的安全性也較好。Gardasil和Cervarix迄今已在100多個(gè)國家上市,有的國家還將它們納入了國家免疫規(guī)劃并實(shí)行免費(fèi)接種,主要用于青春期女孩和年輕女性(9 ~ 26歲)。

    Gardasil 9用于9 ~ 26歲的女性及9 ~ 15歲的男孩,其為0.5 ml針劑,以在第0、2和6個(gè)月時(shí)分別肌內(nèi)注射1針方案接種。Gardasil 9可預(yù)防近90%的宮頸癌以及HPV相關(guān)的肛門、外陰、陰道癌和生殖器疣。一項(xiàng)對3 066例9 ~ 15歲男、女孩和16 ~ 26歲年輕女性進(jìn)行的非劣效性免疫原性研究顯示,接種Gardasil 9后產(chǎn)生的抗HPV反應(yīng)可持續(xù)2.5年,同時(shí)耐受性好,僅見發(fā)生了注射部位局部不良反應(yīng)[10]。多項(xiàng)大型臨床研究均證實(shí)了Gardasil 9的安全性和有效性[11-12],Gardasil 9已成為可常規(guī)接種的3種預(yù)防性HPV疫苗之一[13]。

    預(yù)防性HPV疫苗的防御機(jī)制在于其所含病毒樣顆粒具有與完整病毒相同的抗原空間表位,可激發(fā)機(jī)體的CD4+ T細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答,產(chǎn)生高效價(jià)的中和抗體免疫球蛋白G。該抗體的效價(jià)較自然感染所獲得的抗體效價(jià)高10倍以上,從而可保護(hù)疫苗接種者不被疫苗所含的各亞型HPV感染[14]。

    一項(xiàng)臨床研究測定了人接種Gardasil 9后機(jī)體產(chǎn)生的抗HPV6、11、16、18、31、33、45、52和58的抗體效價(jià),發(fā)現(xiàn)分別為3 817、2 889、23 061、5 271、3 942、2 672、1 489、1 274和2 263 mMU/ml[15] 。一項(xiàng)Ⅲ期雙盲、隨機(jī)臨床研究在603例9 ~ 15歲女孩中比較了接種Gardasil 9和Gardasil后的免疫原性,發(fā)現(xiàn)這兩種疫苗產(chǎn)生的血清抗HPV16抗體效價(jià)分別為6 739和6 887 mMU/ml、抗HPV18抗體效價(jià)分別為1 956.6和1 795 mMU/ml、抗HPV6抗體效價(jià)分別為1 679和1 565 mMU/ml、抗HPV11抗體效價(jià)分別為1 315和1 417 mMU/ml,并見9 ~ 12歲女孩的抗HPV16和18抗體效價(jià)在數(shù)值上均高于13 ~ 15歲女孩[16]。

    已有臨床研究發(fā)現(xiàn),接種Gardasil 9 4周后產(chǎn)生的血清抗HPV抗體幾何平均效價(jià)不受同時(shí)接種的腦膜炎疫苗和百白破疫苗的影響,且每種疫苗的免疫應(yīng)答也不會相互影響[11,17]。

    至于免疫功能低下的患者可否接種預(yù)防性HPV疫苗,Wilkin等[18]對艾滋病毒男性感染者接種Gardasil后發(fā)現(xiàn),沒有3級或更嚴(yán)重的不良事件發(fā)生,且疫苗相關(guān)抗HPV抗體幾乎都出現(xiàn)了血清學(xué)陽性轉(zhuǎn)化,CD4細(xì)胞數(shù)亦未減少,即對艾滋病毒男性感染者接種Gardasil安全、有效。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),16 ~ 23歲艾滋病毒女性感染者普通感染了≥1種亞型HPV,但高危型HPV的血清學(xué)檢查及HPV DNA檢測結(jié)果常呈陰性,提示在這些患者有性行為前對其接種預(yù)防性HPV疫苗可能有益[19]。

    2.2 治療性HPV疫苗

    即使預(yù)防性HPV疫苗的接種率達(dá)到50%以上,待到HPV相關(guān)疾病的發(fā)病率顯著減少也需20年的時(shí)間。此外,如果沒有有效措施控制HPV感染的自然進(jìn)程,浸潤性宮頸疾病即使在接種了預(yù)防性HPV疫苗的人群中也會持續(xù)進(jìn)展。因此,必須開發(fā)治療性HPV疫苗,以用于那些已被HPV感染的人群,降低她們的HPV相關(guān)疾病的發(fā)生率。治療性HPV疫苗可誘發(fā)強(qiáng)力的細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)來控制HPV感染。

    2.2.1 向宿主載入HPV抗原的方法

    向宿主載入HPV抗原的方法包括利用細(xì)菌和病毒作為載體、病毒肽直接載入、HPV DNA直接載入以及基于樹突狀細(xì)胞的抗原提呈細(xì)胞和T細(xì)胞的激活等[20]。

    2.2.1.1 活載體疫苗

    利用細(xì)菌或病毒作為活載體可將HPV E6和E7的抗原傳遞給宿主的抗原提呈細(xì)胞,從而誘導(dǎo)CD8+細(xì)胞毒性細(xì)胞和CD4+ T輔助細(xì)胞靶向并攻擊HPV抗原。不過,此類疫苗有內(nèi)在致病潛力,在安全性上存在隱患,尤其是當(dāng)宿主免疫功能低下時(shí)。對此,通過發(fā)展載體特異性抗體或預(yù)先存在的載體特異性免疫來建立疫苗耐受性,此可使疫苗具有按需失能的功能[21-22]。

    2.2.1.2 細(xì)菌載體疫苗

    許多種細(xì)菌都被研究作為HPV免疫的載體,其中對單細(xì)胞李斯特菌,利用溶血素O形成毒素孔侵入巨噬細(xì)胞及其能在吞噬體內(nèi)逃避吞噬,可成功地將HPV抗原傳遞入胞質(zhì),從而激活CD8+細(xì)胞毒性細(xì)胞和CD4+ T輔助細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。正在開發(fā)的ADXSⅡ-001是一種基于HPV16 E7抗原的滅活減毒李斯特菌載體疫苗,目前正在進(jìn)行用于治療HPV相關(guān)的口咽癌、宮頸癌和高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變患者的臨床研究[21]。干酪乳桿菌和乳酸桿菌也在被嘗試作為HPV免疫的細(xì)菌載體。

    2.2.1.3 病毒載體疫苗

    當(dāng)HPV的E7融合溶血素O后,有包膜的雙鏈DNA具有龐大的基因組和高傳染性,可作為HPV免疫的病毒載體。表達(dá)HPV16和18的E6、E7抗原的病毒載體疫苗TA-HPV已在宮頸癌、外陰及陰道上皮內(nèi)瘤變患者中進(jìn)行了Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn),MVA-E2、MUAHPV-IL2和TG 4001(R3484)等病毒載體疫苗也進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。

    2.2.1.4 肽和蛋白疫苗

    自HPV抗原提取的肽可被抗原提呈細(xì)胞直接吸收,從而激活抗原特異性的T細(xì)胞免疫反應(yīng)。此類疫苗安全、穩(wěn)定且易于制備,但因低免疫原性而需加用有效的佐劑,以獲得耐受性好并可產(chǎn)生強(qiáng)力免疫反應(yīng)的HPV疫苗。目前,由卡介苗熱休克蛋白和HPV16 E7抗原組成的嵌合蛋白疫苗HspE7正在高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變患者中進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)[22]。

    2.2.1.5 DNA疫苗

    DNA疫苗是將胞質(zhì)DNA編碼的HPV抗原直接注入宿主細(xì)胞,通過轉(zhuǎn)染促進(jìn)其在宿主細(xì)胞中的表達(dá),從而激活細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)(伴或不伴相關(guān)的體液免疫反應(yīng))。裸DNA很容易制備,可避免細(xì)菌和病毒載體固有的風(fēng)險(xiǎn),不會產(chǎn)生抗體,因此也不會產(chǎn)生疫苗耐受。PnGVL4a-CRT/E7就是一種正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)、以期用于治療高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變的HPV DNA疫苗[23]。

    2.2.1.6 樹突狀細(xì)胞疫苗

    樹突狀細(xì)胞是體內(nèi)專司抗原提呈的細(xì)胞,其參與的免疫反應(yīng)包括經(jīng)由主要組織相容性復(fù)合物-Ⅰ和Ⅱ通路介導(dǎo)的T細(xì)胞免疫反應(yīng)。帶有HPV抗原或肽、或可編碼HPV抗原的DNA的“脈沖”樹突狀細(xì)胞能為帶有HPV抗原表位的主要組織相容性復(fù)合物-Ⅰ和Ⅱ類分子裝載。當(dāng)再次使用這些樹突狀細(xì)胞時(shí),即可引起對HPV抗原的特異性的強(qiáng)力免疫反應(yīng)。基于HPV16和18 E7抗原的樹突狀細(xì)胞疫苗的安全性和免疫原性已在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中得到證實(shí),即將進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段[24]。

    2.2.2 改善HPV DNA疫苗效能的方法

    由于治療性HPV DNA疫苗轉(zhuǎn)染宿主細(xì)胞的效率低、沒有在體內(nèi)擴(kuò)增和擴(kuò)散到周圍細(xì)胞的能力,因此免疫原性低,同時(shí)外源性DNA插入到宿主細(xì)胞基因組后也可能引起抑癌基因失活和(或)原癌基因激活,故應(yīng)通過改變疫苗傳遞途徑、加用佐劑、微粒包裹疫苗和優(yōu)化編碼子等方法予以改善。

    2.2.2.1 改變疫苗傳遞途徑

    目前正在嘗試多種傳遞方法以提高HPV DNA疫苗的效能,包括基因槍、微膠囊和電穿孔等?;驑屴D(zhuǎn)染是在高速度下用包裹HPV DNA的金顆粒轟擊組織轉(zhuǎn)染細(xì)胞,而電穿孔則是將宿主細(xì)胞暴露在足夠高的電場中,使細(xì)胞膜通透性瞬時(shí)增加,從而促進(jìn)細(xì)胞對HPV DNA疫苗的攝取,提高細(xì)胞免疫反應(yīng)的強(qiáng)度。一項(xiàng)研究比較了使用電穿孔、基因槍和肌內(nèi)注射3種方法傳遞HPV DNA疫苗的優(yōu)劣,結(jié)果顯示與肌內(nèi)注射法相比,使用電穿孔和基因槍方法的抗腫瘤活性最高,而使用電穿孔法產(chǎn)生的HPV E7特異性細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞數(shù)量最多[25]。

    2.2.2.2 加用佐劑

    HPV E7 DNA疫苗聯(lián)合白介素-2或白介素-5治療的抗腫瘤作用較單用疫苗好,而白介素-2的佐劑效果又優(yōu)于白介素-5。一項(xiàng)小鼠實(shí)驗(yàn)顯示,在HPV E7 DNA疫苗聯(lián)合白介素-2治療的基礎(chǔ)上再注射T細(xì)胞表面共刺激分子4-1BB受體,則不僅可提高腫瘤治愈率,而且能延長腫瘤免疫記憶時(shí)間[26]。此外,將高度優(yōu)化的CpG基序插入到質(zhì)粒骨架中,然后用電穿孔法將HPV DNA疫苗傳遞給小鼠,結(jié)果顯示小鼠的γ-干擾素和顆粒酶B表達(dá)增加,CD8+ T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答增強(qiáng),抗腫瘤作用良好。使用結(jié)核分枝桿菌的熱休克蛋白70和α-神經(jīng)酰胺作為佐劑也可使HPV16 E7 DNA疫苗的E7特異性CD8+ T淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答增強(qiáng)、抗腫瘤作用顯著提高[27]。

    2.2.2.3 微粒包裹疫苗

    用可生物降解的聚合物微粒ZYC101a包裹HPV16和l8的編碼E6、E7的質(zhì)粒DNA片段,然后經(jīng)注射給予2 ~ 3級宮頸上皮內(nèi)瘤變患者,6個(gè)月后再施行宮頸錐切術(shù),結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比,年齡<25歲患者的瘤變明顯消退,且治療的耐受性和安全性均良好[28]。

    2.2.2.4 優(yōu)化密碼子

    優(yōu)化密碼子可有效改善HPV DNA疫苗的效能,使之具有高免疫原性。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí),密碼子優(yōu)化的HPV DNA疫苗可誘導(dǎo)產(chǎn)生強(qiáng)力的細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)。

    3 結(jié)語

    綜上所述,預(yù)防性HPV疫苗的安全性和有效性已得到臨床的認(rèn)可,但可預(yù)防的亞型HPV感染有限,免疫保護(hù)的持續(xù)時(shí)間也未得到明確,且只有在女性有性生活前接種才能發(fā)揮最大效能,這些亟需予以解決。治療性HPV疫苗具有更為廣闊的臨床應(yīng)用前景,但目前還需進(jìn)一步研究以提高其安全性和免疫原性。

    參考文獻(xiàn)

    [1] Hoste G, Vossaert K, Poppe WA. The clinical role of HPV testing in primary and secondary cervical cancer screening [J/ OL]. Obstet Gynecol Int, 2013, 2013: 610373 [2015-11-03]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3713364/pdf/ OGI2013-610373.pdf.

    [2] Kajitani N, Satsuka A, Kawate A, et al. Productive lifecycle of human papillomaviruses that depends upon squamous epithelial differentiation [J/OL]. Front Microbiol, 2012, 3: 152 [2015-11-03]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC3334820/pdf/fmicb-03-00152.pdf.

    [3] Faridi R, Zahra A, Khan K, et al. Oncogenic potential of human papillomavirus (HPV) and its relation with cervical cancer [J/OL]. Virol J, 2011, 8: 269 [2015-11-04]. http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3118362/pdf/1743-422X-8-269.pdf.

    [4] Mu?oz N, Bosch FX, de Sanjosé S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. International Agency for Research on Cancer Multicenter Cervical Cancer Study Group [J]. N Engl J Med, 2003, 348(6): 518-527.

    [5] Zappacosta R, Colasante A, Viola P, et al. Chromogenic in situ hybridization and p16/Ki67 dual staining on formalinfixed paraffin-embedded cervical specimens: correlation with HPV-DNA test, E6/E7 mRNA test, and potential clinical applications [J/OL]. Biomed Res Int, 2013, 2013: 453606[2015-11-04]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC3858005/pdf/BMRI2013-453606.pdf.

    [6] Bernard X, Robinson P, Nominé Y, et al. Proteasomal degradation of p53 by human papillomavirus E6 oncoprotein relies on the structural integrity of p53 core domain [J/ OL]. PLoS One, 2011, 6(10): e25981 [2015-11-07]. http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3203139/pdf/ pone.0025981.pdf.

    [7] Li W, Anderson RA. Star-PAP controls HPV E6 regulation of p53 and sensitizes cells to VP-16 [J]. Oncogene, 2014, 33(7): 928-932.

    [8] Huh K, Zhou X, Hayakawa H, et al. Human papillomavirus type 16 E7 oncoprotein associates with the cullin 2 ubiquitin ligase complex, which contributes to degradation of the retinoblastoma tumor suppressor [J]. J Virol, 2007, 81(18): 9737-9747.

    [9] Agorastos T, Chatzigeorgiou K, Brotherton JM, et al. Safety of human papillomavirus (HPV) vaccines: a review of the international experience so far [J]. Vaccine, 2009, 27(52): 7270-7281.

    [10] Van Damme P, Olsson SE, Block S, et al. Immunogenicity and safety of a 9-valent HPV vaccine [J]. Pediatrics, 2015, 136(1): e28-e39.

    [11] Kosalaraksa P, Mehlsen J, Vesikari T, et al. An open-label, randomized study of a 9-valent human papillomavirus vaccine given concomitantly with diphtheria, tetanus, pertussis and poliomyelitis vaccines to healthy adolescents 11-15 years of age [J]. Pediatr Infect Dis J, 2015, 34(6): 627-634.

    [12] Joura EA, Giuliano AR, Iversen OE, et al. A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women [J]. N Engl J Med, 2015, 372(8): 711-723.

    [13] Petrosky E, Bocchini JA Jr, Hariri S, et al. Use of 9-valent human papillomavirus (HPV) vaccine: updated HPV vaccination recommendations of the advisory committee on immunization practices [J]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2015, 64(11): 300-304.

    [14] Stanley M, Lowy DR, Frazer I. Chapter 12: prophylactic HPV vaccines: underlying mechanisms [J]. Vaccine, 2006, 24(Suppl 3): S3/106-113.

    [15] Roberts C, Green T, Hess E, et al. Development of a human papillomavirus competitive luminex immunoassay for 9 HPV types [J]. Hum Vaccin Immunother, 2014, 10(8): 2168-2174.

    [16] Vesikari T, Brodszki N, van Damme P, et al. A randomized, double-blind, phase III study of the immunogenicity and safety of a 9-valent human papillomavirus L1 virus-like particle vaccine (V503) versus Gardasil? in 9-15-year-old girls [J]. Pediatr Infect Dis J, 2015, 34(9): 992-998.

    [17] Schilling A, Parra MM, Gutierrez M, et al. Coadministration of a 9-valent human papillomavirus vaccine with meningococcal and Tdap vaccines [J]. Pediatrics, 2015, 136(3): e563-e572.

    [18] Wilkin T, Lee JY, Lensing SY, et al. Safety and immunogenicity of the quandrivalent human papillomavirus vaccine in HIV-1-infected men [J]. J Infect Dis, 2010, 202(8): 1246-1253.

    [19] Kahn JA, Burk RD, Squires KE, et al. Prevalence and risk factors for HPV in HIV-positive young women receiving their first HPV vaccination [J]. J Acquir Immune Defic Syndr, 2012, 61(3): 390-399.

    [20] Hung CF, Ma B, Monie A, et al. Therapeutic human papillomavirus vaccines: current clinical trials and future directions [J]. Expert Opin Biol Ther, 2008, 8(4): 421-439.

    [21] Lin K, Roosinovich E, Ma B, et al. Therapeutic HPV DNA vaccines [J]. Immunol Res, 2010, 47(1-3): 86-112.

    [22] Lin J, Xu J, Albers AE, et al. New developments in therapeutic HPV vaccines [J]. Curr Obstet Gynecol Rep, 2012, 1(3): 106-115.

    [23] Ma B, Maraj B, Tran NP, et al. Emerging human papillomavirus vaccines [J]. Expert Opin Emerg Drugs, 2012, 17(4): 469-492.

    [24] Santin AD, Bellone S, Palmieri M, et al. Human papillomavirus type 16 and 18 E7-pulsed dendritic cell vaccination of stage IB or IIA cervical cancer petients: a phase I escalating-dose trial [J]. J Virol, 2008, 82(4): 1968-1970.

    [25] Best SR, Peng S, Juang CM, et al. Administration of HPV DNA vaccine via electroporation elicits the strongest CD8+ T cell immune response compared to intramuscular injection and intradermal gene gun delivery [J]. Vaccine, 2009, 27(40): 5450-5459.

    [26] Kim H, Kwon B, Sin JI. Combined stimulation of IL-2 and 4-1BB receptors augments the antitumor activity of E7 DNA vaccines by increasing Ag-specific CTL responses [J/OL]. PLoS One, 2013, 8(12): e83765 [2015-11-09]. http://journals. plos.org/plosone/article/asset?id=10.1371%2Fjournal. pone.0083765.PDF.

    [27] Kim D, Hung CF, Wu TC, et al. DNA vaccine withα-galactosylceramide at prime phase enhances anti-tumor immunity after boosting with antigen-expressing dendritic cells [J]. Vaccine, 2010, 28(45): 7297-7305.

    [28] Garcia F, Petry KU, Muderspach L, et al. ZYC101a for treatment of high-grade cervical intraepithelial neoplasia: a randomized controlled trial [J]. Obstet Gynecol, 2004, 103(2): 317-326.

    猜你喜歡
    人乳頭瘤病毒宮頸癌
    中老年女性的宮頸癌預(yù)防
    預(yù)防宮頸癌,篩查怎么做
    人乳頭瘤病毒基因分型檢測聯(lián)合液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查的臨床應(yīng)用
    子宮頸癌篩查方法的比較研究
    宮頸內(nèi)人乳頭瘤病毒的研究進(jìn)展
    預(yù)防性人乳頭瘤病毒疫苗Gardasil和Cervarix的臨床應(yīng)用
    人乳頭瘤病毒與宮頸癌
    寧德地區(qū)HPV聯(lián)合TCT檢測在宮頸癌前病變及宮頸癌篩查中的價(jià)值研究
    E-cadherin、Ezrin在宮頸癌組織中的表達(dá)及臨床意義
    食管疾病(2015年3期)2015-12-05 01:45:07
    Survivin、NF-кB和STAT3 mRNA在宮頸癌中的表達(dá)及其臨床意義
    国产 精品1| 国产一区二区激情短视频 | 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 亚洲经典国产精华液单| 男的添女的下面高潮视频| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 哪个播放器可以免费观看大片| 国产麻豆69| 女人精品久久久久毛片| 一区二区三区四区激情视频| 国产黄色视频一区二区在线观看| 亚洲精品中文字幕在线视频| 成年女人在线观看亚洲视频| 性高湖久久久久久久久免费观看| av.在线天堂| 午夜日本视频在线| 电影成人av| 寂寞人妻少妇视频99o| 国产精品国产三级专区第一集| 波多野结衣一区麻豆| 亚洲成av片中文字幕在线观看 | 亚洲av国产av综合av卡| 日韩中字成人| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 搡老乐熟女国产| 免费观看a级毛片全部| 日韩伦理黄色片| 美女国产视频在线观看| 伦理电影免费视频| 99热网站在线观看| 午夜福利影视在线免费观看| 国产精品久久久久成人av| 亚洲av男天堂| 亚洲情色 制服丝袜| 国精品久久久久久国模美| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 九色亚洲精品在线播放| 亚洲国产成人一精品久久久| 精品一品国产午夜福利视频| 国产在线免费精品| 久久久亚洲精品成人影院| 中文欧美无线码| 七月丁香在线播放| 国产一区二区 视频在线| 日日摸夜夜添夜夜爱| www日本在线高清视频| 少妇熟女欧美另类| 久热久热在线精品观看| 午夜影院在线不卡| 国产亚洲精品第一综合不卡| 另类亚洲欧美激情| 国产精品.久久久| 国产日韩欧美在线精品| 亚洲欧美精品自产自拍| 欧美+日韩+精品| 国产在线一区二区三区精| 亚洲第一av免费看| 久久精品国产a三级三级三级| 久久这里有精品视频免费| 丝袜喷水一区| 久久人人爽人人片av| av不卡在线播放| 精品第一国产精品| 91在线精品国自产拍蜜月| 嫩草影院入口| 我要看黄色一级片免费的| 一级黄片播放器| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 欧美日韩亚洲高清精品| 免费在线观看完整版高清| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 成年女人毛片免费观看观看9 | 久久久久久久久久人人人人人人| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 国产免费视频播放在线视频| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 亚洲国产精品999| 熟女电影av网| 精品久久久久久电影网| 丰满乱子伦码专区| 久久国内精品自在自线图片| 自线自在国产av| 91精品三级在线观看| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 日本av手机在线免费观看| 久久精品久久久久久久性| 久热这里只有精品99| 国产成人精品久久二区二区91 | 2018国产大陆天天弄谢| 婷婷色综合www| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 国产av精品麻豆| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 咕卡用的链子| 久久精品国产亚洲av天美| 捣出白浆h1v1| 又大又黄又爽视频免费| 黄色怎么调成土黄色| 国产精品嫩草影院av在线观看| 97在线人人人人妻| 亚洲av电影在线进入| 国产国语露脸激情在线看| 黑人欧美特级aaaaaa片| 国产乱来视频区| 赤兔流量卡办理| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 精品国产一区二区久久| 精品午夜福利在线看| 国产精品不卡视频一区二区| 亚洲三级黄色毛片| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 一级爰片在线观看| 国产色婷婷99| a级片在线免费高清观看视频| 亚洲第一青青草原| 男女下面插进去视频免费观看| 成人国产麻豆网| 观看美女的网站| 18禁动态无遮挡网站| 精品少妇黑人巨大在线播放| 国产熟女午夜一区二区三区| 久久精品久久精品一区二区三区| 国产成人aa在线观看| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 电影成人av| 久久久久视频综合| 91精品国产国语对白视频| 精品少妇一区二区三区视频日本电影 | 99国产综合亚洲精品| 成人国产麻豆网| 久久 成人 亚洲| 国产深夜福利视频在线观看| 在线天堂最新版资源| 亚洲成国产人片在线观看| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 久久久久久久国产电影| 成人亚洲欧美一区二区av| 久久久久久伊人网av| 亚洲欧美清纯卡通| 日韩电影二区| 国产一区二区三区av在线| 日韩成人av中文字幕在线观看| 999精品在线视频| 美女高潮到喷水免费观看| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 91精品国产国语对白视频| 飞空精品影院首页| 波野结衣二区三区在线| 国产极品粉嫩免费观看在线| 亚洲欧美清纯卡通| 一区福利在线观看| 丝袜人妻中文字幕| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 99热全是精品| 国产在线视频一区二区| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 在现免费观看毛片| 久久毛片免费看一区二区三区| 久久久久久久久久久久大奶| 欧美激情极品国产一区二区三区| 亚洲精品aⅴ在线观看| 国产av精品麻豆| 亚洲在久久综合| 18禁国产床啪视频网站| 国产精品二区激情视频| 久久久久久久久久久久大奶| 亚洲av男天堂| 日日摸夜夜添夜夜爱| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 日韩一区二区视频免费看| 国产精品 国内视频| 黑人欧美特级aaaaaa片| av线在线观看网站| 久久人妻熟女aⅴ| 国产男女内射视频| 婷婷成人精品国产| 90打野战视频偷拍视频| av又黄又爽大尺度在线免费看| www日本在线高清视频| 久久毛片免费看一区二区三区| 这个男人来自地球电影免费观看 | 一区二区三区激情视频| 在线天堂中文资源库| 国产一区亚洲一区在线观看| 婷婷色av中文字幕| 黑丝袜美女国产一区| 欧美精品国产亚洲| 久久久精品区二区三区| 国产欧美亚洲国产| 亚洲av男天堂| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 五月开心婷婷网| 国产精品亚洲av一区麻豆 | 两个人免费观看高清视频| 久久免费观看电影| av天堂久久9| 日韩欧美精品免费久久| 亚洲国产色片| 久久精品国产a三级三级三级| 国产乱人偷精品视频| 久久久精品免费免费高清| 丁香六月天网| 人妻一区二区av| 交换朋友夫妻互换小说| 最近最新中文字幕免费大全7| 国精品久久久久久国模美| 韩国高清视频一区二区三区| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 丰满乱子伦码专区| 黄色 视频免费看| 久久国产精品大桥未久av| 国产男人的电影天堂91| 亚洲精品第二区| 亚洲成色77777| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 欧美亚洲日本最大视频资源| 亚洲av日韩在线播放| 中文字幕最新亚洲高清| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 国产男女超爽视频在线观看| 黑人欧美特级aaaaaa片| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 1024视频免费在线观看| 国产免费视频播放在线视频| 18禁国产床啪视频网站| 久久久久视频综合| 国产精品久久久久久精品古装| 人体艺术视频欧美日本| 欧美另类一区| 午夜影院在线不卡| 看非洲黑人一级黄片| 国产精品久久久久久精品电影小说| 久久久久精品人妻al黑| 中国三级夫妇交换| 另类精品久久| 这个男人来自地球电影免费观看 | 免费av中文字幕在线| 飞空精品影院首页| 一级片免费观看大全| 久久韩国三级中文字幕| 午夜福利乱码中文字幕| 少妇被粗大猛烈的视频| 久久久久国产精品人妻一区二区| 欧美xxⅹ黑人| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 免费在线观看完整版高清| 日韩中文字幕视频在线看片| 亚洲av在线观看美女高潮| 丝袜人妻中文字幕| 老司机亚洲免费影院| 老汉色av国产亚洲站长工具| 国产人伦9x9x在线观看 | 丰满乱子伦码专区| 亚洲少妇的诱惑av| 国产精品无大码| 国产精品久久久久久精品电影小说| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 国产精品 欧美亚洲| 十八禁高潮呻吟视频| 中文欧美无线码| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 伦理电影大哥的女人| 搡老乐熟女国产| 一级爰片在线观看| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 欧美成人午夜精品| 大话2 男鬼变身卡| 99久久综合免费| 黄片小视频在线播放| av网站在线播放免费| 亚洲图色成人| 中文字幕人妻熟女乱码| 下体分泌物呈黄色| 中文字幕人妻丝袜制服| 国产成人免费无遮挡视频| 亚洲欧美成人精品一区二区| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 街头女战士在线观看网站| 亚洲精品日本国产第一区| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 制服人妻中文乱码| 成年动漫av网址| av片东京热男人的天堂| 丰满饥渴人妻一区二区三| 成人毛片60女人毛片免费| 99久久综合免费| 亚洲在久久综合| 激情五月婷婷亚洲| 国产xxxxx性猛交| 国产国语露脸激情在线看| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 亚洲国产精品一区三区| 两个人免费观看高清视频| 各种免费的搞黄视频| 三上悠亚av全集在线观看| 大香蕉久久成人网| 亚洲欧美精品综合一区二区三区 | 国产成人a∨麻豆精品| 熟女av电影| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 男女无遮挡免费网站观看| 桃花免费在线播放| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 街头女战士在线观看网站| 亚洲欧美精品综合一区二区三区 | av国产久精品久网站免费入址| 亚洲国产日韩一区二区| 久久综合国产亚洲精品| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 丰满乱子伦码专区| 午夜免费观看性视频| 各种免费的搞黄视频| av线在线观看网站| 国产国语露脸激情在线看| 婷婷成人精品国产| 街头女战士在线观看网站| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 男女下面插进去视频免费观看| 人妻人人澡人人爽人人| 老司机影院毛片| 国产1区2区3区精品| 伦精品一区二区三区| 亚洲精品国产色婷婷电影| 久久婷婷青草| 亚洲欧洲日产国产| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 日韩不卡一区二区三区视频在线| 国产精品久久久久久久久免| 美女主播在线视频| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 久久久国产精品麻豆| 国产精品一区二区在线不卡| 黄片小视频在线播放| av一本久久久久| 国产精品免费视频内射| 国产高清不卡午夜福利| av卡一久久| 久久久久国产网址| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 久久毛片免费看一区二区三区| 黄片无遮挡物在线观看| 丰满迷人的少妇在线观看| 一级黄片播放器| 青春草视频在线免费观看| 中文欧美无线码| 人人澡人人妻人| 国产在线一区二区三区精| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 巨乳人妻的诱惑在线观看| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 国产一区亚洲一区在线观看| 狂野欧美激情性bbbbbb| 伦理电影大哥的女人| 有码 亚洲区| 18禁动态无遮挡网站| 天天操日日干夜夜撸| 人成视频在线观看免费观看| 一区二区三区四区激情视频| 十八禁高潮呻吟视频| 2022亚洲国产成人精品| 只有这里有精品99| 18在线观看网站| 美国免费a级毛片| 久久毛片免费看一区二区三区| 精品酒店卫生间| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 亚洲av在线观看美女高潮| 一级片免费观看大全| 黄色毛片三级朝国网站| 高清欧美精品videossex| 中文字幕人妻丝袜一区二区 | 欧美精品一区二区大全| 久久午夜综合久久蜜桃| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 黄频高清免费视频| 性少妇av在线| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 男女午夜视频在线观看| a级片在线免费高清观看视频| 久久精品人人爽人人爽视色| 交换朋友夫妻互换小说| 精品久久久久久电影网| 卡戴珊不雅视频在线播放| 国产在线一区二区三区精| 免费大片黄手机在线观看| 91国产中文字幕| 午夜久久久在线观看| 久久韩国三级中文字幕| 亚洲成人一二三区av| 国产精品国产av在线观看| 亚洲av国产av综合av卡| 精品午夜福利在线看| 老司机亚洲免费影院| 97在线人人人人妻| 色94色欧美一区二区| 精品一区二区免费观看| 毛片一级片免费看久久久久| 美女视频免费永久观看网站| 亚洲国产精品999| 国产精品偷伦视频观看了| 卡戴珊不雅视频在线播放| 男人舔女人的私密视频| 女人久久www免费人成看片| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 男女边吃奶边做爰视频| 亚洲精品在线美女| 国产免费现黄频在线看| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 亚洲精品av麻豆狂野| 亚洲精品中文字幕在线视频| 看免费成人av毛片| 日韩三级伦理在线观看| 热99国产精品久久久久久7| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 成人亚洲欧美一区二区av| 亚洲欧洲国产日韩| 一本久久精品| 国产精品国产av在线观看| 美女主播在线视频| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 在线观看免费视频网站a站| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 国产1区2区3区精品| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 国产成人精品久久二区二区91 | 欧美老熟妇乱子伦牲交| 69精品国产乱码久久久| 午夜福利视频精品| 国产一区有黄有色的免费视频| 男女免费视频国产| 桃花免费在线播放| videossex国产| 性色av一级| 国产av精品麻豆| 夫妻午夜视频| 999久久久国产精品视频| 黄色配什么色好看| 美女视频免费永久观看网站| 欧美日韩综合久久久久久| 美女主播在线视频| 亚洲综合精品二区| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 2022亚洲国产成人精品| 国产1区2区3区精品| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 免费高清在线观看日韩| 麻豆av在线久日| 国产激情久久老熟女| 久久久精品区二区三区| 久久久久久久久久久免费av| 一本色道久久久久久精品综合| 国产精品免费视频内射| 捣出白浆h1v1| 最近最新中文字幕免费大全7| 丝袜脚勾引网站| 亚洲成av片中文字幕在线观看 | 欧美 亚洲 国产 日韩一| 18+在线观看网站| 国产国语露脸激情在线看| 久久精品夜色国产| 久久久久久久久久久免费av| 国产精品欧美亚洲77777| 丝瓜视频免费看黄片| 18在线观看网站| 好男人视频免费观看在线| 精品一区二区三卡| 欧美日韩一级在线毛片| 亚洲精品日本国产第一区| 伦理电影大哥的女人| 国产成人精品婷婷| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| a级毛片在线看网站| 嫩草影院入口| 18+在线观看网站| 亚洲国产av新网站| 久久久久国产精品人妻一区二区| 国产免费现黄频在线看| 丰满迷人的少妇在线观看| 精品亚洲成国产av| 国产精品国产三级专区第一集| videossex国产| 人妻 亚洲 视频| av福利片在线| 最近2019中文字幕mv第一页| 在线天堂最新版资源| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 亚洲中文av在线| 久久综合国产亚洲精品| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 99香蕉大伊视频| 曰老女人黄片| 国产高清不卡午夜福利| 男女国产视频网站| av在线app专区| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 91精品国产国语对白视频| 成年动漫av网址| 26uuu在线亚洲综合色| 9热在线视频观看99| 亚洲中文av在线| 中文字幕最新亚洲高清| av在线老鸭窝| 日本av免费视频播放| av女优亚洲男人天堂| 久久女婷五月综合色啪小说| 亚洲国产精品一区三区| 国产又爽黄色视频| 少妇被粗大猛烈的视频| a 毛片基地| 老司机影院毛片| 黄色怎么调成土黄色| 美女中出高潮动态图| 日韩伦理黄色片| 最近的中文字幕免费完整| 99精国产麻豆久久婷婷| 久久青草综合色| 国产又色又爽无遮挡免| 国产精品亚洲av一区麻豆 | 欧美 亚洲 国产 日韩一| 国产精品一区二区在线观看99| 亚洲精品乱久久久久久| 亚洲图色成人| 欧美bdsm另类| 国产精品久久久久久久久免| 天天操日日干夜夜撸| 99九九在线精品视频| 国产在线视频一区二区| √禁漫天堂资源中文www| 国产一区有黄有色的免费视频| 日本wwww免费看| 丝袜在线中文字幕| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 久久久久久久久久人人人人人人| xxxhd国产人妻xxx| 人妻 亚洲 视频| 国产精品人妻久久久影院| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 五月伊人婷婷丁香| 在线免费观看不下载黄p国产| a级毛片在线看网站| av不卡在线播放| 欧美日韩综合久久久久久| 国产1区2区3区精品| 久久久久久久久久久免费av| 一二三四中文在线观看免费高清| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 欧美激情 高清一区二区三区| 日韩av免费高清视频| 日韩视频在线欧美| 99久久中文字幕三级久久日本| 韩国精品一区二区三区| av福利片在线| 亚洲精品在线美女| 免费人妻精品一区二区三区视频| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 亚洲一区二区三区欧美精品| 亚洲欧美精品综合一区二区三区 | 中国三级夫妇交换| 国产野战对白在线观看| av免费在线看不卡| av在线app专区| 最近最新中文字幕免费大全7| 久久精品国产a三级三级三级| 中文字幕人妻熟女乱码| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 男人爽女人下面视频在线观看| 亚洲一码二码三码区别大吗| 色婷婷久久久亚洲欧美| 久久精品国产亚洲av高清一级| 超碰成人久久| 最近中文字幕2019免费版| 国产成人免费无遮挡视频| 国产一区二区激情短视频 | 久久 成人 亚洲| 久久久久久久久久久免费av| 男男h啪啪无遮挡| 亚洲中文av在线| 热re99久久国产66热| 看十八女毛片水多多多| 一区二区三区四区激情视频| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 免费观看无遮挡的男女| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 国产成人av激情在线播放| 国产伦理片在线播放av一区| 黑人猛操日本美女一级片| 久久狼人影院| 欧美精品国产亚洲| 精品一区二区三卡| 日韩av免费高清视频| 在线观看免费视频网站a站| 亚洲内射少妇av| 久热这里只有精品99| 一级毛片电影观看| 亚洲视频免费观看视频| 久久午夜综合久久蜜桃| 欧美激情 高清一区二区三区| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 熟女av电影| 黄色怎么调成土黄色| 国产一区二区三区综合在线观看| 亚洲色图综合在线观看| 亚洲国产日韩一区二区| 在线观看免费高清a一片| 波野结衣二区三区在线| 国产精品久久久久久av不卡| 久久精品人人爽人人爽视色| 亚洲欧美一区二区三区久久| 大陆偷拍与自拍| 亚洲综合精品二区|