NK細(xì)胞負(fù)向調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答研究進(jìn)展①

周　靜　彭　慧　田志剛

(中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)免疫學(xué)研究所,合肥230027)

·專家述評(píng)·

NK細(xì)胞負(fù)向調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答研究進(jìn)展①

周靜彭慧田志剛

(中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)免疫學(xué)研究所,合肥230027)

[摘要]自然殺傷細(xì)胞(Natural killer cells，NK cells)是機(jī)體重要的天然免疫細(xì)胞，可以通過(guò)直接殺傷作用或分泌多種細(xì)胞因子來(lái)抵抗病毒感染或腫瘤細(xì)胞，從而維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)。大量研究表明，NK細(xì)胞在免疫應(yīng)答中也可以通過(guò)影響多種免疫細(xì)胞應(yīng)答來(lái)改變免疫狀態(tài)，一方面NK細(xì)胞可以與免疫細(xì)胞直接接觸，另一方面NK細(xì)胞通過(guò)影響病毒載量等方式起到促進(jìn)或抑制適應(yīng)性免疫應(yīng)答的作用。NK細(xì)胞正向調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答的功能已被人們所熟知，其負(fù)向調(diào)控功能直到近年才被關(guān)注。本文根據(jù)已有文獻(xiàn)，綜述了NK細(xì)胞負(fù)向調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答中的效應(yīng)細(xì)胞及功能機(jī)制，并闡述這種調(diào)控作用對(duì)機(jī)體后續(xù)抗感染或抗腫瘤免疫應(yīng)答的影響。

[關(guān)鍵詞]NK細(xì)胞；負(fù)向調(diào)控；適應(yīng)性免疫應(yīng)答

周靜(1987年-)，女，2012年畢業(yè)于華中農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)專業(yè)，同年推薦免試進(jìn)入中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院攻讀碩士學(xué)位，師從田志剛教授。2014年開(kāi)始攻讀博士學(xué)位，主要從事小鼠肝臟駐留NK細(xì)胞功能研究。

彭慧(1985年-)，女，2006年本科畢業(yè)于中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生物科學(xué)專業(yè)。2006～2012年在中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)免疫所師從田志剛教授碩博連讀。2012～2014年在中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院做博士后研究工作。主要從事自然殺傷細(xì)胞研究，研究成果發(fā)表于J Clin Invest、J Immunol、Clin Rev Allergy Immunol等學(xué)術(shù)刊物。

田志剛(1956年-)，男，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任中國(guó)科技大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院免疫學(xué)研究所所長(zhǎng)。中國(guó)免疫學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)，中國(guó)免疫學(xué)會(huì)英文會(huì)刊(Cell Mol Immunol)執(zhí)行主編。2001年國(guó)家杰出青年基金獲得者、2007年教育部創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人、2008 和 2011 年國(guó)家基金委《天然免疫與重大疾病發(fā)生發(fā)展》創(chuàng)新群體負(fù)責(zé)人。2008年獲國(guó)家自然科學(xué)二等獎(jiǎng)(首位)、2011年獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)(第二位)。2015年獲何梁何利獎(jiǎng)。主要從事天然免疫和肝臟免疫學(xué)研究，以通訊作者在Cell、Nat Immunol、Immunity、J Clin Invest、J Exp Med、PNAS、Nat Commun、Gastroenterology、Hepatology、J Allergy Clin Immunol、PloS Pathogen、J Hepatolo等SCI收錄的國(guó)外雜志發(fā)表論文200余篇。

1引言

NK細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)要追蹤到20世紀(jì)70年代，Herberman[1]和Kiessling[2]分別發(fā)現(xiàn)小鼠和人中都存在一種無(wú)須預(yù)先致敏或免疫即可裂解靶細(xì)胞的具有細(xì)胞毒作用的細(xì)胞，稱為大顆粒淋巴細(xì)胞(Large granule lymphocytes，LGL)，后命名為自然殺傷細(xì)胞(Natural killer cells，NK cells)。NK細(xì)胞是機(jī)體天然免疫系統(tǒng)的重要組成細(xì)胞，也是抗病毒、抗腫瘤的重要細(xì)胞[3,4]。NK細(xì)胞在不同臟器中分布不一，在淋巴結(jié)中約占1%，脾臟中約占2%，肝臟中約占5%，肺臟中約占10%，而其絕對(duì)數(shù)量則在脾臟中存在最多[5]。

NK細(xì)胞與T、B細(xì)胞不同的是，其不用經(jīng)過(guò)致敏便可與被病毒感染的靶細(xì)胞或是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生快速反應(yīng)，通過(guò)多種受配體的結(jié)合來(lái)決定其屬于活化或是抑制狀態(tài)進(jìn)而發(fā)揮功能，并且發(fā)揮作用的方式多種，包括直接殺傷及分泌多種細(xì)胞因子[6]。這種對(duì)于機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)的維持多是依賴于NK細(xì)胞所發(fā)揮的天然免疫效應(yīng)功能[7-9]。隨著研究的進(jìn)展，NK細(xì)胞對(duì)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的調(diào)控影響逐漸走入人們的視野[10,11]。NK細(xì)胞可與T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞(Dendritic cells，DC)等多種免疫細(xì)胞進(jìn)行直接作用，進(jìn)而發(fā)揮調(diào)控功能，而NK細(xì)胞的調(diào)節(jié)功能也成為人們關(guān)注的重點(diǎn)[12]。

已往研究著重于NK細(xì)胞正向調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答功能，表現(xiàn)在NK細(xì)胞不僅可以通過(guò)直接分泌IFN-γ促進(jìn)CD4 T細(xì)胞分化成Th1細(xì)胞[13-15]；也可以通過(guò)促進(jìn)DC成熟或增強(qiáng)DC共刺激功能，間接影響后續(xù)T細(xì)胞應(yīng)答[16-18]；或NK細(xì)胞通過(guò)殺傷靶細(xì)胞，釋放抗原利于交叉提呈，進(jìn)而促進(jìn)T細(xì)胞應(yīng)答和體液免疫應(yīng)答[19]。而近年來(lái)，對(duì)其負(fù)向調(diào)控功能的研究則不斷增多，本實(shí)驗(yàn)室也在致力于尋找這種具有負(fù)調(diào)功能的NK細(xì)胞[20-23]。那么NK細(xì)胞又是通過(guò)何種方式來(lái)負(fù)向調(diào)控機(jī)體的適應(yīng)性免疫應(yīng)答，尤其是T細(xì)胞的功能呢？這種調(diào)控所介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答的改變對(duì)疾病的進(jìn)展又發(fā)揮何種作用？本文我們對(duì)NK細(xì)胞負(fù)向調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答中的效應(yīng)細(xì)胞及功能機(jī)制進(jìn)行綜述，并闡述這種調(diào)控作用對(duì)機(jī)體后續(xù)抗感染或抗腫瘤免疫應(yīng)答的影響。盡管許多的研究成果都在小鼠模型中取得，我們也會(huì)提及到使用人類(lèi)樣本進(jìn)行的研究，并強(qiáng)調(diào)出不同種屬間NK細(xì)胞功能的相似性。

2NK細(xì)胞對(duì)DC的負(fù)向調(diào)控

DC可以通過(guò)表面的MHC分子與抗原肽的識(shí)別來(lái)促進(jìn)T細(xì)胞的活化[24]，因此，NK細(xì)胞對(duì)DC的調(diào)控對(duì)于后續(xù)T細(xì)胞應(yīng)答具有重要作用。NK細(xì)胞和DC在免疫應(yīng)答的早期開(kāi)始活化并聚集在淋巴器官中，體內(nèi)成像實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞可以同DC進(jìn)行直接接觸“交流”[25]，這種“交流”是復(fù)雜的，并且決定著后續(xù)T細(xì)胞應(yīng)答的走向。盡管在某些情況下NK細(xì)胞可以正向促進(jìn)DC的功能，但NK細(xì)胞也可以通過(guò)直接殺傷或減弱DC的共刺激功能發(fā)揮負(fù)向調(diào)控作用[26-29]。

2.1NK細(xì)胞對(duì)DC的殺傷作用使用人的NK細(xì)胞進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞可以對(duì)DC進(jìn)行接觸依賴的殺傷[27,29]，并且這種靶細(xì)胞主要是不成熟DC，而成熟DC部分依賴于MHCⅠ類(lèi)分子傳遞的抑制信號(hào)可以避免殺傷[28]。NK細(xì)胞也可以通過(guò)表面的DNAM-1與成熟DC上的Nectin-2及CD155相互識(shí)別來(lái)介導(dǎo)殺傷[30]。雖然NK細(xì)胞被認(rèn)為可能通過(guò)其表面的NKp30與DC上的Bat3作用促進(jìn)DC的成熟，但某些情況下也會(huì)對(duì)成熟或不成熟DC進(jìn)行裂解殺傷[28,30]。這種功能的差異可能與體外實(shí)驗(yàn)中NK細(xì)胞與靶DC之間的數(shù)量比例值相關(guān)，當(dāng)在高比例時(shí)，NK細(xì)胞對(duì)DC進(jìn)行殺傷，進(jìn)而抑制后續(xù)T細(xì)胞應(yīng)答；而當(dāng)處于低比例時(shí)，NK細(xì)胞則傾向于促進(jìn)DC成熟，利于增強(qiáng)T細(xì)胞應(yīng)答[31-33]。因此，在體外不同情況下，NK細(xì)胞可以通過(guò)殺傷DC來(lái)影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答。這也暗示了在不同感染或疾病條件下，NK細(xì)胞與DC之間比例值的差異會(huì)對(duì)后續(xù)T細(xì)胞應(yīng)答產(chǎn)生截然相反的作用。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)則發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞清除使DC疫苗可以更有效地促進(jìn)CD8 T細(xì)胞的應(yīng)答，這種NK細(xì)胞的負(fù)向調(diào)控作用依賴于NK細(xì)胞通過(guò)TRAIL行使對(duì)DC的殺傷[34]。在MCMV感染時(shí)，NK細(xì)胞可以通過(guò)Ly49H對(duì)病毒感染的DC進(jìn)行殺傷，從而減弱DC對(duì)T細(xì)胞的活化作用[35]。而在小鼠TS/A惡性腺瘤模型中，NK細(xì)胞對(duì)DC的清除卻可以有效促進(jìn)T細(xì)胞應(yīng)答，因?yàn)樵诖诉^(guò)程中不成熟DC被清除而更具有免疫原性的DC則被選擇保留下來(lái)[36]。這些研究表明NK細(xì)胞確實(shí)可以殺傷DC，但是這種調(diào)控作用發(fā)生的時(shí)相以及對(duì)于適應(yīng)性免疫應(yīng)答的影響仍需深入研究。

2.2NK細(xì)胞負(fù)向調(diào)控DC的共刺激功能NK細(xì)胞也可以通過(guò)減弱DC的共刺激功能來(lái)發(fā)揮負(fù)向調(diào)控作用。在慢性LCMV感染而非急性感染的初始階段(感染后2 d及3 d)，NK細(xì)胞的清除可以有效增強(qiáng)抗原遞呈細(xì)胞(Antigen presenting cells，APC)對(duì)T細(xì)胞的刺激增殖能力[37]。但是，這種清除并不會(huì)對(duì)總的DC的數(shù)量或者表達(dá)MHCⅠ、MHCⅡ、CD80和CD86的水平造成影響[37]，也不會(huì)對(duì)早期病毒載量造成改變[38]，并且利用缺乏適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的SCID鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)也進(jìn)一步驗(yàn)證，NK細(xì)胞的清除不會(huì)改變小鼠體內(nèi)的病毒載量[39]，提示NK細(xì)胞對(duì)DC的這種調(diào)控并不依賴于NK細(xì)胞對(duì)病毒復(fù)制的直接影響[38]。因此NK細(xì)胞可以通過(guò)負(fù)向調(diào)控DC的功能來(lái)改變后續(xù)的T細(xì)胞應(yīng)答。

3NK細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的負(fù)向調(diào)控

盡管大多在人或小鼠中開(kāi)展的研究發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞可以通過(guò)直接分泌IFN-γ促進(jìn)CD4 T細(xì)胞分化成Th1細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體抗病毒抗感染的作用[13-15]。但NK細(xì)胞也可以通過(guò)釋放抑制性細(xì)胞因子，與T細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞因子競(jìng)爭(zhēng)，或是對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行直接殺傷來(lái)發(fā)揮負(fù)調(diào)功能。

3.1NK細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞因子分泌抑制T細(xì)胞功能研究表明，NK細(xì)胞可以通過(guò)分泌IL-10和TGF-β來(lái)抑制T細(xì)胞功能[40,41]。IL-10，作為強(qiáng)大的抗炎性細(xì)胞因子，一般認(rèn)為是由Treg細(xì)胞產(chǎn)生并能對(duì)T細(xì)胞發(fā)揮直接抑制作用[41,42]。但在病毒或細(xì)菌感染時(shí)也會(huì)誘導(dǎo)NK細(xì)胞分泌IL-10。MCMV感染穿孔素缺陷鼠時(shí)會(huì)引起持續(xù)性感染，促進(jìn)NK細(xì)胞分泌IL-10，進(jìn)而限制了CD8 T細(xì)胞的功能[43]。在人中也檢測(cè)到一群分泌IL-10的調(diào)節(jié)性NK細(xì)胞在體外可以抑制抗原特異性的CD4 T細(xì)胞的增殖[44]。盡管NK細(xì)胞在LCMV感染時(shí)會(huì)產(chǎn)生IL-10，但是NK細(xì)胞特異性的缺陷IL-10并不會(huì)引起慢性LCMV感染時(shí)T細(xì)胞應(yīng)答的增強(qiáng)[45]，這對(duì)在LCMV感染以及其他病毒感染時(shí)NK細(xì)胞來(lái)源的IL-10的功能意義產(chǎn)生了疑問(wèn)。此外，大量的研究發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞在系統(tǒng)性的弓形蟲(chóng)、單核李斯特菌及鼠疫耶爾森菌感染時(shí)也可以通過(guò)分泌IL-10發(fā)揮功能[46]，并且這種IL-10的產(chǎn)生依賴于IL-12及感染的場(chǎng)所，因?yàn)槭褂萌醵局暝斐删植扛腥静⒉粫?huì)發(fā)現(xiàn)類(lèi)似現(xiàn)象，表明病原體的不同特質(zhì)會(huì)對(duì)NK細(xì)胞的應(yīng)答進(jìn)行“塑造”。同時(shí)，我們實(shí)驗(yàn)室也發(fā)現(xiàn)在人的母胎界面中存在著一群表型為CD56brightCD27+的蛻膜NK細(xì)胞，可以通過(guò)IFN-γ抑制局部的Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥，維持正常妊娠[23]。總之，這些研究闡明NK細(xì)胞可以通過(guò)分泌多種細(xì)胞因子來(lái)抑制T細(xì)胞應(yīng)答，使機(jī)體免受T細(xì)胞介導(dǎo)的病理?yè)p傷。

3.2NK細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞因子競(jìng)爭(zhēng)抑制T細(xì)胞功能NK細(xì)胞和T細(xì)胞表達(dá)多種相同的細(xì)胞因子受體，如IL-2、IL-12、IL-15、IFN-α/β和IFN-γ受體[47-50]，這為兩種細(xì)胞對(duì)有限的細(xì)胞因子存在競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。這些細(xì)胞因子對(duì)于初始T細(xì)胞的擴(kuò)增、記憶T細(xì)胞的應(yīng)答和T細(xì)胞的分化來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。目前研究發(fā)現(xiàn)Treg和T細(xì)胞之間存在著對(duì)IL-2的競(jìng)爭(zhēng)。因?yàn)門(mén)reg細(xì)胞組成性的表達(dá)CD25(為IL-2受體的高親和力亞基)，可以通過(guò)對(duì)IL-2的“剝奪”引起CD4 T的凋亡[51]。而有趣的是，NK細(xì)胞在MCMV感染中也會(huì)迅速上調(diào)其CD25的表達(dá)，促進(jìn)本身的擴(kuò)增[52]。提示在這一過(guò)程中可能存在著NK細(xì)胞與T細(xì)胞之間的細(xì)胞因子競(jìng)爭(zhēng)。此外，在淋巴細(xì)胞減少的機(jī)體內(nèi)，NK細(xì)胞可以限制CD8 T細(xì)胞的自穩(wěn)增殖，而這一過(guò)程并不依賴于NK細(xì)胞穿孔素的表達(dá)，并能被額外補(bǔ)充IL-15所逆轉(zhuǎn)，表明NK細(xì)胞與T細(xì)胞可能會(huì)存在對(duì)有限水平的IL-15的競(jìng)爭(zhēng)[53]。而這種細(xì)胞因子競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象對(duì)于感染性疾病的影響究竟扮演何種作用，則需要進(jìn)一步探究。

3.3NK細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行直接殺傷NK細(xì)胞可以直接殺傷T細(xì)胞的報(bào)道由來(lái)已久，成熟T細(xì)胞表面表達(dá)多種NK細(xì)胞活化性與抑制性受體的配體，這些分子表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化可以影響T細(xì)胞與NK細(xì)胞相互作用后的結(jié)局。大量研究發(fā)現(xiàn)，多種重要分子參與到NK細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的殺傷過(guò)程中，并且對(duì)后續(xù)病原菌的清除以及保護(hù)機(jī)體組織病理?yè)p傷起到關(guān)鍵作用。

3.3.1NK細(xì)胞活化性受體介導(dǎo)對(duì)T細(xì)胞的殺傷NK細(xì)胞可以通過(guò)活化性受體識(shí)別并殺傷小鼠和人類(lèi)的T細(xì)胞已被廣泛報(bào)道[54-57]。靜息狀態(tài)下的T細(xì)胞可以免受殺傷而活化的細(xì)胞則對(duì)殺傷易感，解釋這一現(xiàn)象的機(jī)制是活化的T細(xì)胞可以上調(diào)NKG2D配體的表達(dá)。NKG2D是一種廣泛表達(dá)在人和小鼠中的一種同源二聚體，其配體形式多樣[58]，NKG2D與相應(yīng)配體的交聯(lián)可以促進(jìn)NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用[59]。研究發(fā)現(xiàn)CD4和CD8 T細(xì)胞在活化狀態(tài)下可以顯著上調(diào)其表面NKG2D配體MICA、ULBP1、ULBP2和ULBP3的表達(dá)，而活化的T細(xì)胞可以被自體的IL-2活化的NK細(xì)胞以NKG2D依賴的方式進(jìn)行殺傷[54]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞清除后，經(jīng)疫苗免疫后的記憶CD8 T細(xì)胞的數(shù)量顯著增高[56]，這一效應(yīng)依賴于NKG2D以及穿孔素，暗示了NK細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞具有直接的殺傷調(diào)控作用?？傊?，人類(lèi)和小鼠體內(nèi)的NK細(xì)胞都可以對(duì)活化后上調(diào)NKG2D配體表達(dá)的T細(xì)胞行使殺傷功能，從而對(duì)T細(xì)胞應(yīng)答產(chǎn)生長(zhǎng)期的影響。

NK細(xì)胞除了表達(dá)NKG2D外，也表達(dá)其他多種活化性受體，如被報(bào)道對(duì)CD4 T細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用的TRAIL分子[57]。與NKG2D配體的表達(dá)相似，TRAIL的配體TRAIL-R1和-R2也會(huì)在T細(xì)胞活化后被誘導(dǎo)表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，表達(dá)TRAIL的NK細(xì)胞可以通過(guò)與TRAIL-R1和-R2結(jié)合去選擇性殺傷活化的T細(xì)胞，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。在人類(lèi)NK細(xì)胞中，只有CD56brightNK細(xì)胞可以發(fā)揮這種殺傷功能[57]。在慢性HBV患者中則發(fā)現(xiàn)CD8 T細(xì)胞高表達(dá)TRAIL-R2，使得其對(duì)TRAIL介導(dǎo)NK細(xì)胞殺傷非常敏感，同一病人體內(nèi)分離出的EB病毒或巨細(xì)胞病毒特異性的T細(xì)胞則可以免受NK細(xì)胞的這種殺傷效應(yīng)，說(shuō)明這種調(diào)控作用僅存在于HBV特異性的CD8 T細(xì)胞中[60]。在MCMV感染時(shí)，NK細(xì)胞的存在顯著抑制病毒特異性的T細(xì)胞數(shù)量和功能[61]，并且近期在唾液腺中也發(fā)現(xiàn)CD4 T細(xì)胞可以被NK細(xì)胞以TRAIL依賴的方式進(jìn)行負(fù)調(diào)[62]。因此，TRAIL作為一種NK細(xì)胞的活化性受體，在對(duì)T細(xì)胞的直接識(shí)別和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中具有重要作用。值得一提的是，NK細(xì)胞不僅對(duì)輔助T細(xì)胞或細(xì)胞毒T細(xì)胞具有殺傷功能，其對(duì)Treg細(xì)胞也具有相同效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，活化的Treg細(xì)胞可以通過(guò)上調(diào)表達(dá)NKG2D的配體ULBP1而被活化的NK細(xì)胞殺傷[63]；而對(duì)Treg細(xì)胞的清除又可以有效地促進(jìn)CD4和CD8 T細(xì)胞的應(yīng)答，這也許是NK細(xì)胞間接促進(jìn)T細(xì)胞應(yīng)答的一種機(jī)制。

3.3.2抑制性受體負(fù)調(diào)NK細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的殺傷不僅NK細(xì)胞活化性受體可以介導(dǎo)NK細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的殺傷，抑制性受體同樣扮演重要作用。人的CD4 T細(xì)胞在活化狀態(tài)下可以迅速上調(diào)NKG2A的配體HLA-E的表達(dá)，而阻斷NKG2A或HLA-E可以顯著增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷[64]。HLA-E在小鼠中的同源物是Qa-1，Qa-1與NKG2A的相互識(shí)別對(duì)于保護(hù)T細(xì)胞免受NK細(xì)胞的體內(nèi)殺傷至關(guān)重要[65]。在CD4 T細(xì)胞介導(dǎo)的小鼠自身免疫病——實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎模型中，阻斷Qa-1可以有效減輕小鼠麻痹程度，并且這一過(guò)程依賴于NK細(xì)胞[65]。而在膠原誘導(dǎo)的小鼠關(guān)節(jié)炎模型中，也存在類(lèi)似現(xiàn)象，使用抗NKG2A抗體阻斷NK細(xì)胞的抑制性受體信號(hào)后，可以促進(jìn)NK細(xì)胞對(duì)致病性T細(xì)胞的殺傷，進(jìn)而減緩疾病的進(jìn)展[66]。

在LCMV感染時(shí)，缺乏抑制性受體2B4的NK細(xì)胞也可以加強(qiáng)對(duì)活化T細(xì)胞的殺傷功能，使機(jī)體不能有效控制LCMV的感染，導(dǎo)致病毒在體內(nèi)長(zhǎng)期持續(xù)存在[67]。近期的兩項(xiàng)研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，Ⅰ型干擾素也可以為活化的T細(xì)胞提供這種保護(hù)。在LCMV和水泡性口炎病毒感染時(shí)(兩種感染均會(huì)誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素的大量產(chǎn)生)，Ⅰ型干擾素受體缺陷(ifnar-/-)的T細(xì)胞對(duì)NK細(xì)胞殺傷作用要較正常的T細(xì)胞更為敏感[68,69]?；罨膇fnar-/-T細(xì)胞上調(diào)表達(dá)NK細(xì)胞活化性受體NCR1的配體，從而介導(dǎo)了NK細(xì)胞對(duì)ifnar-/-T細(xì)胞的殺傷[68]。此外，活化的ifnar-/-T細(xì)胞也表達(dá)更低的NK細(xì)胞抑制性受體的配體，包括MHCⅠ類(lèi)分子和Qa-1，表明Ⅰ型干擾素可以通過(guò)促進(jìn)抑制性配體的表達(dá)來(lái)保護(hù)活化的T細(xì)胞[69]?？傊?，使用抑制性受體的缺陷鼠或阻斷抗體的大量研究表明，T細(xì)胞表達(dá)抑制性受體的配體可以有效躲避NK細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷。這些發(fā)現(xiàn)提示，在自身免疫性疾病治療中，可以將NK細(xì)胞的抑制性受體作為治療靶點(diǎn)，通過(guò)調(diào)控其對(duì)T細(xì)胞的殺傷功能也許能夠有效緩解疾病癥狀。

3.3.3NK細(xì)胞依賴細(xì)胞毒顆粒介導(dǎo)殺傷NK細(xì)胞可以分泌多種細(xì)胞毒顆粒，如顆粒酶、穿孔素等，這些分子的表達(dá)對(duì)于NK細(xì)胞發(fā)揮殺傷功能至關(guān)重要[70]。在T細(xì)胞轉(zhuǎn)輸介導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中，NK細(xì)胞可以通過(guò)穿孔素殺傷CD4 T細(xì)胞進(jìn)而減緩免疫病理癥狀[71]。在慢性LCMV感染時(shí)發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞也會(huì)以穿孔素依賴的方式發(fā)揮對(duì)CD8 T細(xì)胞的殺傷，而當(dāng)NK細(xì)胞缺失后，CD8 T細(xì)胞應(yīng)答顯著增強(qiáng)，從而促進(jìn)對(duì)慢性LCMV的清除[72]。但在另一項(xiàng)類(lèi)似研究中則認(rèn)為，NK細(xì)胞對(duì)CD8 T細(xì)胞的調(diào)控是通過(guò)靶向CD4 T細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)的：在LCMV感染時(shí)，CD4 T細(xì)胞對(duì)于CD8 T細(xì)胞的功能維持至關(guān)重要，而體內(nèi)殺傷實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞的殺傷對(duì)象為活化的CD4 T細(xì)胞而非CD8 T細(xì)胞[67]。有趣的是，在LCMV感染時(shí)，隨著病毒感染劑量的不同，NK細(xì)胞發(fā)揮的調(diào)控作用也會(huì)有所不同。LCMV-Clone13毒株會(huì)在機(jī)體內(nèi)建立廣泛的慢性感染，而LCMV-Armstrong毒株則會(huì)引起急性感染。當(dāng)對(duì)小鼠使用低劑量的LCMV-Clone13或使用LCMV-Armstrong毒株進(jìn)行感染時(shí)，NK細(xì)胞的清除僅會(huì)對(duì)T細(xì)胞應(yīng)答產(chǎn)生微弱影響，并且無(wú)論是否清除NK細(xì)胞，小鼠臟器中均會(huì)存在輕微組織病理?yè)p傷[61,72,73]。當(dāng)使用中等劑量的LCMV-Clone13進(jìn)行感染時(shí)，小鼠體內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重的T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫病理?yè)p傷。此時(shí)清除NK細(xì)胞后，可以有效地促進(jìn)T細(xì)胞應(yīng)答，利于病毒的清除，阻止致命的免疫介導(dǎo)的病理進(jìn)程[73]。而在高劑量LCMV-Clone13感染時(shí)，NK細(xì)胞促進(jìn)T細(xì)胞功能耗竭，進(jìn)而減少了機(jī)體的免疫損傷；在這一劑量時(shí)，病毒迅速擴(kuò)散并進(jìn)入重要器官組織，而此時(shí)清除NK細(xì)胞，可以有效增加T細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)對(duì)病毒的應(yīng)答，進(jìn)而產(chǎn)生免疫介導(dǎo)的組織損傷。這些研究表明，病毒感染過(guò)程中，NK細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的負(fù)調(diào)作用對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的保護(hù)或有害效應(yīng)與毒株種類(lèi)及劑量密切相關(guān)[73]。

3.4NK細(xì)胞通過(guò)其他方式抑制T細(xì)胞功能我們實(shí)驗(yàn)室經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，使用poly(I∶C)體內(nèi)預(yù)活化NK細(xì)胞可以有效阻止ConA誘導(dǎo)的小鼠肝損傷，在這一過(guò)程中NK細(xì)胞通過(guò)表面的FasL對(duì)體內(nèi)的T細(xì)胞及NKT細(xì)胞進(jìn)行殺傷，并且NK細(xì)胞還可以抑制T細(xì)胞向肝臟的聚集[22]。而近期在小鼠的皮膚移植模型中，則發(fā)現(xiàn)一群表型為CD27low的NK細(xì)胞可以在共刺激信號(hào)阻斷的情況下，以T-bet依賴的方式抑制分泌IFN-γ的記憶CD8 T細(xì)胞的自穩(wěn)增殖，從而促進(jìn)同種異體移植物的存活[74]，但其內(nèi)在機(jī)制有待進(jìn)一步研究。在人類(lèi)中發(fā)現(xiàn)CD56brightCD16-NK細(xì)胞能夠通過(guò)CD38依賴的方式產(chǎn)生腺苷從而抑制自體CD4 T細(xì)胞的增殖，進(jìn)而在炎癥疾病中發(fā)揮重要調(diào)控作用[75]。綜上所述，在不同的疾病中，NK細(xì)胞會(huì)采取多種方式發(fā)揮對(duì)T細(xì)胞的負(fù)向調(diào)控作用。

4NK細(xì)胞對(duì)體液免疫應(yīng)答的負(fù)向調(diào)控

研究表明，活化的NK細(xì)胞可以促進(jìn)B細(xì)胞應(yīng)答[76]。NK細(xì)胞分泌的IFN-γ可以促進(jìn)B細(xì)胞的亞型轉(zhuǎn)換以及刺激B細(xì)胞的增殖，而體內(nèi)NK細(xì)胞的清除可以抑制對(duì)布氏桿菌的抗體應(yīng)答[77,78]。但NK細(xì)胞同樣也可以對(duì)體液免疫應(yīng)答進(jìn)行負(fù)向調(diào)控。小鼠的NK細(xì)胞克隆可以識(shí)別并殺傷B細(xì)胞[79]，而poly(I∶C)誘導(dǎo)NK細(xì)胞體內(nèi)可以抑制對(duì)綿羊紅細(xì)胞或R36a肺炎球菌疫苗磷酸膽堿的抗體應(yīng)答[80]。人的NK細(xì)胞則可以根據(jù)B細(xì)胞的活化狀態(tài)來(lái)對(duì)其進(jìn)行殺傷[81]，并且NK細(xì)胞也可以通過(guò)對(duì)DC的殺傷來(lái)間接抑制體液免疫應(yīng)答的進(jìn)展[82]。

5NK細(xì)胞對(duì)抗原載量的調(diào)控間接影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答

NK細(xì)胞除了直接調(diào)控T細(xì)胞和DC，也會(huì)通過(guò)對(duì)病原載量的調(diào)控來(lái)影響T細(xì)胞應(yīng)答。我們所熟知的NK細(xì)胞的重要功能是可以對(duì)感染的靶細(xì)胞進(jìn)行殺傷，從而限制病毒的復(fù)制及傳播[38]。T細(xì)胞對(duì)外界抗原含量、共刺激分子的表達(dá)以及炎性細(xì)胞因子的改變非常敏感。在極低的抗原量存在時(shí)，T細(xì)胞呈現(xiàn)耐受狀態(tài)[83]；中等抗原量存在時(shí)，T細(xì)胞的數(shù)量及功能呈現(xiàn)劑量依賴型改變；當(dāng)高水平抗原量存在時(shí)，T細(xì)胞可能通過(guò)耗竭、凋亡及無(wú)能等原因活性降低[84,85]。因此，在不同情況下，NK細(xì)胞可以通過(guò)限制抗原水平從而促進(jìn)或者抑制T細(xì)胞應(yīng)答。例如使用MCMVΔm157毒株對(duì)小鼠進(jìn)行感染時(shí)，Ly49H+NK細(xì)胞不能有效活化，只能依賴CD8 T細(xì)胞大量擴(kuò)增對(duì)體內(nèi)增加的病毒進(jìn)行清除[86]。因此，在正常小鼠體內(nèi)，NK細(xì)胞會(huì)通過(guò)減少提呈的MCMV抗原表位，減弱相關(guān)的炎癥信號(hào)來(lái)降低MCMV特異性的T細(xì)胞應(yīng)答。另一方面，高病毒水平時(shí)，NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗原水平的減少可以促進(jìn)T細(xì)胞應(yīng)答。比如在MCMV感染時(shí)，NK細(xì)胞可以有效降低病毒載量，促進(jìn)隨后的T細(xì)胞應(yīng)答[87]。因此，NK細(xì)胞的抗病毒活性對(duì)于后續(xù)T細(xì)胞應(yīng)答具有正向的或者負(fù)向的調(diào)控作用，并且這一作用依賴于起始抗原含量。

6展望

NK細(xì)胞在免疫應(yīng)答中扮演的角色已從之前的“Natural Killer”轉(zhuǎn)換到連接天然免疫與適應(yīng)性免疫之間的“橋梁”角色。NK細(xì)胞不僅能促進(jìn)早期的天然免疫應(yīng)答，也能以正向或負(fù)向的作用機(jī)制扮演T細(xì)胞“調(diào)節(jié)者”角色，其對(duì)機(jī)體適應(yīng)性免疫應(yīng)答的負(fù)向調(diào)控也越來(lái)越引起研究人員的興趣。但NK細(xì)胞在何種情況下會(huì)發(fā)揮促進(jìn)或抑制T細(xì)胞的功能仍不甚清楚?？赡艿慕忉屖?，不同的感染或者免疫條件下，NK細(xì)胞激活的方式不同，NK細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，細(xì)胞因子分泌的潛能可能被其所處的微環(huán)境進(jìn)行精細(xì)調(diào)控。此外，依舊有許多問(wèn)題沒(méi)有得到解決，比如為什么NK細(xì)胞會(huì)清除T細(xì)胞，NK細(xì)胞與T細(xì)胞在此過(guò)程中相互作用的分子機(jī)制是什么？T細(xì)胞在不同情況下采取怎樣的措施來(lái)逃避這種負(fù)調(diào)？隨著對(duì)NK細(xì)胞的深入研究，我們實(shí)驗(yàn)室在小鼠中發(fā)現(xiàn)了一群表型為DX5-CD49a+的組織駐留NK細(xì)胞[88-90]，這群特殊的NK細(xì)胞以及之前被廣泛報(bào)道的“記憶”NK細(xì)胞[91]是否也會(huì)參與對(duì)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的調(diào)控仍不得而知。如果這些問(wèn)題得以解決，那么通過(guò)靶向NK細(xì)胞來(lái)改變機(jī)體的適應(yīng)性免疫應(yīng)答，使其向著對(duì)機(jī)體有利的方向進(jìn)行，可能會(huì)成為今后的研究熱點(diǎn)。

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[收稿2016-04-15]

(編輯倪鵬)

Research progress on negative regulation of adaptive immune response by NK cells

ZHOU Jing ,PENG Hui,TIAN Zhi-Gang.

Institute of Immunology,University of Science & Technology of China,Hefei 230027,China

[Abstract]Natural killer (NK) cells are important innate effector cells and play a vital role in maintaining homeostasis through potent cytotoxic activity and cytokine production.Recent findings show that NK cells can also shape adaptive immune responses by influencing a variety of immune cells.In addition to direct interactions with other immune cells,NK cells can indirectly stimulate or inhibit adaptive immune response via influencing infected cells and pathogen load.Abundant studies have highlighted the positive regulatory functions of NK cells,while their negative regulatory functions have increasingly attracted attention in recent years.Here,we review recent findings on negative regulation of adaptive immune response by NK cells,discussing the involved effector cells and function mechanism,and demonstrate how this negative regulation influences the overall outcome of adaptive immunity in infection and tumor disease.

[Key words]NK cells;Negative regulation;Adaptive immune response

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.06.001

中圖分類(lèi)號(hào)R392

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1000-484X(2016)06-0769-08

①本文為國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973)(No.2013CB944902)和國(guó)家自然科學(xué)基金(No.81361120388；No.91442112；No.31300727)項(xiàng)目。