加巴噴丁治療糖尿病神經痛效果及對血清TNF-α和IL-6水平的影響

吳　萍　何曉麗　魏志浩　鄧秀楠　何嚴冬

1)重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心結核二科　重慶　400020　　2)解放軍第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院呼吸科　重慶　400038

加巴噴丁治療糖尿病神經痛效果及對血清TNF-α和IL-6水平的影響

吳萍1)何曉麗2)魏志浩2)鄧秀楠2)何嚴冬2)

1)重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心結核二科重慶4000202)解放軍第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院呼吸科重慶400038

【摘要】目的探討加巴噴丁(GBP)應用于糖尿病神經痛(DPN)治療的效果，分析其對血清TNF-α和IL-6水平的影響。方法選取DPN患者48例，根據(jù)是否服用GBP分為分為GBP組與DPN對照組各24例，并選取同時期無神經痛糖尿病患者24例為DM組，及同時期健康體檢者24例為正常對照組，對GBP組及DPN組治療前及治療1、2、4周后視覺模擬評分進行對比，并對血清TNF-α和IL-6水平進行測定。結果與NC組對比，DM組、GBP組及DPN對照組患者的空腹血糖水平顯著升高；治療后，與DPN對照組對比，GBP組各時期的VAS評分均低于DPN對照組，且GBP組各時期VAS評分對比差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；與NC組對比，GBP組、DPN對照組及DM組血清TNF-α、IL-6 水平顯著升高，其中GBP組、DPN對照組血清TNF-α、IL-6 水平顯著高于DM組，GBP組治療后血清TNF-α、IL-6 水平明顯低于治療前及同期DPN對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論加巴噴丁對糖尿病神經痛的療效顯著，并能降低血清TNF-α、IL-6 水平，值得臨床推廣。

【關鍵詞】糖尿病神經痛；加巴噴丁；TNG-α；IL-6

神經病理性疼痛是臨床慢性疼痛的類型之一，主要是因組織炎癥、損傷或神經系統(tǒng)損傷而引發(fā)的，表現(xiàn)為異常性疼痛、痛覺過敏及神經系統(tǒng)損傷[1-2]。糖尿病周圍神經痛(DPN)是神經病理性疼痛的一種主要類型，發(fā)病機制較為復雜，且臨床治療困難。研究顯示，白細胞介素-6(IL-6)、血漿腫瘤壞死因子(TNF-α)等促炎細胞因子在神經病理性疼痛的維持及產生中具有重要作用[3-4]。加巴噴丁(GBP)作為一種神經病理性疼痛治療的一線藥，作用機制尚不明確。本研究旨在對GBP應用于糖尿病神經痛治療的效果及其對IL-6、TNF-α的影響進行探討，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2014-03—2015-02我院收治的DPN患者48例。納入標準：均符合糖尿病周圍神經痛診斷標準。排除標準：伴嚴重心腦血管疾病、肝腎功能不全及與糖尿病周圍神經痛無關的其他疼痛患者[5-6]。根據(jù)是否服用GBP分為GBP組與DPN對照組各24例，GBP組男10例，女14例，平均年齡(55.47±10.21)歲；DPN對照組男13例，女11例，平均年齡(56.32±11.42)歲。選取同時期無神經痛糖尿病患者24例為DM組，男12例，女12例，平均年齡(55.32±9.22)歲；另選取同時期健康體檢者24例為正常對照組(NC組)，男9例，女15例，平均年齡(53.77±8.95)歲。各組平均年齡對比無顯著差異(P>0.05)。DM組、GBP組及DPN對照組病程對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與NC組對比，DM組、GBP組及DPN對照組空腹血糖(GLU)水平顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表1。

表1　各組一般資料對比±s)

1.2方法對所有糖尿病患者進行飲食控制、運動及控制血糖處理，血糖水平的控制目標：空腹血糖<8.0 mmol/L，2 h餐后血糖<11.1 mmol/L。GBP組原有基礎治療上給予加巴噴丁治療(徐州恩華制藥有限公司產品，規(guī)格300 mg/粒)，服用方法：第1天口服300 mg/次，1次/d；第2天口服300 mg/次，2次/d；第3天口服300 mg/次，3次/d；如果在此劑量下仍未達到理想效果，在患者自身情況允許下，可進一步增加劑量，最大劑量3600 mg/d；療程為4周。DPN對照組及DM組均由原有方法治療。

1.3療效判斷及觀察指標疼痛程度根據(jù)視覺模擬評分(VAS)進行判定，其中無痛為0分，劇痛為10分。觀察治療前與治療1、2、4周后的VAS評分變化以判定治療效果。血清TNF-α、IL-6 水平的測定應用ELISA法(試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司，按試劑盒說明操作)[7-8]。

2結果

2.1GBP組與DPN對照組VAS評分對比治療前GBP組與DPN對照組VAS評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，與DPN對照組對比，GBP組1、2、4周VAS評分均顯著低于DPN對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且GBP組各時期VAS評分對比差異均有統(tǒng)計學意義(F=57.768，P<0.01)。見表2。

表2　GBP組與DPN對照組VAS評分對比

2.2各組治療前后血清TNF-α、IL-6 水平對比與NC組對比，GBP組、DPN對照組及DM組血清TNF-α、IL-6 水平顯著升高，其中GBP組、DPN對照組血清TNF-α、IL-6 水平顯著高于DM組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；GBP組治療后血清TNF-α、IL-6 水平明顯低于治療前及同期DPN對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3各組治療前后血清TNF-α、IL-6 水平對比

組別n時間TNF-αIL-6GBP組24治療前9.24±1.168.17±4.06治療后6.13±1.255.93±3.56DPN對照組24治療前9.18±1.208.31±4.70治療后9.52±1.428.43±4.02DM組245.22±0.675.46±4.15NC組243.64±0.253.05±0.47

3討論

DPN是臨床常見的神經病理性疼痛，其在2型糖尿病患者中的發(fā)生率為15%～20%，在1型糖尿病患者中的發(fā)生率為5%[9-10]。DPN具有較復雜的發(fā)病機制，一般認為與高血糖引發(fā)的氧化應激反應、代謝紊亂、神經遞質及脊髓背根神經節(jié)離子通道等有關，且各因素相互影響、相互作用，導致脊髓背根神經節(jié)水平痛覺及外周神經信號傳導、調制發(fā)生異常，膠質細胞活化，背角神經元敏化，并促進各種疼痛遞質、炎癥介質的釋放，最終引發(fā)疼痛癥狀[11-12]。目前認為小膠質細胞、淋巴細胞、巨噬細胞等釋放的一系列的促炎性細胞因子，如血清TNF-α、IL-6，在神經病理性疼痛的發(fā)生及維持中具有關鍵作用。實驗發(fā)現(xiàn)，在糖尿病神經痛大鼠的模型中顯示周圍神經、脊髓的TNF-α和IL-6 水平顯著升高，而當給予TNF-α拮抗劑可減輕、阻斷神經損傷而引發(fā)的痛覺過敏，提示TNF-α在形成病理性疼痛的過程中起重要作用[13-16]。本研究顯示，糖尿病患者血清TNF-α、IL-6顯著高于正常體檢者，而糖尿病周圍神經痛患者血清中TNF-α、IL-6水平顯著高于糖尿病患者。

加巴噴丁是γ-氨基丁酸衍生物，是應用于神經病理性疼痛治療的一線藥物，與傳統(tǒng)藥物對比，加巴噴丁具有不誘導肝藥酶、經腎臟代謝、不與血漿蛋白結合。不良反應較少及藥物間相互作用輕微等優(yōu)點[17-20]。目前對加巴噴丁治療神經病理性疼痛的公認機制：增強GABA介導通路的抑制性輸入以使中樞效應發(fā)揮；對N-甲基-D-天冬氨酸受體進行抑制，以減輕神經元放電所致的神經痛；對P/Q 電壓依賴性型Ca2+通道進行抑制，以使去甲腎上腺素和興奮性氨基酸谷氨酸的釋放。本研究結果顯示，治療前GBP組與DPN對照組VAS評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，與DPN對照組對比，GBP組1、2、4周的VAS評分均顯著低于DPN對照組(P<0.05)，且GBP組各時期VAS評分對比差異均有統(tǒng)計學意義(F=57.768，P<0.01)，GBP組在口服GBP 1周后VAS評分即顯著下降，此后口服2、4周VAS評分仍逐漸下降，提示GBP能顯著減輕DPN患者疼痛。在GBP組治療過程中，4例出現(xiàn)不良反應，但均癥狀輕微，均可耐受，無肝、腎功能異常及血常規(guī)異常，具有較高的安全性。

綜上所述，加巴噴丁應用于糖尿病神經痛的治療療效顯著，并能降低患者血清TNF-α、IL-6 水平，值得臨床推廣。

4參考文獻

[1]Pae CU.Pregabalin augmentation to antidepressants in patients with major depressive disorder[J].Prog Neuropsy-ehopharmacol Biol Psychiatry，2013，33(3)：577-578.

[2]Fisher L，Hessler DM，Polonsky WH，et al.When is diabetes distress clinically meaningful：establishing cut points for the Diabetes Distress Scale[J].Diabetes Care，2012，35(2)：259-264.

[3]Fisher L，Skaff MM，Mullan JT，et al.Chnical depression versus distress among patients with type2 diabetes[J].Diabetes Care，2014，30(3)：542-548.

[4]Guo SP，Wu SG，Zhou J，et al.Transdermal fentanyl for pain due to chemoradiotherapy-induced oral mucositis in nasopharyngeal cancer patients：evaluating efficacy，safety，and improvement in quality of life[J].Drug Des Devel Ther，2014，12(8)：497-503.

[5]Cachia E，Ahmedzai SH.Transdermal opioids for cancer pain[J].Curr Opin Support Palliat Care，2011，5(1)：15-19.

[6]Hata A，Katakami N，Masuda Y，et al.Direct low-dose fentanyl patch(2.1mg)introduction for opioid na?ve outpatients with cancer pain[J].Gan To Kagaku Ryoho，2011，38(3)：415-418.

[7]Polonsky WH，F(xiàn)isher L，Earles J，et al.Assessing psychosocial distress in diabetes：development of the Diabetes Distress Scale[J].Diabetes Care，2015，28(3)：626-631.

[8]Lee BS，Jun IG，Kim SH，et al.Intrathecal gabapentin increases interleukin-10 expression and inhibits pro-inflammatory cytokine in a rat model of neuropathic pain[J].J Korean Med Sci，2013，28(2)：308-314.

[9]Khadem T，Stevens V.Therapeutic options for the treatment of postherpetic neuralgia：a systematic review[J].J Pain Palliat Care Pharmacother，2013，27(3)：268-283.

[10]Yoshizumi M，Parker RA，Eisenach JC，et al.Gabapentin inhibitsγ-amino butyric acid release in the locus coeruleus but not in the spinal dorsal horn after peripheral nerve injury in rats[J].Anesthesiology，2012，116(6)：1 347-1 353.

[11]Jensen TS，Baron R，Haanp?? M，et al.A new definition of neuro-pathic pain[J].Pain，2011，152(10)：2 204-2 205.

[12]Argoff CE，Katz N，Backonja M，Treatment of postherpetic neural-gia：a review of therapeutic options[J].J Pain Symptom Manage，2014，28(4)：396-411.

[13]黃雄，張緯建，蔡傳書.奧施康定治療中重度癌痛的臨床觀察[J].海峽藥學，2013，29(1)：6.

[14]Bilen A，Ali A，Alkan I，et al.Comparison of transdermal fentanyl for the management of cancer pain in adults and elders[J].Agri，2012，24(3)：111-116.

[15]Fallon MT.Neuropathic pain in cancer[J].Br J Anaesth，2013，111(1)：105-111.

[16]Bennett MI，Laird B，Van Litsenburg C，et al.Pregabalin for the management of neuropathic pain in adults with cancer：a systematic review of the 1iterature[J].Pain Med，2013，l4(11)：1 681-1 688.

[17]García de Paredes ML，del Moral González F，Martínez del Prado P，et al.First evidence of oncologic neuropathic pain prevalence after screening 8615 cancer patients.Results of the On study[J].Ann Oncol，2011，22(4)：924-930.

[18]Vorobeychik Y，Gordin V，Mao J，et al.Combination therapy for neuropathie pain：a review of current evidence[J].CNS Drugs，2011，25(12)：1 023-1 034.

[19]Mercadante S，Porzio G，Aieli IF，et al.The effects of low doses of pregabalin on morphine analgesia in advanced cancer patients[J].Clin J Pain，2013，29(1)：15-19.

[20]Mańas A，Ciria JP，F(xiàn)ernández MC，el al.Post hoc analysis of pregabalin vs.non-pregabalin treatment in patients with cancer-related neuropathic pain：better pain relief，sleep and physical health [J].Clin Transl Oncol，2013，13(9)：656-663.

(收稿 2015-06-10)

Effect of gabapentin in the treatment of diabetic neuropathic pain and its effect on serum IL-6 and TNF-α

WuPing*,HeXiaoli,WeiZhihao,DengXiunan,HeYandong

*ChongqingPublicHealthMedicalCenter,Chongqing400020,China

【Abstract】Objective To investigate the effect of gabapentin in the treatment of diabetic neuropathic pain (DPN), and analyze the influence on TNF-α and IL-6 levels.Methods Forty-eight patients with DPN were divided into GBP group and DPN control group according to whether they were treated with GBP. Twenty-four DM patients without DPN were regarded as DM group while another twenty-three healthy patients were regarded as NC group. Visual analogue scales (VAS) of GBP and DPN groups were compared before treatment and 1, 2 weeks, 4 weeks after treatment. The TNF-α and IL-6 levels were also compared in the same period.Results Compared with NC group, the fasting blood-glucose levels of DM group, GBP group and DPN control group were significantly higher; VAS score of DPN group were significantly lower than those in GBP group in the same period. TNF-α and IL-6 levels of GBP group, DPN group and DM group were significantly higher than those in NC group. Furthermore, the TNF-α and IL-6 levels of GBP group and DPN group were also significantly higher than those in DM group and TNF-α and IL-6 levels of GBP group were increased after treatment (P<0.05).Conclusion Gabapentin applied to the treatment of diabetic neuropathic pain is effective, and can reduce the serum TNF-α and IL-6 levels, so it is worthy of clinical application.

【Key words】Diabetic neuropathic pain; Gabapentin; TNG-α; IL-6

基金項目：國家自然科學基金項目(30901575)

【中圖分類號】R587.2

【文獻標識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)11-0025-03