氟西汀治療腦卒中后抑郁療效的Meta分析

費(fèi)鵬鴿　李麗平　宋景貴

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科　新鄉(xiāng)　453002

·論著·

氟西汀治療腦卒中后抑郁療效的Meta分析

費(fèi)鵬鴿李麗平宋景貴△

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科新鄉(xiāng)453002

【摘要】目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)氟西汀改善腦卒中后抑郁(PSD)患者抑郁情緒及促進(jìn)缺損神經(jīng)功能恢復(fù)的療效。方法以腦卒中、抑郁及氟西汀等作為關(guān)鍵詞在Cochrane圖書(shū)館、PubMed、維普及萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)檢索所有關(guān)于氟西汀治療PSD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，時(shí)限為1990-01—2015-05提取原始數(shù)據(jù)，并對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，采用RevMan5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果共納入6項(xiàng)臨床RCT研究，共472例患者。Meta分析顯示，治療結(jié)束，干預(yù)組漢密爾頓抑郁量表(HAMD)減分率顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=2.84，95% CI 2.16～3.73，P<0.000 1)；治療結(jié)束，干預(yù)組卒中量表減分率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.61，95% CI 1.34～1.94，P<0.000 1)。結(jié)論氟西汀不但可改善PSD患者抑郁情緒，亦可有效緩解患者神經(jīng)功能缺損，促進(jìn)其運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)。

【關(guān)鍵詞】腦卒中；抑郁；氟西??；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

腦腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是以情緒低落、興趣減退及睡眠障礙等為主要特征的情感障礙性疾病，作為腦卒中的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，其發(fā)生率可達(dá)29.0%[1]。選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)由于對(duì)突觸前膜五羥色胺再攝取受體具有高度選擇性的阻斷作用，作為新一代抗抑郁藥物在內(nèi)源性抑郁方面的療效已得到普遍認(rèn)可，然而抗抑郁劑在器質(zhì)性精神障礙方面的臨床效果仍不明確，對(duì)于SSRIs類抗抑郁劑是否適用于卒中事件相關(guān)的情感障礙，目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者尚無(wú)一致性見(jiàn)解。近年有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，SSRIs類抗抑郁劑氟西汀具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，對(duì)不伴抑郁癥狀的腦卒中患者缺損的神經(jīng)功能恢復(fù)具有有效的改善作用[2-4]，為明確氟西汀在改善PSD患者抑郁情緒及神經(jīng)功能缺損方面的臨床療效，本文對(duì)大量相關(guān)研究進(jìn)行薈萃分析。

1對(duì)象及方法

1.1文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型：所有氟西汀干預(yù)PSD的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)文獻(xiàn)，語(yǔ)種限定為中、英文。

1.1.2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①納入研究病例均為PSD，對(duì)是否設(shè)盲、患者性別、年齡無(wú)嚴(yán)格要求；②腦卒中診斷符合全國(guó)第4屆血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的腦出血、腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)；③抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)精神疾病分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版(Chinese Classification of Mental Disorders，3rd ed，CCMD-3)[6]或漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)17項(xiàng)評(píng)分≥16分。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)：①非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②重復(fù)檢出或重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；③治療過(guò)程中合用其他抗抑郁劑及進(jìn)行心理干預(yù)類文獻(xiàn)；④原發(fā)性抑郁癥或合并其他精神科共患疾病類文獻(xiàn)。

1.1.4干預(yù)措施：給予干預(yù)組與對(duì)照組患者神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療，干預(yù)組在此基礎(chǔ)上給予氟西汀治療，對(duì)照組采用安慰劑或空白對(duì)照。

1.1.5結(jié)局指標(biāo)：①應(yīng)用HAMD抑郁量表減分率評(píng)定抗抑郁療效，減分率≥50%為有效；②應(yīng)用斯堪的納維亞卒中量表(Scandinavian Stroke Scale，SSS)、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)及改良愛(ài)丁堡-斯堪的那維亞卒中量表(Modified Edin-burgh-Scandinavian Scoring Scale，MESSS)減分率評(píng)定研究結(jié)束PSD患者神經(jīng)功能康復(fù)情況，根據(jù)全國(guó)第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的神經(jīng)功能缺損程度評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[7]，功能缺損評(píng)分減少46%～90%為有效。

1.2檢索策略參考Cochrane 協(xié)作網(wǎng)制定的RCT檢索策在電子期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方資源數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)以腦卒中、抑郁、氟西汀及隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等為關(guān)鍵詞或主題詞組成檢索式進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括Cochrane Library、Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)，以Stroke、Depression、Fluoxetine及RCT等為主題詞組成檢索式進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。所有檢索文獻(xiàn)時(shí)間均起于1990-01，止于2015-05。

1.3文獻(xiàn)檢索、收集及選擇

1.3.1文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)估：由2名研究者分別按照事先制定的檢索策略及納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索、篩選工作，過(guò)程中如果遇分歧，可經(jīng)討論解決。選用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估。評(píng)估內(nèi)容包括：隨機(jī)分配、隱蔽分組、盲法、不完整數(shù)據(jù)等，每條標(biāo)準(zhǔn)依研究具體情況按“低風(fēng)險(xiǎn)”、“高風(fēng)險(xiǎn)”及“不清楚”進(jìn)行評(píng)價(jià)。完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)為A級(jí)，部分滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)為B級(jí)，完全不滿足上述質(zhì)量評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)為C級(jí)。

1.3.2數(shù)據(jù)提取與統(tǒng)計(jì)分析：按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取工作。納入研究的基本信息包括：研究作者、樣本量及干預(yù)措施等。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan5.2軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，計(jì)算Q統(tǒng)計(jì)量。合并效應(yīng)量指標(biāo)：以相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。

1.3.3發(fā)表偏倚評(píng)估：采用漏斗圖對(duì)納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估。

2結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)流程具體篩選流程如下，見(jiàn)圖1。

圖1　納入文獻(xiàn)篩選流程

2.2納入文獻(xiàn)特征最終納入6篇氟西汀干預(yù)PSD的臨床RCT研究，其中實(shí)驗(yàn)組251例，對(duì)照組221例，共472例PSD患者，納入研究包括5篇中文文獻(xiàn)[9-13]及1篇英文文獻(xiàn)[8]。見(jiàn)表1。

表1　納入文獻(xiàn)基本信息

2.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估納入文獻(xiàn)基線一致性良好，納入研究6篇文獻(xiàn)均為臨床RCT研究，其中納入的英文文獻(xiàn)[7]采用盲法，隱蔽分組及安慰劑對(duì)照，發(fā)生各種偏倚的可能較小，治療評(píng)估為A級(jí)，納入的5篇中文文獻(xiàn)均采用空白對(duì)照，未實(shí)施盲法及對(duì)隱蔽分組進(jìn)行描述，質(zhì)量評(píng)估為B級(jí)，具有一定偏倚風(fēng)險(xiǎn)。本研究納入文獻(xiàn)均采用完成治療分析方法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估結(jié)果如下，見(jiàn)圖2。

圖2　風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

2.4發(fā)表偏倚評(píng)估采用漏斗圖對(duì)納入研究干預(yù)組與對(duì)照組減分率的發(fā)表性偏倚進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果提示HAMD抑郁量表及卒中量表有效率的漏斗圖對(duì)稱性欠佳，考慮系納入研究文獻(xiàn)較少，且納入文獻(xiàn)結(jié)果普遍為陽(yáng)性結(jié)論所致。見(jiàn)圖3～4。

圖3　HAMD抑郁量表減分率的漏斗圖

圖4　卒中量表減分率的漏斗圖

2.5納入文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

2.5.1HAMD抑郁量表有效率比較：共納入5篇RCT研究[8-12]，采用抑郁量表有效率，即50%減分率對(duì)干預(yù)組及對(duì)照組患者抑郁情緒改善情況進(jìn)行評(píng)估，其中干預(yù)組入組患者217例，對(duì)照組包含187例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.82，I2=0%，提示各研究間異質(zhì)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量，以RR為效應(yīng)指標(biāo)。Meta分析結(jié)果顯示，納入研究95%可信區(qū)間大致重疊，合并統(tǒng)計(jì)量的菱形圖案位于無(wú)效線右側(cè)，不與無(wú)效線相交，提示研究結(jié)束干預(yù)組抑郁情緒改善達(dá)到有效水平的患者人數(shù)多于對(duì)照組，即相對(duì)于對(duì)照組，氟西汀可有效改善PSD患者的抑郁情緒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=2.84，95%CI2.16～3.73，P<0.000 1)。見(jiàn)圖5。

圖5　HAMD抑郁量表有效率比較Meta分析

2.5.2卒中量表有效率比較：共納入4篇臨床RCT研究[9，11-13]，采用卒中表有效率對(duì)干預(yù)組與對(duì)照組患者缺損的神經(jīng)功能改善情況進(jìn)行評(píng)估，干預(yù)組與對(duì)照組均納入159例PSD患者，P=0.59，I2=0%，各研究間異質(zhì)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)合并。Meta分析結(jié)果顯示，合并統(tǒng)計(jì)量的菱形圖案位于無(wú)效線右側(cè)，不與無(wú)效線相交，提示研究結(jié)束干預(yù)組卒中量表減分率達(dá)到有效水平的患者人數(shù)明顯多于對(duì)照組，可認(rèn)為經(jīng)氟西汀干預(yù)后，PSD患者神經(jīng)功能缺損情況得到有效改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.61，95%CI1.34～1.94，P<0.000 1)。見(jiàn)圖6。

圖6　卒中量表有效率比較Meta分析

3討論

雖然，目前SSRIs類抗抑郁劑與運(yùn)動(dòng)功能的相關(guān)性已經(jīng)引起臨床工作者的關(guān)注，目前圍繞氟西汀改善運(yùn)動(dòng)功能的相關(guān)臨床RCT研究普遍規(guī)模較小，缺乏統(tǒng)一測(cè)量方法及入組標(biāo)準(zhǔn)，本研究選用氟西汀與安慰劑組或空白組對(duì)照的臨床RCT研究，以HAMD抑郁量表有效率為效應(yīng)指標(biāo)對(duì)相關(guān)研究進(jìn)行更為準(zhǔn)確、客觀的評(píng)估。薈萃分析結(jié)果表明，研究結(jié)束干預(yù)組抑郁量表減分率優(yōu)于對(duì)照組，提示干預(yù)組在達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)的PSD患者人數(shù)明顯多于對(duì)照組，可見(jiàn)SSRIs類抗抑郁劑氟西汀對(duì)腦器質(zhì)性損害所致的情感障礙亦具有改善作用。5-HT作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)一類重要神經(jīng)遞質(zhì)，其含量變化與抑郁癥狀的產(chǎn)生具有顯著相關(guān)性，既往大量研究表明腦器質(zhì)性損傷所致的中腦、腦干間單氨類神經(jīng)元及其傳導(dǎo)通路損害可導(dǎo)致突觸間隙5-HT含量減少，氟西汀作為SSRIs類抗抑郁劑可通過(guò)對(duì)突觸前膜再攝取受體進(jìn)行選擇性阻斷，考慮其以此發(fā)揮抗抑郁作用。

近年來(lái)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，氟西汀具有一定神經(jīng)保護(hù)作用，可對(duì)PSD患者乃至單純腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損狀況進(jìn)行有效改善[4，14]，也有學(xué)者稱在其臨床研究中并未發(fā)現(xiàn)應(yīng)用SSRIs類抑郁劑進(jìn)行干預(yù)的PSD患者相對(duì)于安慰劑組神經(jīng)功能缺損發(fā)生更為顯著的改善[15-16]，對(duì)此目前并無(wú)一致性見(jiàn)解。本研究采用統(tǒng)一的文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)納入研究的卒中量表結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估，結(jié)果表明干預(yù)組卒中量表減分率達(dá)到有效水平的患者人數(shù)明顯多于對(duì)照組，提示氟西汀可緩解PSD患者神經(jīng)功能缺損狀況，促進(jìn)其軀體功能恢復(fù)。目前其具體作用機(jī)制仍未明確，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)氟西汀可促進(jìn)海馬內(nèi)神經(jīng)再生，而其降低缺血性卒中患者皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)興奮性的作用亦可能在促進(jìn)患者運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)方面發(fā)揮一定作用[2-3，14]。氟西汀這種同時(shí)具有改善PSD患者抑郁情緒與神經(jīng)功能的作用可在一定程度上緩解患者心理壓力的同時(shí)減輕其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，倘若能夠在臨床醫(yī)師指導(dǎo)下妥善應(yīng)用于腦卒中治療及PSD的防治，無(wú)疑為此類患者帶來(lái)福音。

由于目前國(guó)外應(yīng)用量表減分率評(píng)價(jià)藥物療效的相關(guān)文獻(xiàn)較少，且本研究應(yīng)用嚴(yán)格的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選評(píng)估，最終僅納入1篇英文文獻(xiàn)。此外，由于納入數(shù)據(jù)均從電子數(shù)據(jù)庫(kù)獲得，并未對(duì)已出版的專著及相關(guān)雜志進(jìn)行手工檢索，可能使研究存在一定偏倚，未來(lái)仍需納入國(guó)內(nèi)外設(shè)計(jì)嚴(yán)格、質(zhì)量較高的RCT研究對(duì)氟西汀的臨床療效進(jìn)行探討。

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(收稿 2015-05-10)

Efficacy of fluoxetine for post-stroke depression：A meta-analysis

FeiPengge，LiLiping，SongJinggui

DepartmentofNeurology，theSecondAffiliatedHospitalofXinxiangMedicalUniversity，Xinxiang453002，China

【Abstract】Objective The systematic review was conducted for evaluating the efficacy of fluoxetine in improving post-stroke depression(PSD)patients with depressed emotion and promoting the motor function recovery.Methods A search was conducted to search for randomized controlled trials(RCT)about fluoxetine，which were used for PSD patients，in Cochrane Library，PubMed，VIP and Wanfang database，from January 1990 to May 2015，according to the key words and MeSH Terms stroke，depression，fluoxetine，and so on.Extracting primary data and assess the quality of included literatures，meta-analysis was conducted by RevMan 5.2 software.Results Six RCTs involving 472 patients were included.The results of meta-analyses showed that：at the end of treatment，reducing rate of HAMD scores in intervention group were significantly better than that in control group，the difference was significant(RR=2.84，95% CI 2.16～3.73，P<0.000 1)；at the end of the treatment，reducing rate of stroke scale scores in intervention group were significantly better than that in control group，the difference between the two groups was significant(RR=1.61，95% CI 1.34～1.94，P<0.000 1).Conclusion Fluoxetine not only can improve depressed emotion of PSD patients，and also alleviate the deficient neurologic function，promote the recovery of motor function.

【Key words】Stroke；Depression；Fluoxetine；Randomized controlled trial

基金項(xiàng)目：河南省科技廳基礎(chǔ)與前沿項(xiàng)目(編號(hào)：112300410165)；新鄉(xiāng)市科技創(chuàng)新平臺(tái)建設(shè)項(xiàng)目(編號(hào)：CP1305)

通訊作者：△宋景貴(1962-)，男，教授，博士，研究方向：器質(zhì)性精神障礙，E-mail：songjg62@126.com

【中圖分類號(hào)】R749.1+3

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1673-5110(2016)11-0001-03