結(jié)直腸癌患者FIB、CEA、NLR及病理特征對(duì)預(yù)后的分析

龔　蘭，陳振宇，張偉紅，陳林強(qiáng)， 馮志強(qiáng)

1.廣州市第一人民醫(yī)院 檢驗(yàn)科(廣州　510180)；2.廣州消化疾病中心(廣州　510180)

結(jié)直腸癌患者FIB、CEA、NLR及病理特征對(duì)預(yù)后的分析

龔蘭1，陳振宇1，張偉紅1，陳林強(qiáng)1， 馮志強(qiáng)2

1.廣州市第一人民醫(yī)院 檢驗(yàn)科(廣州510180)；2.廣州消化疾病中心(廣州510180)

【摘要】目的觀察結(jié)直腸癌患者的生存情況，探討患者病理特征及相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)對(duì)預(yù)后的影響。方法選取2009年3月至2014年3月于廣州市第一人民醫(yī)院胃腸外科收治且行根治性手術(shù)的205例結(jié)直腸癌患者病理及檢驗(yàn)資料進(jìn)行分析，計(jì)算患者生存率，并通過(guò)單因素和多因素分析，探索影響患者預(yù)后的因素。結(jié)果患者3、5年的無(wú)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)生存率分別為69.0%和45.3%；年齡、T分期、N分期、血漿纖維蛋白原(FIB)≥4 g/L、血清癌胚抗原(CEA)>5 ng/mL和中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)>3.8是影響結(jié)直腸癌患者術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立因素(P<0.05)。結(jié)論根據(jù)年齡、T分期、N分期、FIB、CEA和NLR的不同情況，可對(duì)患者進(jìn)行更為準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，為提出個(gè)性化治療方案提供參考。

【關(guān)鍵詞】結(jié)直腸癌；預(yù)后；纖維蛋白原；癌胚抗原；中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；影響因素

結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)是較為常見的惡性腫瘤，每年新發(fā)病例數(shù)及死亡病例數(shù)位居全球惡性腫瘤前3位[1]，對(duì)人類健康造成嚴(yán)重威脅。在我國(guó)，隨著社會(huì)環(huán)境、飲食結(jié)構(gòu)的變化，CRC的發(fā)病率也呈現(xiàn)逐漸上升趨勢(shì)[2]。目前，手術(shù)治療是CRC唯一的根治手段，但隨訪發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)后的預(yù)后情況不同[3]。有研究[4]顯示，患者的TNM分期是造成患者預(yù)后不同的重要原因。此外，患者凝血功能和纖溶系統(tǒng)的異?？赡芘c惡性腫瘤存在一定關(guān)聯(lián)[5]，且因人口學(xué)特征、腫瘤病理情況等不同，對(duì)患者預(yù)后的影響也尚未有統(tǒng)一定論[3,6-9]。因此，廣州市第一人民醫(yī)院胃腸外科回顧性分析了205例行CRC手術(shù)患者的臨床資料，旨在探討影響CRC患者預(yù)后的因素，為臨床制定有針對(duì)性的治療方案及更準(zhǔn)確的判斷預(yù)后提供參考。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取2009年3月至2014年3月于本院胃腸外科收治且進(jìn)行根治性手術(shù)切除、并具備完整臨床隨訪資料的CRC患者共205例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)年齡25～80歲；2)有明確的病理診斷，確診為結(jié)直腸原發(fā)性腫瘤，且TNM分期中，M分期為M0者；3)行CRC根治切除術(shù)；4)具有完整的病例檔案、隨訪資料及相關(guān)檢查結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)有既往腫瘤病史或同時(shí)有多原發(fā)腫瘤的患者；2)術(shù)前伴腦血栓、嚴(yán)重腎功能不全、心衰等影響患者術(shù)后恢復(fù)的嚴(yán)重疾??；3) 屬于家族性息肉病性結(jié)腸癌、遺傳性非息肉病性結(jié)腸癌和潰瘍性結(jié)腸炎惡變者；4)隨訪資料不完整或未按醫(yī)囑進(jìn)行正規(guī)治療者。

1.2研究?jī)?nèi)容

觀察指標(biāo)包括性別、年齡、術(shù)前血清癌胚抗原(CEA)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血漿纖維蛋白原(FIB)、血紅蛋白、病理分期和腫瘤大小等。其中，血清CEA水平采用羅氏試劑盒進(jìn)行檢測(cè)，測(cè)定方法采用化學(xué)發(fā)光法，當(dāng)CEA>5 ng/mL提示為陽(yáng)性；空腹血漿FIB≥4 g/L為高纖維蛋白原血癥。病理分期采用國(guó)際抗癌聯(lián)盟TNM分期法，分為T1期(浸潤(rùn)至黏膜層)、T2期(肌層)、T3期(漿膜層)和T4期(漿膜外層)；淋巴轉(zhuǎn)移分期按照區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)，分為N1期(1～3個(gè))和N2期(≥4個(gè))。 對(duì)于腫瘤局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的判斷，以影像學(xué)診斷為主。

1.3隨訪

按照NCCN治療指南，采用復(fù)診及電話方式進(jìn)行隨訪。所有患者術(shù)后兩年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，以后每6個(gè)月隨訪1次，隨訪截止日期為2015年8月31日。以患者術(shù)后有轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)或死亡作為終點(diǎn)事件。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，定性資料以例數(shù)(%)描述。采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，Log-rank法檢驗(yàn)做單因素分析，篩選有意義的指標(biāo)納入Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析，篩選影響行CRC根治術(shù)患者生存的因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α設(shè)定為0.05。

2結(jié)果

2.1一般情況

按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究收集M0分期的CRC患者病例共205例，其中，男113例，占55.1%，女92例，占44.9%，男女比例1.23∶1。年齡33～80(62.3±11.1)歲，其中，<50歲者35例(17.1%)，50～69歲患者104例(50.7%)，≥70歲患者66例(32.2%)?；颊逿分期情況為T1期15例(7.3%)，T2期51例(24.9%)，T3期98例(47.8%)，T4期41例(20.0%)；N分期情況為N0期104例(50.7%)，N1期42例(20.5%)，N2期59例(28.8%)。97例(47.3%)患者腫瘤直徑<5 cm， 108例(52.7%)患者腫瘤直徑≥5 cm。FIB水平正?；颊吖?19例(58.0%)，而高纖維蛋白原患者有86例(42.0%)。此外，血清CEA>5 ng/mL者有113例(55.1%)，貧血患者有74例(36.1%)。

以生存結(jié)局為狀態(tài)變量繪制ROC曲線，ROC曲線下面積為0.655。本研究中，當(dāng)NLR為3.8時(shí)，敏感性為0.612，特異度為0.833，約登指數(shù)最大值0.445，因此，以3.8作為NLR指標(biāo)的最佳截點(diǎn)。所有患者3、5 年的無(wú)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)生存率分別為69.0%和45.3%。

2.2單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，年齡、T分期、N分期、FIB≥4 g/L、NLR>3.8和血清CEA>5 ng/mL是影響預(yù)后的因素(P<0.05)(表1)。

表1　CRC患者病理資料及預(yù)后的單因素分析

續(xù)表

因素 例數(shù)中位生存時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)誤3年生存率5年生存率P貧血0.669 是7446.891.6967.056.2 否13147.152.3370.040.3血清CEA/(ng/mL)<0.001 ≤59251.421.7290.562.8 >511343.422.0452.231.8

2.3多因素分析

將單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素及有專業(yè)意義的變量納入Cox風(fēng)險(xiǎn)模型，經(jīng)多因素回歸分析顯示，年齡、T分期、N分期、NLR>3.8、FIB≥4 g/L和血清CEA>5 ng/mL是影響CRC患者術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立因素(P<0.05)(表2)。

表2　CRC患者病理資料及預(yù)后的多因素分析

3討論

由于腫瘤的異質(zhì)性以及病理情況的多樣性，腫瘤患者的預(yù)后情況和治療效果往往存在較大差別。因此，生存率及預(yù)后影響因素在惡性腫瘤相關(guān)研究中有著重要意義。本研究結(jié)果顯示，患者3、5年的無(wú)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)生存率分別為69.0%和45.3%，和龔楊明等[9]的研究結(jié)果較為一致，略低于李欣欣[10]等的研究結(jié)果。

CRC為中老年易患疾病, 其發(fā)病高峰通常在65歲左右，本研究中患者年齡主要集中在50～69歲， 與國(guó)內(nèi)外研究[10-12]的結(jié)果相符。然而，青年患者并非罕見，且近年有逐漸增多趨勢(shì)，此外，歐洲及國(guó)內(nèi)的部分研究[13-14]認(rèn)為，年齡小的CRC患者預(yù)后差。本研究發(fā)現(xiàn)，50歲以下CRC患者的3、5年生存率均低于50～69歲的患者，這可能與年輕腫瘤患者腫瘤的惡性程度較高有一定關(guān)系。

CRC患者腫瘤的浸潤(rùn)深度越深，淋巴結(jié)受累越嚴(yán)重，則患者的生存率越低。相對(duì)于T1期患者，T3、T4期預(yù)后死亡或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)分別增加了4.9倍和14倍；相對(duì)于N0期患者，N2期預(yù)后死亡或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加了5.5倍，表明腫瘤的T、N分期為影響預(yù)后的重要因素，這與一般認(rèn)為腫瘤浸潤(rùn)程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響CRC預(yù)后因素的觀點(diǎn)相符[3,7]，表明患者術(shù)前的病理分期可以較好地預(yù)測(cè)術(shù)后生存情況。

CEA作為一種常見的腫瘤標(biāo)記物, 被廣泛用于消化系統(tǒng)腫瘤的診斷及監(jiān)測(cè)[15]。本研究以5 ng/mL， 將患者劃分為高CEA組和低CEA組，并進(jìn)行兩組間生存率的比較，結(jié)果表明，高CEA組患者術(shù)后死亡或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較低CEA組增加2.2倍，是影響CRC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。眾多研究[3,8，16]表明，術(shù)前血清CEA水平是重要的預(yù)后指標(biāo)，美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)和病理聯(lián)合會(huì)推薦通過(guò)檢測(cè)患者術(shù)前血清CEA水平來(lái)預(yù)測(cè)CRC患者的預(yù)后情況，可被當(dāng)作對(duì)TNM分期的補(bǔ)充。此外， CEA水平的測(cè)定方法簡(jiǎn)單、方便、無(wú)創(chuàng)和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)，因此，測(cè)定患者術(shù)前血清CEA水平,對(duì)預(yù)測(cè)患者預(yù)后及術(shù)后隨訪具有重要意義。

近年來(lái)，研究[17]發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者的凝血功能及纖溶系統(tǒng)存在異常，且凝血指標(biāo)的異常與腫瘤轉(zhuǎn)移等存在密切的關(guān)聯(lián)，其中，F(xiàn)IB是一種重要的凝血因子，其水平在胃癌、肺癌等多種惡性腫瘤患者中被發(fā)現(xiàn)異常升高，可作為診斷及評(píng)估療效的指標(biāo)。王瓊等[18]和Tinelli等[19]的研究也證實(shí)， FIB 與惡性腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移、臨床分期等具有相關(guān)性。本研究結(jié)果表明，F(xiàn)IB偏高的CRC患者術(shù)后死亡或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)比FIB正常的患者增加1.3倍，與認(rèn)為CRC患者生存時(shí)間與FIB水平呈負(fù)相關(guān)的結(jié)論相符[5,20]，也提示隨著FIB水平的升高，CRC患者的生存時(shí)間有可能減少。

慢性炎癥在多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，具體表現(xiàn)為外周血細(xì)胞水平的特異性改變，主要為中性粒細(xì)胞的升高和淋巴細(xì)胞的減少。NLR因檢測(cè)方便、費(fèi)用低廉逐漸受到關(guān)注。研究[21]表明，高NLR的腫瘤患者機(jī)體自然殺傷細(xì)胞活性受到抑制，腫瘤炎癥反應(yīng)和抗腫瘤炎癥反應(yīng)之間失去平衡，炎癥反應(yīng)向促腫瘤方向發(fā)展[22]。 本研究發(fā)現(xiàn)，NLR較高者死亡或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)比正常者風(fēng)險(xiǎn)增加1.4倍，提示NLR值可為評(píng)估CRC患者的預(yù)后提供重要參考意義。

本研究并未發(fā)現(xiàn)性別、腫瘤大小和血紅蛋白含量是影響CRC預(yù)后的獨(dú)立影響因素，該結(jié)果與張寶昕等[3]、汪建平等[23]、李曉霞等[24]的部分研究結(jié)果一致，但也存在一定的差別，可能是由于研究人群一般情況及病情不同。此外，本研究樣本量尚不足，也是研究的缺陷之一。

本研究結(jié)果顯示，年齡、T分期、N分期、NLR、血清FIB水平和血清CEA水平是影響CRC患者術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立因素，為CRC患者治療方案的制定和預(yù)后的評(píng)估提供了一定的參考。但由于樣本量及隨訪時(shí)間的限制，研究結(jié)果有待更深一步的探討，后期研究可延長(zhǎng)隨訪時(shí)間及進(jìn)行多中心聯(lián)合，以獲得更為準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。

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Analyses of FIB, CEA, NLR and Pathological Features in Colorectal Cancer Patients and Their Effects on the Prognosis

GongLan1,ChenZhenyu1,ZhangWeihong1,ChenLinqiang1,FengZhiqiang2.

1.DepartmentofClinicalLaboratory,GuangzhouFirstPeople′sHospital,Guangzhou510180,China; 2.GuangzhouDigestiveDiseaseCenter,Guangzhou510180,China

【Abstract】ObjectiveTo observe the survival situation of patients with colorectal cancer and explore the influences of the pathological features and the relevant inspection index on the prognosis. MethodsThe survival rate of 205 patients with colorectal cancer from March of 2009 to March of 2014 in Guangzhou First People′s Hospital was estimated by collecting and analyzing their pathological and biochemical information with the help of Kaplan-meier analysis, and Univariate analysis and Cox regression were adopted to explore the influence factors of the prognosis. ResultsThe 3-year and 5-year overall survival rates were 69.0% and 45.3% respectively. Cox regression showed that the independent prognostic factors for the overall survival comprised age, T stage, N stage, fibrinogen (FIB)≥4 g/L, carcinoembryonic antigen>5 ng/mL (CEA) and neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR)>3.8. ConclusionThe risk analysis can be conducted more accurately on the basis of age, T stage, N stage, FIB, CEA and NLR and offers a significant reference to put forward an individualized treatment plan for the patients with colorectal cancer.

【Key words】Colorectal cancer; Prognosis; Fibrinogen; Carcino-embryonic antigen; Neutrophil-to-lymphocyte ratio; Influence factors

doi:10.3969/j.issn.1674-2257.2016.02.018

【中圖分類號(hào)】R735.3

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

網(wǎng)絡(luò)出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20160418.1127.020.html

·論著·