丹皮酚泡囊乳膏的制備及其體外透皮吸收考察

黃天擎，何瑞曦，陳賀駿濤，聶湘江，陳衛(wèi)東,2,3,4，彭代銀,2,3，吳德玲,2,3，戴　敏,2,3,4

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，安徽 合肥　230012；2.安徽道地中藥材品質(zhì)提升協(xié)同創(chuàng)新中心，安徽 合肥　230012；3.安徽省中醫(yī)藥科學(xué)院中藥資源保護(hù)與開發(fā)研究所，安徽 合肥　230012；4.現(xiàn)代中藥質(zhì)量控制研究安徽高?？蒲衅脚_(tái)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)，安徽 合肥　230012)

丹皮酚泡囊乳膏的制備及其體外透皮吸收考察

黃天擎1，何瑞曦1，陳賀駿濤1，聶湘江1，陳衛(wèi)東1,2,3,4，彭代銀1,2,3，吳德玲1,2,3，戴敏1,2,3,4

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，安徽 合肥230012；2.安徽道地中藥材品質(zhì)提升協(xié)同創(chuàng)新中心，安徽 合肥230012；3.安徽省中醫(yī)藥科學(xué)院中藥資源保護(hù)與開發(fā)研究所，安徽 合肥230012；4.現(xiàn)代中藥質(zhì)量控制研究安徽高?？蒲衅脚_(tái)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)，安徽 合肥230012)

[摘要]目的以泡囊為載體制備丹皮酚乳膏，優(yōu)化丹皮酚乳膏的制備工藝及制備處方，并考察體外透皮吸收情況。方法用乙醇注入法制備丹皮酚泡囊；用乳化法制備丹皮酚乳膏；應(yīng)用控制變量法優(yōu)化制備工藝；采用正交設(shè)計(jì)優(yōu)化制備處方；并采用TP-6型透皮擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)儀，以大鼠腹部離體皮膚作為滲透屏障，通過高效液相色譜法測(cè)定藥物的累計(jì)滲透量來考察丹皮酚乳膏體外透皮吸收情況。結(jié)果基于丹皮酚泡囊制得的乳膏在12 h和24 h的累積滲透量分別是丹皮酚原料藥的1.1倍和1.2倍，在24 h時(shí)皮內(nèi)藥物滯留量是丹皮酚原料藥乳膏的1.26倍。結(jié)論基于丹皮酚泡囊制得的乳膏在有效期內(nèi)各時(shí)間段的體外透皮吸收高于原料藥乳膏，且丹皮酚泡囊乳膏的皮內(nèi)滯留量明顯高于丹皮酚原料藥乳膏。

[關(guān)鍵詞]丹皮酚；泡囊；乳膏；透皮吸收

丹皮酚是小分子酚類化合物，呈白色針狀結(jié)晶，化學(xué)名稱為2-羥基-4-甲氧基苯乙酮，提取自毛茛科植物牡丹的干燥根皮，為牡丹的根皮及中藥徐長(zhǎng)卿中主要活性成分。丹皮酚具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗感染、抗炎、抗氧化、解熱、降血壓和抑制變態(tài)反應(yīng)的作用[1-4]；在日用化學(xué)方面，丹皮酚能抑制細(xì)胞內(nèi)氧自由基產(chǎn)生，將皮膚中沉積色素還原褪色，從而使皮膚增白。但由于其水溶性較差且易揮發(fā)[5]，影響其多種制劑的穩(wěn)定性。采用非離子表面活性劑泡囊為載體材料，利用其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)形式包裹丹皮酚，解決了丹皮酚不穩(wěn)定的問題，可為丹皮酚非離子表面活性劑泡囊的臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)[6]。而乳膏是一種或幾種液體在乳化作用下，以液珠形式均勻分散在另一不相混溶的液體中而形成的一種穩(wěn)定的多相分散體系，該體系中藥物釋放穿透性較好，相比較于油脂性基質(zhì)更易涂布、清洗，且對(duì)皮膚有保護(hù)作用。本課題組將丹皮酚泡囊配制成有美白作用的乳膏，為了充分發(fā)揮丹皮酚的效能，其外用制劑的研制及其經(jīng)皮滲透動(dòng)力學(xué)的研究至關(guān)重要。因此，本課題組利用控制變量法研究了乳化時(shí)間、乳化溫度、攪拌速度對(duì)丹皮酚乳膏的穩(wěn)定作用，通過離心實(shí)驗(yàn)確定了最優(yōu)制備工藝；利用正交設(shè)計(jì)方法研究了單硬脂酸甘油酯、吐溫-80、1，2-丙二醇對(duì)丹皮酚乳膏的穩(wěn)定作用，通過離心實(shí)驗(yàn)和稠度檢測(cè)實(shí)驗(yàn)確定了最優(yōu)制備處方；并采用TP-6型透皮擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)儀，以體外大鼠皮膚作為滲透屏障，通過高效液相色譜法檢測(cè)接受液中和皮膚組織中丹皮酚的含量。

1材料

1.1儀器LC-15C高效液相色譜儀：日本島津；AB135-S型十萬分之一天平：德國梅德樂公司；85-2恒溫磁力攪拌器：江蘇金壇市環(huán)宇科學(xué)儀器廠；LC-4016型低速離心機(jī)：安徽中科中佳科學(xué)儀器有限公司；TP-6型透皮擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)儀:天津市精拓儀器科技有限公司；XW-80A微型渦旋混合儀：上海瀘西分析儀器廠有限公司；超濾離心管：美國Milipore；T-18-BS-25組織勻漿機(jī)： 德國IKA ；PALL超純水儀：CascadaTMIII I。

1.2試劑丹皮酚原料藥：西安瑞林生物科技有限公司，批號(hào) 110802；丹皮酚標(biāo)準(zhǔn)品：中國藥品生物制品檢定所，批號(hào) 110708-200506；甲醇：上海信可有限公司；無水乙醇：上海蘇懿化學(xué)試劑有限公司；Spans-60：天津市福成化學(xué)試劑公司；磷酸鹽緩沖溶液：北京中山金橋生物技術(shù)有限公司；膽固醇：國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；聚乙二醇硬脂酸：江蘇海安石化；超純水：實(shí)驗(yàn)室自制；檸檬酸：上海潤捷化學(xué)試劑有限公司；磷酸氫二鈉：江蘇強(qiáng)盛化工有限公司；吐溫-80：天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所；1，2-丙二醇：上海蘇懿化學(xué)試劑有限公司；尼泊金乙酯：浙江圣效化學(xué)品有限公司；單硬脂酸甘油酯：張家港市中鼎添加劑有限公司；白凡士林：天津鼎盛鑫化工有限公司；十八醇：天津鼎盛鑫化工有限公司；乙腈：德國默克；水合氯醛：天津市申泰化學(xué)試劑有限公司；其他試劑均為分析純。

1.3動(dòng)物SD大鼠，雄性，體質(zhì)量(200±20)g，由江蘇南京青龍山動(dòng)物繁殖場(chǎng)提供，生產(chǎn)許可證號(hào)為SCXK(蘇)2009-0001。

2方法與結(jié)果

2.1丹皮酚泡囊的制備通過預(yù)實(shí)驗(yàn)，結(jié)合丹皮酚自身物理化學(xué)性質(zhì)，以包封率、載藥量、平均粒徑、Zeta電位等為考察指標(biāo)，最終選用乙醇注入法[7-9]，即處方量的Spans-60、膽固醇、聚乙二醇琥珀酸脂與丹皮酚溶于無水乙醇中，將上述溶液以0.5 mL/min注入60 mL 55 ℃的磷酸鹽緩沖溶液中并不停攪拌，直至乙醇揮發(fā)完全。結(jié)果表明，在揮發(fā)過程中無較大顆粒生成，得一呈淡藍(lán)色乳光的液體，將所得混懸液以3 000 r/min離心，依次過0.45、0.22 μm的微孔濾膜，即得丹皮酚泡囊。

結(jié)果表明，本實(shí)驗(yàn)所制備的泡囊包封率為61.8%，載藥量高達(dá)9.9%，高于正交設(shè)計(jì)中各處方的包封率；平均粒徑為166 nm，Zeta電位為-17 mV。取所制得的丹皮酚泡囊涂于銅片表面，自然干燥后，置于掃描電鏡下觀察其顯微形態(tài)，所制得泡囊成大小均一的圓球形。體外釋放行為表明，表面活性劑泡囊具有明顯的緩釋作用[10]。

2.2丹皮酚乳膏的制備及制備工藝、處方的篩選

2.2.1丹皮酚乳膏的制備采用乳化法[11]制備乳膏，具體步驟如下：稱取處方量單硬脂酸甘油酯、十八醇、白凡士林混合加熱至75 ℃熔化為油相；另稱取處方量吐溫-80、磷酸氫二鈉、檸檬酸、丙二醇、尼泊金乙酯、丹皮酚泡囊，混合、溶解，加熱至75 ℃作為水相，待油相、水相溶解完全后，將水相緩緩加入油相中，攪拌轉(zhuǎn)速為600 r/min，乳化溫度為75 ℃，乳化20 min，取出，繼續(xù)攪拌，至溫度降至25 ℃，即得乳膏。

2.2.2制備工藝的篩選采用控制變量法[12-14]，以外觀性狀、離心穩(wěn)定性(3 000 r/min離心15 min)為評(píng)判指標(biāo)，在60～90 ℃的溫度范圍內(nèi)考察制備乳膏時(shí)水相、油相的最適溫度；在15～25 min的時(shí)間范圍內(nèi)考察水相、油相混合后的最適乳化時(shí)間；在不同攪拌速度中考察最適攪拌速度?？疾旖Y(jié)果見表1。

①當(dāng)乳化時(shí)間較短時(shí)，由于乳化不完全，考察時(shí)出現(xiàn)稍有分層；當(dāng)乳化時(shí)間過長(zhǎng)時(shí)，考察雖未分層，但由于乳化過度，從而導(dǎo)致膏體較稀。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，本乳膏的乳化時(shí)間確定為20 min。②在乳化溫度低至60 ℃時(shí)，由于基質(zhì)熔融不充分造成乳化不完全，從而導(dǎo)致制備的乳膏膏體發(fā)粗、外觀無光澤且不易涂抹；當(dāng)乳化溫度高達(dá)90 ℃時(shí)，考察雖未分層且膏體適中，但容易降低乳化劑的穩(wěn)定性，從而破壞丹皮酚泡囊；而溫度控制在75 ℃左右時(shí)，制備的乳膏外觀性狀和離心穩(wěn)定性都較好，因此，本乳膏的乳化溫度確定為75 ℃。③當(dāng)攪拌速度達(dá)到200 r/min，所提供的能量不足以滿足成乳的需要；當(dāng)攪拌速度達(dá)到1 200 r/min時(shí)，離心穩(wěn)定性差，易破乳且膏體較稀。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，最終確定攪拌速度為800 r/min。按最優(yōu)工藝制備丹皮酚泡囊乳膏，所得乳膏細(xì)膩光滑，離心穩(wěn)定性好，稠度適中。

表1　工藝因素的考察結(jié)果

2.2.3制備處方的篩選通過預(yù)實(shí)驗(yàn)，決定選擇單硬脂酸甘油酯(A)、吐溫-80(B)、1，2-丙二醇(C)3種因素，按正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)為3因素3水平，以L9(34)正交表進(jìn)行制備處方的篩選，以外觀性狀、乳膏稠度為評(píng)判指標(biāo)，每個(gè)實(shí)驗(yàn)組合平行測(cè)定2次，因素水平和實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2、表3。

表2　正交試驗(yàn)因素水平表

表3　L9(34)正交試驗(yàn)結(jié)果

表4　L9(34) 正交試驗(yàn)的方差分析結(jié)果

以外觀性狀、乳膏稠度為評(píng)判指標(biāo)，由表3中極差可知各因素的影響程度為B>A>C；從表4中可以得出吐溫-80對(duì)外觀性狀、乳膏稠度有顯著影響，最優(yōu)處方為A2B3C1，即實(shí)驗(yàn)6為最優(yōu)處方。按最優(yōu)處方制備丹皮酚泡囊乳膏，所得乳膏細(xì)膩光滑，離心穩(wěn)定性好，稠度適中。

2.3體外透皮吸收實(shí)驗(yàn)

2.3.1體外鼠皮的制備取體質(zhì)量為(200±20)g的雄性大鼠，用水合氯醛麻醉并用脫毛劑進(jìn)行腹部脫毛，脫毛面積1 cm×1 cm，飼養(yǎng)24 h，處死，取下腹部皮膚，仔細(xì)剝離皮下脂肪層，置于生理鹽水中，于-20 ℃冰箱中保存。

2.3.2體外透皮吸收實(shí)驗(yàn)方法將大鼠皮膚固定在擴(kuò)散室和接受室之間，使皮膚表層面向供給室，精密稱取丹皮酚乳膏置于供給室中，涂勻，并與皮膚密切接觸，接受室內(nèi)注入純水，使與真皮層密切接觸，排出氣泡，開動(dòng)恒溫磁力攪拌器，保持恒溫(32±0.2)℃、恒速，分別在1、2、3、5、7、9、12、24 h間隔取樣0.5 mL，同時(shí)補(bǔ)充等容積的接受液，并排除接受室中氣泡[11]。樣品用0.22 μm微孔膜過濾后，取20 μL注入高效液相色譜儀，測(cè)出峰面積，代入標(biāo)準(zhǔn)曲線求出相應(yīng)的藥物濃度，并按下式計(jì)算累積滲透量(Q)[13]。

式中Q為t時(shí)刻藥物的單位面積累積透過量(μg/cm2)；cn為t時(shí)刻濃度測(cè)量值(μg/mL)；ci為t時(shí)刻前濃度測(cè)量值(μg/mL)；x為接受室中接受液的總體積(mL)；y為每次取樣容積(mL)；S為滲透面積(cm2)。

不同取樣時(shí)間所測(cè)得的Q值見表5，丹皮酚原料藥和泡囊乳膏的Q-T曲線見圖1，丹皮酚原料藥乳膏和泡囊乳膏的累積滲透性方程和滲透速率見表6。

丹皮酚原料藥乳膏和泡囊乳膏中所含的丹皮酚在12 h的Q值分別是18.830 μg/cm2和21.347 μg/cm2，24 h的累積滲透量分別是30.096 μg/cm2和37.335 μg/cm2，丹皮酚泡囊的累積滲透量分別是丹皮酚原料藥的1.1倍和1.2倍，透皮速率分別是1.353和1.056 μg·cm-2/h。結(jié)果表明，丹皮酚泡囊乳膏中所含的丹皮酚在相同時(shí)間內(nèi)有效成分的透過量更大。

表5　丹皮酚原料藥乳膏和泡囊乳膏中丹皮酚的Q值

圖1　丹皮酚原料藥和泡囊乳膏的Q-T曲線

樣 品Q-T方程R2透皮速率/(μg·cm-2/h)丹皮酚原料藥乳膏y=1.056x+5.1810.9851.056丹皮酚泡囊乳膏y=1.353x+5.4290.9911.353

2.4皮內(nèi)藥物滯留量的測(cè)定取樣結(jié)束后，取下皮膚，拭去皮膚上制劑，甲醇中蕩洗，用濾紙吸干皮膚上溶劑，立即稱質(zhì)量后，置于試管中，按每100 mg皮膚配伍300 μL生理鹽水的比例加入生理鹽水，用組織勻漿機(jī)制成乳濁液，再按乳濁液體積的3倍加入乙腈，渦旋5 min，轉(zhuǎn)入LC-4016型低速離心機(jī)，4 000 r/min離心，20 min后取出，樣品用0.22 μm微孔濾膜過濾，取20 μL注入高效液相色譜儀，測(cè)定其滯留量。

丹皮酚泡囊乳膏和丹皮酚原料藥乳膏24 h時(shí)皮內(nèi)藥物滯留量分別為9.759和7.750 μg/cm2，前者是后者的1.26倍，結(jié)果表明，丹皮酚泡囊乳膏的皮內(nèi)滯留量明顯比丹皮酚原料藥乳膏多。

3討論

非離子表面活性劑泡囊是由合成的非離子表面活性劑與膽固醇形成的一種與脂質(zhì)體類似的單室或多室封閉雙層結(jié)構(gòu)的有序組織聚集體[9]，與脂質(zhì)體相比，毒性較低的非離子表面活性劑囊泡的載體材料不含磷脂，避免了磷脂的氧化降解，比脂質(zhì)體更加穩(wěn)定，可以減少藥物在達(dá)到有效部位前被破壞，延長(zhǎng)藥物的半衰期，從而具有增加藥效，提高生物利用度等巨大優(yōu)勢(shì)[8]。此外，非離子表面活性劑泡囊是在脂質(zhì)體基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種新型靶向給藥系統(tǒng)，與脂質(zhì)體同屬微粒型給藥系統(tǒng)，兼?zhèn)渲|(zhì)體的許多優(yōu)點(diǎn)，如生物相容性、細(xì)胞親和性、無免疫原性，且穩(wěn)定性好，價(jià)格低廉，是一種極有前景的新型藥物載體。非離子表面活性劑泡囊在不同的給藥途徑中都存在著一定的應(yīng)用，但因?yàn)榉请x子表面活性劑泡囊與脂質(zhì)體的類細(xì)胞結(jié)構(gòu)相似，使其具有明顯的親脂性，可與皮膚表面融合，從而促進(jìn)了藥物的透皮吸收且靶向性較強(qiáng)；而皮膚卻具有限制藥物全身吸收的屏障作用，能有效減少藥物的全身吸收，從而減輕藥物的不良反應(yīng)，因此將藥物包裹入泡囊，然后做成經(jīng)皮給藥，體現(xiàn)其皮膚局部給藥的優(yōu)越性。

乳膏劑中藥物釋放穿透性較好，與油脂性機(jī)制相比更易涂布、清洗，且有保護(hù)創(chuàng)面、潤滑皮膚和局部治療的作用。

乳劑型基質(zhì)是由水相、油相借乳化劑的作用在一定溫度下乳化而成的半固體基質(zhì)，可分為水包油型和油包水型兩類，相對(duì)于油包水型基質(zhì)，水包油型基質(zhì)則更加容易清洗且水包油型基質(zhì)乳膏中藥物的釋放和皮內(nèi)滲透較快，作用時(shí)間較長(zhǎng)，同時(shí)由于基質(zhì)中水分的存在增強(qiáng)了潤滑性而使之更加容易涂布，同時(shí)，此類制劑制備方法簡(jiǎn)便，攜帶方便，患者容易接受，所以本研究采用油包水型乳劑型基質(zhì)。

常用的乳膏劑制備方法有研磨法、熔融法、乳化法[11]，由于乳化法制備工藝簡(jiǎn)單，且所制得的乳膏細(xì)膩均勻，因此本研究確定乳化法為丹皮酚乳膏制備方法。

制備乳膏的基本要求就是使藥物在基質(zhì)中分布均勻、細(xì)膩，從而保證藥物的劑量與藥效。因此，本研究分別通過控制變量實(shí)驗(yàn)、正交實(shí)驗(yàn)對(duì)丹皮酚乳膏的制備工藝和制備處方進(jìn)行了優(yōu)化。

經(jīng)皮吸收制劑使用方便，患者可以自主用藥，也可以隨時(shí)撤銷用藥。目前測(cè)定透皮吸收的方法，多數(shù)采用薄膜擴(kuò)散法，使用的擴(kuò)散池以Franz擴(kuò)散池居多[15]。本研究采用TP-6型透皮擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)儀對(duì)樣品進(jìn)行經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)，以24 h累積透過量作為經(jīng)皮滲透效果的評(píng)價(jià)指標(biāo)。由于實(shí)驗(yàn)條件較難控制，且動(dòng)物皮膚取樣位置、皮膚處理以及藥物與動(dòng)物皮膚的接觸情況均易影響到測(cè)定結(jié)果。為消除經(jīng)皮滲透過程中以上因素帶來的干擾，本組選用體質(zhì)量均在500 g的雄性SD大鼠的腹部皮膚，且皮膚剝離后一定要除盡皮下脂肪，以免影響藥物的經(jīng)皮滲透，從而使實(shí)驗(yàn)結(jié)果偏低；在經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)的過程中向擴(kuò)散池中加接受液時(shí)，要保證每次補(bǔ)液的容積一致，并要排凈氣泡，以便使接受液與動(dòng)物皮膚充分接觸，從而減少誤差。

丹皮酚原料藥乳膏和泡囊乳膏中所含的丹皮酚均可以透皮，丹皮酚原料藥乳膏中原料藥在釋放前期能快速釋放，而包載于泡囊中的丹皮酚需從泡囊中擴(kuò)散出來后再釋放，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，其滲透量也隨之增加，累積滲透量與時(shí)間的線性關(guān)系良好。

丹皮酚泡囊乳膏的皮內(nèi)滯留量比丹皮酚原料藥乳膏多，進(jìn)入血液循環(huán)的藥量少，從而能夠達(dá)到良好的皮膚局部給藥效果。

丹皮酚可抑制黑素細(xì)胞，起美白作用，但在國內(nèi)外的使用并不普及；而非離子表面活性劑泡囊與皮膚表面融合性好，且可在皮內(nèi)累積，因此本研究基于非離子表面活性劑囊泡的以上優(yōu)點(diǎn)，將丹皮酚原料藥制備成泡囊，再加工成乳膏劑，以期實(shí)現(xiàn)其抑制黑素細(xì)胞的美白作用。該制劑制備工藝簡(jiǎn)單可行，適合工業(yè)化生產(chǎn)，其成功研制將具有很好的市場(chǎng)前景。

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Preparation of Vesicle-entrapped Paeonol Cream and Evaluation of Its Percutaneous AbsorptioninVitro

HUANGTian-qing1,HERui-xi1,CHENHEJuntao1,NIEXiang-jiang1,CHENWei-dong1,2,3,4,PENGDai-yin1,2,3,WUDe-ling1,2,3,DAIMin1,2,3,4

(1.SchoolofPharmacy,AnhuiUniversityofChineseMedicine,AnhuiHefei230012,China; 2.SynergeticInnovationCenterofAnhuiAuthenticChineseMedicineQualityImprovement,AnhuiHefei230012,China; 3.InstituteofTraditionalChineseMedicineResourcesProtectionandDevelopment,AnhuiAcademyofChineseMedicine,AnhuiHefei230012,China; 4.InnovativeTeamforStudyonModernTraditionalChineseMedicineQualityControlonScientificResearchPlatformofUniversitiesinAnhuiProvince，AnhuiHefei230012,China)

[Abstract]ObjectiveTo prepare vesicle-entrapped paeonol cream, optimize the preparation process and formula of paeonol cream, and to evaluate its percutaneous absorption in vitro. MethodsThe vesicle-entrapped paeonol was prepared by the ethanol-injection method. Paeonol cream was prepared by emulsion. The preparation process and formula were optimized by variable adjustment and orthogonal design, respectively. In order to investigate the percutaneous absorption of paeonol cream in vitro, the cumulative infiltration of the cream through the abdominal skin excised from the rat on TP-6 percutaneous diffusion cell was measured by high-performance liquid chromatography. ResultsThe cumulative infiltration of the vesicle-entrapped paeonol cream within 12 and 24 hours was 1.1 and 1.2 times that of raw paeonol cream, respectively. The cutaneous retention of vesicle-entrapped paeonol cream within 24 hours was 1.26 times that of raw paeonol cream. ConclusionCompared with raw paeonol cream, vesicle-entrapped paeonol cream has higher percutaneous absorption in vitro within different periods before expiration and substantially higher cutaneous retention.

[Key words]Paeonol; Vesicle; Cream; Percutaneous absorption

基金項(xiàng)目:安徽省科技廳公益性技術(shù)應(yīng)用研究聯(lián)動(dòng)計(jì)劃項(xiàng)目(15011d04001)

作者簡(jiǎn)介：黃天擎(1994-)，女，本科生

通信作者:陳衛(wèi)東，anzhongdong@126.com

[中圖分類號(hào)]R944.2+1[DOI]10.3969/j.issn.2095-7246.2016.03.025

(收稿日期：2015-09-16；編輯：張倩)