右美托咪定目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜對機(jī)械通氣患兒應(yīng)激/炎癥反應(yīng)的影響

鄭 靜，何海蘭(.成都市婦女兒童中心醫(yī)院兒科，四川 成都 6004；.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院兒科，四川 成都 6007)

右美托咪定目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜對機(jī)械通氣患兒應(yīng)激/炎癥反應(yīng)的影響

鄭 靜1，何海蘭2
(1.成都市婦女兒童中心醫(yī)院兒科，四川 成都 610014；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院兒科，四川 成都 610072)

目的 探索右美托咪定用于ICU目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜對機(jī)械通氣患兒應(yīng)激相關(guān)促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、去甲腎上腺素(NA)及免疫炎癥因子TNF-α和IL-1的影響。方法 2014年1月至2016年2月成都市婦女兒童中心醫(yī)院ICU收治需行機(jī)械通氣治療的患兒共80例，采用隨機(jī)數(shù)字表分為右美托咪定組(Dex組，n=42)、咪達(dá)唑侖組(Mid組，n=38)。兩組患兒均予氣管插管，機(jī)械通氣。Dex組采用右美托咪定行目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜；Mid組采用咪達(dá)唑侖行目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜，兩組患兒均維持Ramsay評分3～4分。機(jī)械通氣治療前(T0)、機(jī)械通氣及鎮(zhèn)靜4 h(T1)、8 h(T2)、24 h(T3)、48 h(T4)患兒心率(HR)平均動(dòng)脈壓(MAP)； T0、T3、T4取患兒靜脈血，檢測血漿ACTH、NA、 TNF-α、IL-1水平；觀察兩種患兒機(jī)械通氣時(shí)間、ICU停留時(shí)間及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 患兒機(jī)械通氣后(T3、T4)血漿ACTH及NA水平均較T0明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，T3、T4時(shí)間點(diǎn)Dex組ACTH及NA血漿水平均低于Mid組(P< 0.05)；兩組患兒T3時(shí)TNF-α、IL-1均高于T0和T4，T4時(shí)IL-1水平低于T0(P< 0.05)；T3時(shí)Dex組IL-1水平低于Mid組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)；Dex組患兒機(jī)械通氣時(shí)間及ICU停留時(shí)間與Mid組為差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)；兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。結(jié)論 與咪達(dá)唑侖相比，右美托咪定用于目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜治療可減少ICU患兒機(jī)械通氣引起的應(yīng)激相關(guān)激素及免疫炎癥因子的明顯變化，具有良好的安全性。

右美托咪定；目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜；機(jī)械通氣；應(yīng)激反應(yīng)；炎癥反應(yīng)

機(jī)械通氣是危重病患者常用的治療措施。機(jī)械通氣引起患者焦慮、應(yīng)激等不良反應(yīng)，可誘發(fā)患者免疫功能異常，對患者預(yù)后造成不利影響[1，2]。適宜的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛有助于調(diào)控機(jī)械通氣患者應(yīng)激反應(yīng)及免疫功能，并可促進(jìn)機(jī)械通氣脫機(jī)康復(fù)[3，4]。目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜可避免過度鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)靜不足，實(shí)施個(gè)體化鎮(zhèn)靜，是目前倡導(dǎo)的鎮(zhèn)靜策略之一[5]。右美托咪定是一種選擇性α2腎上腺素能受體阻滯劑，具有良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗應(yīng)激作用[6]。右美托咪定用于機(jī)械通氣兒童的目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜治療相關(guān)研究尚少，其對患兒機(jī)械通氣期間應(yīng)激反應(yīng)及免疫功能的影響尚不完全明確[7]。本研究擬觀察接受右美托咪定目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜的機(jī)械通氣患兒應(yīng)激反應(yīng)及免疫功能的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年1月至2016年2月成都市婦女兒童中心醫(yī)院兒科收治入ICU需行機(jī)械通氣治療的患兒共80例。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡1～14歲，性別不限，因急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS) 預(yù)計(jì)需行機(jī)械通氣治療超過48 h的患兒，并獲得監(jiān)護(hù)人知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):排除意識不清的患兒、本次入院前長時(shí)間使用糖皮質(zhì)激素治療的患兒，排除近期手術(shù)、外傷史患兒，排除嚴(yán)重竇性心動(dòng)過緩、傳導(dǎo)阻滯、病竇綜合征患兒，排除糖尿病及免疫功能缺陷患兒。剔除ICU內(nèi)機(jī)械通氣時(shí)間<48 h的患兒，機(jī)械通氣期間發(fā)生嚴(yán)重心動(dòng)過緩、低血壓或心搏驟停等嚴(yán)重不良事件的患兒退出本研究。采用隨機(jī)數(shù)字表將患兒分為右美托咪定組(Dex組，n=42)和咪達(dá)唑侖組(Mid組，n=38)，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，具有可比性，見表1。研究方案獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)執(zhí)行，獲取所有患兒監(jiān)護(hù)人知情同意書。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.2 方法 患兒均在丙泊酚及芬太尼鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛下，采用經(jīng)口或經(jīng)鼻氣管插管行機(jī)械通氣。通氣期間采用芬太尼0.5～10 μg/(kg·h)，維持行為疼痛評分(behavioral pain scale，BPS)<4分[8]。Dex組采用右美托咪定0.2～0.8 μg/(kg·h)行目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜，維持Ramsay評分于3～4分。Mid組采用咪達(dá)唑侖0.05～0.2 mg/(kg·h)，維持Ramsay評分于3～4分。每2 h評估一次患兒鎮(zhèn)靜Ramsay評分，根據(jù)評分情況調(diào)整右美托咪定或咪達(dá)唑侖和芬太尼劑量。每日上午8時(shí)許，停用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物，并待患兒清醒，評估患兒自主呼吸情況。對于需繼續(xù)行鎮(zhèn)靜機(jī)械通氣治療的患者，則在評估BPS及Ramsay評分基礎(chǔ)上采用上述方案繼續(xù)目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜治療。ICU內(nèi)連續(xù)監(jiān)測患兒心電圖(ECG)、血壓(BP)、呼吸、體溫及血?dú)夥治?。兩組患者其他治療措施均由管床醫(yī)師按照診療常規(guī)進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo) 收集患兒年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、發(fā)病至機(jī)械通氣時(shí)間等一般資料。記錄機(jī)械通氣治療前(T0)、機(jī)械通氣及鎮(zhèn)靜4 h(T1)、機(jī)械通氣及鎮(zhèn)靜8 h(T2)、機(jī)械通氣及鎮(zhèn)靜24 h(T3)、機(jī)械通氣及鎮(zhèn)靜48 h(T4)患兒心率(HR)平均動(dòng)脈壓(MAP)；于T0、T3、T4取患兒靜脈血，檢測血漿促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、去甲腎上腺素(NA)水平；檢測血漿TNF-α、IL-1炎癥因子水平；觀察兩種患兒機(jī)械通氣時(shí)間、ICU停留時(shí)間，嚴(yán)重心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓和人機(jī)對抗發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本Student’t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)及四分位數(shù)表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。炎癥因子水平等重復(fù)測量數(shù)據(jù)比較采用重復(fù)測量方差分析。性別構(gòu)成比等計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜下機(jī)械通氣期間HR及MAP比較 與T0相比，行鎮(zhèn)靜后各時(shí)間點(diǎn)，兩組患兒HR均有所降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，而各觀察時(shí)間點(diǎn)兩組患兒HR組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)；患兒各時(shí)間點(diǎn)MAP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，各觀察時(shí)間點(diǎn)兩組患兒MAP組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見表2。

2.2 兩組患兒目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜下機(jī)械通氣期間血漿ACTH及NA水平比較 ACTH兩組間重復(fù)測量方差分析:F時(shí)間=163.669，P< 0.001，F(xiàn)分組=48.984，P< 0.001，F(xiàn)時(shí)間*分組=6.752，P= 0.002；NA兩組間重復(fù)測量方差分析:F時(shí)間=349.058，P< 0.001，F(xiàn)分組=83.442，P< 0.001，F(xiàn)時(shí)間*分組=15.902，P= 0.002。患兒機(jī)械通氣后(T3、T4)血漿ACTH及NA水平均較T0明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，T3、T4時(shí)間點(diǎn)Dex組ACTH及NA血漿水平均低于Mid組((P< 0.05)，見表3。

2.3 目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜下機(jī)械通氣期間患兒血漿TNF-α及IL-1水平 TNF-α比較 兩組間重復(fù)測量方差分析:F時(shí)間=45.054，P< 0.001，F(xiàn)分組=0.372，P= 0.554，F(xiàn)時(shí)間*分組=1.991，P= 0.140；組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)比較，兩組患兒T3時(shí)TNF-α均高于T0和T4(P< 0.05)，T0與T4時(shí)點(diǎn)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。IL-1兩組間重復(fù)測量方差分析:F時(shí)間=241.564，P< 0.001，F(xiàn)分組=55.219，P< 0.001，F(xiàn)時(shí)間*分組=19.871，P< 0.001；兩組患兒T3時(shí)IL-1水平高于T0及T4，T4時(shí)IL-1水平低于T0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；T3時(shí)Dex組IL-1水平低于Mid組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，其余時(shí)點(diǎn)對比組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

表2 兩組患者機(jī)械通氣期間HR及MAP水平比較

表3 兩組患者機(jī)械通氣期間血漿ACTH及NA激素水平比較

a與T0比較，P< 0.05；b與T3比較，P< 0.05。

表4 兩組患者機(jī)械通氣期間血漿TNF-α及IL-1水平比較

a與T0時(shí)間點(diǎn)比較，P< 0.05； b與T3比較，P< 0.05

2.4 兩組同期時(shí)間及并發(fā)癥比較 Dex組患兒機(jī)械通氣時(shí)間為5[4，7] d，ICU停留時(shí)間為8[7，10] d；Mid組患兒機(jī)械通氣時(shí)間為6.5[5，8] d，ICU停留時(shí)間為9[6，10] d，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.719)。本研究觀察48 h內(nèi)未見患兒出現(xiàn)明顯心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓、人機(jī)對抗等表現(xiàn)。

3 討論

ICU呼吸系統(tǒng)危重癥患兒可伴隨明顯的應(yīng)激及免疫功能異常[9]，有創(chuàng)機(jī)械通氣刺激可能進(jìn)一步刺激患兒應(yīng)激及免疫反應(yīng)，誘發(fā)應(yīng)激或免疫功能障礙，不利于患兒康復(fù)[4]。減輕機(jī)械通氣誘發(fā)的強(qiáng)烈應(yīng)激及免疫反應(yīng)可能有助于維患兒內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，利于患兒康復(fù)。研究表明有效鎮(zhèn)靜可緩解機(jī)械通氣應(yīng)激反應(yīng)、減少人機(jī)對抗、促進(jìn)早期脫機(jī)[10]。本研究探索了右美托咪定同于目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜治療對機(jī)械通氣患兒應(yīng)激和免疫反應(yīng)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與咪達(dá)唑侖相比，機(jī)械通氣期間采用右美托咪定實(shí)施目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜能更有效的緩解氣管插管和機(jī)械通氣引起的ACTH及NA的明顯升高，其減少免疫炎癥反應(yīng)因子IL-1升高的作用更明顯。并且48 h內(nèi)連續(xù)使用，并未增加患兒循環(huán)系統(tǒng)不良反應(yīng)，其鎮(zhèn)靜具有良好的安全性。

右美托咪定是α2甲腎上腺素受體激動(dòng)劑，可通過激動(dòng)突觸后膜α2受體減少交感神經(jīng)中樞去甲腎上腺素釋放，減低交感系統(tǒng)張力，具有良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、和抗應(yīng)激反應(yīng)的作用[11]。研究表明，右美托咪定在兒童(包括新生兒)鎮(zhèn)靜治療中的應(yīng)用具有良好的有效性和安全性[12]。Liu等[13]研究發(fā)現(xiàn)，與高加索人種相比，中國1～9歲兒童右美托咪定靜脈注射后其分布容積更大，消除半衰期更長，提示右美托咪定藥代學(xué)具有人種特異性。因此，以患兒鎮(zhèn)靜深度評分為導(dǎo)向，實(shí)時(shí)監(jiān)測并調(diào)控藥物劑量，實(shí)施個(gè)體化藥物劑量選擇，更利于維持適宜鎮(zhèn)靜深度，避免鎮(zhèn)靜效果的波動(dòng)。本研究患兒機(jī)械通氣期間均采用目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜治療，維持Ramsay評分于3～4分，避免了患兒發(fā)生人機(jī)對抗、血流動(dòng)力學(xué)明顯波動(dòng)等不良反應(yīng)。

本研究觀察到右美托咪定一定程度上抑制患兒機(jī)械通氣48 h內(nèi)ACTH及NA的明顯升高。相關(guān)研究表明，右美托咪定在手術(shù)麻醉中用于輔助鎮(zhèn)靜可有助于降低患者應(yīng)激水平，避免兒茶酚胺類大量增加[14，15]。推測右美托咪定這一效應(yīng)與阻滯α2受體從而產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗應(yīng)激反應(yīng)作用有關(guān)。咪達(dá)唑侖的鎮(zhèn)靜機(jī)制主要與作用于苯二氮卓受體，增強(qiáng)GABA受體功能有關(guān)，其無明顯的鎮(zhèn)痛作用，抗應(yīng)激反應(yīng)的效應(yīng)亦弱于右美托咪定。在免疫炎癥反應(yīng)方面，右美托咪定組炎癥因子水平亦低于咪達(dá)唑侖組。機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)與免疫炎癥反應(yīng)關(guān)系密切，應(yīng)激反應(yīng)可誘發(fā)炎癥反應(yīng)，反之炎癥反應(yīng)可觸發(fā)應(yīng)激反應(yīng)。在本研究中，應(yīng)激激素ACTH和NA以及免疫炎癥因子TNF-α、IL-1在機(jī)械通氣24 h時(shí)有所升高，而后48 h時(shí)均有所下降，呈現(xiàn)相似的時(shí)間變化趨勢，顯示應(yīng)激反應(yīng)與免疫炎癥反應(yīng)的密切關(guān)系。此外，研究報(bào)道右美托咪定具有本身具有一定抗炎作用，也在其降低炎癥反應(yīng)的效應(yīng)中發(fā)揮一定作用[16]。此外，結(jié)果顯示ACTH、NA、TNF-α、IL-1在48 h時(shí)均呈現(xiàn)下降趨勢，推測一方面與ICU中抗感染、抗炎治療等密切相關(guān)，另一方面，也可能與機(jī)體適應(yīng)性反應(yīng)有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，采用右美托咪定進(jìn)行目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜的患兒其機(jī)械通氣的中位時(shí)間和ICU停留的中位時(shí)間均較咪達(dá)唑侖組更短，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這可能與本研究樣本量相對較小有關(guān)，也是本研究的局限性之處。此外，本研究僅觀察了最初機(jī)械通氣的48 h內(nèi)右美托咪定對患兒應(yīng)激及免疫反應(yīng)的影響及安全性評價(jià)，并不引起患兒血流動(dòng)力學(xué)的明顯波動(dòng)，但對機(jī)械通氣患兒譫妄、藥物耐受、遠(yuǎn)期認(rèn)知功能及學(xué)習(xí)記憶功能的影響，尚需進(jìn)一步研究探索[17]。

總之，與咪達(dá)唑侖相比，右美托咪定用于目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜治療可緩解ICU患兒機(jī)械通氣早期插管和機(jī)械通氣引起的應(yīng)激相關(guān)ACTH、NA的及免疫炎癥因子TNF-α、IL-1的明顯變化，具有良好的安全性。

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Effect of goal directed sedation with dexmedetomidine on the stress response and inflammation response in children undergoing mechanical ventilation

ZHENGJing1，HEHai-lan2
(1.DepartmentofPediatrics，ChengduWomenandChildren’sCentralHospital，Chengdu610014，China；2.DepartmentofPediatrics，SichuanAcademyofMedicalSciences&SichuanProvincialPeople’sHospital，Chengdu610072，China)

Objective To investigate the effect of goal directed sedation with dexmedetomidine on the stress response related hormones adrenocorticotrophic hormone corticotropin (ACTH) and noradrenaline (NA) as well as the immune inflammation factors TNF-α and IL-1 in children undergoing mechanical ventilation.Methods During January 2014 to February 2016，we treated 80 children who needed mechanical ventilation in ICU.These patients were randomly assigned into dexmedetomidine group (Dex group，n= 42) and midazolam group (Mid group，n= 38).Mechanical ventilation was performed in the both groups with intubation.The goal directed sedation in the Dex group was performed with intravenous administration of dexmedetomidine while the goal directed sedation in the Mid group was performed with intravenous administration of midazolam.Ramsay scale was maintained at 3～4 scores.The heart rate (HR) and mean arterial pressure (MAP) was recorded before mechanical ventilation (T0)，4 h (T1)，8 h (T2)，24 h (T3)，and 48 h (T4) after the sedation and mechanical ventilation started.The plasma concentration of ACTH，NA，TNF-α and IL-1 were determined at T0，T3 and T4.The mechanical ventilation duration，length of ICU stay，and adverse events were recorded.Results Plasma concentration of ACTH and NA in both groups at T3 and T4 were increased when compared to T0 (P< 0.05).The plasma concentrations of ACTH and NA in the Dex group was lower than that in the Mid group (P< 0.05).The plasma concentration of TNF-α and IL-1 in the both groups were higher at T3 than those at T0 and T4，and higher at T4 than those at T0 in the both groups.Plasma IL-1concentration at T3 in the Dex group was lower than that in the Mid group (P< 0.05).No difference was found in neither the mechanical ventilation duration nor the length of ICU stay (P> 0.05).No difference was found in the incidence of adverse events between two groups.Conclusion As compared with midazolam，goal directed sedation with dexmedetomidine alleviates the increase of stress response related hormones and inflammatory factors resulted from intubation and mechanical ventilation.It has a good security

Dexmedetomidine； Goal directed sedation；Mechanical ventilation； Stress response； Inflammation

R725.9

A

1672-6170(2016)05-0073-05

2016-05-20；

2016-06-20)