腎素抑制劑對(duì)非酒精性脂肪肝干預(yù)機(jī)制的研究*1

范明娟，黃　宇

(廣州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東廣州 510000)

·論著·

腎素抑制劑對(duì)非酒精性脂肪肝干預(yù)機(jī)制的研究*1

范明娟，黃宇

(廣州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東廣州 510000)

摘要:目的探討腎素與非酒精性脂肪肝的關(guān)系及腎素抑制劑對(duì)非酒精性脂肪肝的干預(yù)作用。方法選取2011年5月至2013年5月67例在該院確診的非酒精性脂肪肝患者為觀察組，并以同時(shí)期體檢中心65例健康體檢者為對(duì)照組，比較兩組相關(guān)生化指標(biāo)的差異。對(duì)觀察組患者給予腎素抑制劑治療，觀察治療后其療效情況。結(jié)果干預(yù)前，兩組的血漿腎素活性(PRA)、血管緊張素Ⅱ(ANGⅡ)、血管緊張素Ⅰ(ANGⅠ)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、谷氨?；D(zhuǎn)移酶(GGT)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血清載脂蛋白B(ApoB)、空腹血糖(FBG)和代謝綜合征(MS)檢出率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中PRA、MS病史為非酒精性脂肪肝的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)；采用腎素抑制劑前后，觀察組在ALT、AST、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FBG指標(biāo)上，前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論腎素能降低非酒精性脂肪肝患者相關(guān)生化指標(biāo)，對(duì)此類患者的治療有一定的促進(jìn)作用。

關(guān)鍵詞:腎素；非酒精性脂肪肝；腎素抑制劑

非酒精性脂肪肝是指除酒精、病毒和細(xì)菌等肝損傷因素外，以彌散性肝細(xì)胞大泡性脂肪變性和脂肪貯藏為主要特征的臨床病理綜合征，包括單純性脂肪肝以及由其演變的脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化。雖然在病理機(jī)制上目前不明確，但考慮與胰島素抵抗(IR)、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝紊亂和相關(guān)細(xì)胞因子等均有密切關(guān)系。近些年研究發(fā)現(xiàn)，腎素-血管緊張素(RAS)參與了血液循環(huán)，且和組織細(xì)胞炎癥和纖維化有關(guān)，而腎素作為RAS唯一限速酶，對(duì)肝組織的氧化應(yīng)激、炎癥、增生等發(fā)揮重要作用[1-2]。本研究通過(guò)觀察腎素和腎素抑制劑對(duì)非酒精性脂肪肝的影響，以期為該疾病的后期治療及研究提供科學(xué)的依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料非酒精性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)按中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組的非酒精性脂肪肝診療指南(2010年修訂版)進(jìn)行[3]，即無(wú)飲酒史或飲酒折合乙醇量男性小于140 g/周，女性小于70 g/周，排除病毒性肝炎、藥物性肝病、自身免疫性肝病等；有代謝綜合征(MS)而出現(xiàn)不明原因丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高在6個(gè)月以上；肝臟影像學(xué)符合彌散性脂肪變。按上述標(biāo)準(zhǔn)選取2011年5月到2013年5月本院確診的67例非酒精性脂肪肝患者為觀察組，選取同時(shí)期來(lái)本院體檢中心體檢的健康體檢者65例為對(duì)照組。其中觀察組男42例，女35例，年齡最小30歲，最大67歲，平均(43.9±3.3)歲；對(duì)照組男41例，女34例；年齡最小31歲，最大65歲，平均(43.8±3.1)歲。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，兩組在年齡和性別上比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法所有研究對(duì)象均空腹8 h后抽取靜脈血6 mL，其中3 mL置于真空管(山東奧塞特醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn))中分離血清，進(jìn)行生化指標(biāo)檢測(cè)，另外3 mL置于含肝素鈉采血試管中，分離血漿。采取增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血漿腎素活性(PRA)、醛固酮(ALD)、血管緊張素Ⅱ(ANGⅡ)、血管緊張素Ⅰ(ANGⅠ)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)等，均按照試劑盒嚴(yán)格執(zhí)行，另外采用速率酶法測(cè)定ALT、AST和谷氨?；D(zhuǎn)移酶(GGT)，采用膽固醇氧化法測(cè)定總膽固醇(TC)，采用磷酸甘油氧化酶法測(cè)定三酰甘油(TG)，采用礬酸氧化酶法測(cè)定高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和血清載脂蛋白B(ApoB)，糖代謝指標(biāo)包括空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PBG)、糖化血紅蛋白(HbAlc)等。以上檢測(cè)方法均嚴(yán)格按照試劑盒方法進(jìn)行。觀察組采用腎素抑制劑阿利吉侖片(山東華信制藥有限公司 ，國(guó)藥準(zhǔn)字H20055928，生產(chǎn)批號(hào)20130412)治療，劑量為3粒/次，每日2次，連續(xù)2周為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程后，觀察治療前后上述檢測(cè)指標(biāo)變化情況。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，對(duì)相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行賦值，并采用非條件Logistic回歸法進(jìn)行多因素分析。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1干預(yù)前兩組相關(guān)指標(biāo)比較對(duì)兩組干預(yù)前相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行比較，兩組在PRA、ANGⅡ、ANGⅠ、ALT、GGT、TG、TC、HDL-C、LDL-C、ApoB、FBG上比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而在ALD、ACE、AST、2 h PBG、HbAlc上比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；另觀察組MS檢出率(29/67，43.28%)高于對(duì)照組(14/65，21.54%)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1　　干預(yù)前兩組相關(guān)指標(biāo)比較±s)

2.2非酒精性脂肪肝多因素分析對(duì)表1兩組患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)及是否有MS病史進(jìn)行非條件Logistic回歸分析，結(jié)果顯示PRA、MS病史是非酒精性脂肪肝的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2　　非酒精性脂肪肝非條件多因素Logistic回歸分析

續(xù)表2　　非酒精性脂肪肝非條件多因素Logistic回歸分析

2.3觀察組干預(yù)前后相關(guān)生化指標(biāo)比較觀察組干預(yù)前后在ALT、AST、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FBG、PRA、ANGⅡ、ANGⅠ比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3　　觀察組干預(yù)前后相關(guān)指標(biāo)比較±s)

3討論

非酒精性脂肪肝受多種因素影響，如遺傳因素、生活方式、社會(huì)環(huán)境、心理情緒等，這些因素均會(huì)造成肝臟脂質(zhì)代謝紊亂，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞發(fā)生脂肪性病變。目前研究證實(shí)RAS能增加交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，促進(jìn)細(xì)胞氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)，同時(shí)會(huì)引起IR和肝臟細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化，從而促使肝細(xì)胞脂肪變性、炎癥和纖維化[4]。RAS系統(tǒng)是由腎素、血管緊張素原和血管緊張素組成，在循環(huán)中生成ANGⅠ，在ACE作用下形成ANGⅡ，而ANGⅡ有廣泛的生物學(xué)活性，可作用于全身多個(gè)組織和器官。RAS貫穿非酒精性脂肪肝發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程，且RAS激活可能是通過(guò)上調(diào)ATR1而影響肝臟脂肪酸代謝，這說(shuō)明PRA升高激活了RAS，故PRA是非酒精性脂肪肝發(fā)病和進(jìn)展關(guān)鍵因素之一[5-6]。本研究結(jié)果顯示，觀察組與對(duì)照組在ANGⅠ、ANGⅡ、ALT、GGT、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FBG上比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；非條件Logistic回歸顯示PRA和MS病史為非酒精性脂肪肝的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。

腎素抑制劑對(duì)非酒精性脂肪肝有明顯改善作用，其作用機(jī)制主要是改善IR、降血脂和護(hù)肝作用，如二甲雙胍、他汀類等藥物治療效果均不佳，隨著類似研究的不斷進(jìn)展，腎素抑制劑在非酒精性脂肪肝中越來(lái)越受到重視。有研究結(jié)果證實(shí)，RAS能通過(guò)阻斷血壓、防治糖代謝紊亂和動(dòng)脈硬化，來(lái)改善IR和糾正脂質(zhì)代謝紊亂，從而達(dá)到預(yù)防并控制非酒精性脂肪肝的目的[7]。阿利吉侖片是一種直接腎素抑制劑，能從源頭上阻斷腎素緊張素活性，進(jìn)一步降低ANGⅡ和抑制RAS活性[8]。ANGⅡ能通過(guò)影響胰島素信號(hào)通路，促進(jìn)炎性反應(yīng)、組織血流和交感神經(jīng)系統(tǒng)活性引起IR，阻斷ANGⅡ

生成和作用的同時(shí)能不同程度的減輕IR，從而降低脂肪肝的發(fā)病和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[9]。另外，腎素抑制劑能改善脂質(zhì)紊亂，結(jié)果顯示，干預(yù)后TG、LDL-C等明顯下降，可能是該藥物能抑制RAS活性并下調(diào)ANGⅠ，從而改善肝臟脂質(zhì)代謝紊亂；另外其能改善氧化應(yīng)激，能反映體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化程度，反映損傷程度，其高低則能反映細(xì)胞受自由基損傷的嚴(yán)重程度[10]?？傊I素抑制劑能通過(guò)抑制RAS活性，減少ANGⅡ水平從而改善IR和氧化應(yīng)激，抑制肝細(xì)胞中脂質(zhì)代謝紊亂，減輕非酒精性脂肪肝形成和發(fā)展。

參考文獻(xiàn)

[1]汪亮．腎素-血管緊張素系統(tǒng)在非酒精性脂肪肝發(fā)病中的作用[J]．重慶醫(yī)學(xué)，2010，39(22)：3139-3141．

[2]羅曉英，曾崢．血漿腎素活性對(duì)非酒精性脂肪肝進(jìn)展的診斷價(jià)值[J]．廣東醫(yī)學(xué)，2014，6(10)：1498-1501．

[3]曹莉．宮內(nèi)缺氧對(duì)子代脂肪肝易感性的影響及其胰島素信號(hào)通路和RAS機(jī)制研究[D]．蘇州：蘇州大學(xué)，2012．

[4]張方怡，Yoseph G,黃文秀，等．腎素抑制劑阿利吉侖對(duì)低鈣喂飼小鼠松質(zhì)骨的作用[J]．中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2014,30(10)：1477-1478．

[5]高燕紅，蔡珂丹，羅群．腎素釋放機(jī)制及腎素抑制劑的研究進(jìn)展[J]．中國(guó)病理生理雜志，2014，30(1)：183-187．

[6]韓蕊．直接腎素抑制劑(DRI)阿利吉侖在慢性腎臟疾病(CKD)中的應(yīng)用進(jìn)展[J]．復(fù)旦學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2012，39(4)：422-427．

[7]陳豪，陳明．腎素抑制劑和受體阻滯劑的研究進(jìn)展[J]．心血管病學(xué)進(jìn)展，2013，34(3)：427-430．

[8]朱鼎良．直接腎素抑制劑與血漿腎素活性和血漿腎素濃度[J]．中華內(nèi)科雜志，2010，49(6)：531-532．

[9]林善錟．腎素、前腎素及其受體以及直接腎素抑制劑[J]．中華內(nèi)科雜志，2010，49(5)：446-447．

[10]董一飛．腎素抑制劑阿利吉侖對(duì)靶器官的保護(hù)作用研究進(jìn)展[J]．江西醫(yī)藥，2012，47(5)：425-427．

Intervention mechanisms of renin inhibitors for nonalcoholic fatty liver*

FanMingjuan,HuangYu

(DepartmentofGastroenterology,theFirstPeople′sHospitalofGuangzhou,Guangzhou,Guangdong510000,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the relationship between renin and non-alcoholic fatty liver,and observe effect of intervention mechanisms for non-alcoholic fatty liver by renin inhibitors.MethodsTotally 67 non-alcoholic fatty liver patients diagnosed in the hospital from May 2011 to May 2013 were selected and arranged as the observation group,65 healthy people were selected as control group from Center of Health Examination at the same time.The difference in the related biochemical indexes between the two groups were compared.ResultsThere were significant differences in PRA,ANGⅡ,ANGⅠ,ALT,GGT,TG,TC,HDL-C,LDL-C,ApoB,FBG and positive rate of MS between the two groups befor intervention(P<0.05),and PRA and history of MS were independent risk factors of non-alcoholic fatty liver(P<0.05).After using the renin inhibitors,the differences of ALT,AST,TG,TC,HDL-C,LDL-C,FBG were stastistically significant when compared with before(P<0.05).ConclusionRenin can reduce non-alcoholic fatty liver patients′ biochemical indexes,and play an important role in treatment of such dieseases.

Key words:renin;non-alcoholic fatty liver;renin inhibitors

*基金項(xiàng)目：廣州市科技和信息化局科普專項(xiàng)項(xiàng)目(2014KP000086)。

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.10.007

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1673-4130(2016)10-1320-03

(收稿日期：2015-11-11)

作者簡(jiǎn)介：羅麟潔，男，主治醫(yī)師，主要從事肺癌的基礎(chǔ)與臨床方面的研究。 盛紅玲，女，醫(yī)師，主要從事小兒臨床免疫與腎病研究。△通訊作者，E-mail：sammay12@163.com。 范明娟，女，主治醫(yī)生，主要從事消化內(nèi)科方向的研究。