抗癲癇藥物的致畸作用

常琦　任明山　吳元波

抗癲癇藥物的致畸作用

常琦任明山吳元波

230001 安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院神經內科

摘要:抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)的致畸作用是指母體妊娠期間應用抗癲癇藥物對其胎兒產生的任何有害效應。AEDs可產生各種毒副作用和致畸作用，并會對胎兒以后的認知和情感發(fā)育造成一定影響，如何為癲癇孕婦合理選擇AEDs治療具有重要的臨床意義。

關鍵詞:癲癇；孕婦；胎兒；畸形；藥物毒性

全世界有0.3%～0.7%的孕婦患有癲癇[1]，妊娠期若停用抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)很可能難以控制孕婦癲癇發(fā)作，進而增加孕婦和胎兒的死亡率。孕期服用AEDs是否會導致胎兒畸形，孕婦是否會將癲癇遺傳給子女，妊娠期服用AEDs是否對孩子以后的精神狀態(tài)和情感發(fā)展有影響，這些問題始終困擾著廣大育齡期婦女和臨床醫(yī)生。如何為癲癇孕婦合理選擇AEDs具有重要的臨床意義。

1AEDs與嬰兒畸形

癲癇孕婦分娩出的嬰兒生長發(fā)育遲滯、頭面部畸形以及手指畸形的發(fā)生率較高，究竟是由于孕婦本身癲癇所致，還是AEDs對胎兒的影響一直存有爭議。直至2001年Holmes[2]研究證實了AEDs具有致畸性。Holmes研究結果顯示，癲癇孕婦妊娠期間服用AEDs者(包括只使用過一種AEDs者223例和使用過兩種及兩種以上AEDs者93例)的嬰兒畸形率均明顯高于健康對照組孕婦(共508名)出生的嬰兒，而妊娠期間未服用AEDs的癲癇孕婦(共98例)所生嬰兒的畸形率與健康對照組無統(tǒng)計學差異，表明畸形嬰兒主要與服用AEDs有關，而非由癲癇病本身引起。

2傳統(tǒng)AEDs的致畸性

2.1苯巴比妥(PB) Muller-Kuppers早在1963年即對PB所致胎兒相關畸形進行了報道[3]。Hernandez-Diaz等對1997-2011年北美AEDs孕婦注冊中心登記的4899名使用AEDs單藥治療的癲癇孕婦的數(shù)據進行分析，結果顯示妊娠期使用PB與嬰兒唇腭裂和心血管畸形有關；其中有199例孕婦妊娠期接受PB單一治療，嬰兒畸形率為5.5%，相對于妊娠期未接觸過任何AEDs的孕婦來說，其相對危險度(relative risk，RR)為5.1(95%CI：1.8～14.9)[4]。

2.2苯妥英 Speidel等第一次提出嬰兒畸形與苯妥英的使用有關[5]。但目前研究尚未明確苯妥英單藥應用是嬰兒重要的致畸因素。

2.3卡馬西平 卡馬西平是癲癇部分性發(fā)作的首選藥物，過去一直被認為是AEDs中致畸率最小的藥物，但該藥可干擾葉酸代謝，會增加神經管畸形的風險。Jentink等研究結果顯示，與妊娠期未接觸過AEDs的嬰兒相比，接觸過卡馬西平的嬰兒發(fā)生脊柱裂的比值比(odds ratio，OR)為2.6(95%CI：1.2～5.3)，但唇腭裂、腦脊髓膜膨出和尿道下裂的風險無明顯增加[6]。

2.4丙戊酸 丙戊酸為癲癇全面性發(fā)作的首選藥物，其引起的最嚴重的畸形為脊柱裂。澳大利亞注冊中心調查1317名孕婦發(fā)現(xiàn)，單藥應用丙戊酸的致畸性是應用其他AEDs或未應用AEDs者的3倍，且其致畸性呈劑量反應關系[7]。Jentink等研究發(fā)現(xiàn)，丙戊酸每天用量超過700 mg有較高的致畸性，妊娠期前3個月丙戊酸單藥應用也可明顯增加胎兒先天畸形的發(fā)生率[8]。

2.5乙琥胺 乙琥胺臨床上主要治療癲癇失神發(fā)作，因其單獨使用會引起癲癇全面強直-陣攣發(fā)作，一般常聯(lián)合用藥。失神發(fā)作一般在育齡期前即停止發(fā)作，所以目前關于其致畸性的前瞻性研究結果尚不明確。

3新型AEDs的致畸性

自20世紀90年代初，新型AEDs在臨床上被廣泛應用，盡管其單一用藥的療效并沒有傳統(tǒng)AEDs好，但其毒副作用卻較低，一般被用作輔助治療。丹麥一項研究證實，妊娠前4個月服用過拉莫三嗪、奧卡西平、托吡酯或左乙拉西坦的孕婦所產嬰兒的畸形率并未明顯高于未服用AEDs孕婦所分娩的嬰兒[10]。這與澳大利亞相關研究結果一致[11]。但目前有關AEDs的致畸性研究結果并不一致。

3.1拉莫三嗪 拉莫三嗪是治療育齡期婦女特發(fā)性全面性癲癇與癥狀性部分性癲癇的首選用藥，一般常與其他AEDs聯(lián)用[12]。Vajda等[13]調查了1052例妊娠期接受AEDs單藥治療的孕婦，未發(fā)現(xiàn)拉莫三嗪與嬰兒畸形有關，經Logistic回歸分析也未觀察到隨拉莫三嗪藥物劑量增加與嬰兒畸形有關。但有研究指出，與正常攝入量相比，當母體拉莫三嗪攝入量超過300 mg/ d時，嬰兒畸形率明顯升高[4]。由于妊娠期拉莫三嗪的藥物清除率明顯增高，導致孕婦體內血藥濃度較低，所以妊娠期應密切關注拉莫三嗪血藥濃度檢測[14]。

3.2托吡酯 1996年美國開始將該藥廣泛用于癲癇的治療，美國食品藥品監(jiān)督管理局現(xiàn)已將其認定為妊娠期D類藥物(D類：對人類胎兒的危險有肯定證據，但盡管有害，對孕婦需肯定有利，方予應用)，1997-2011年北美AEDs孕婦注冊中心研究了4899名使用AEDs單藥治療的癲癇孕婦，359例妊娠期應用托吡酯治療的孕婦嬰兒致畸率為4.2%，相對于妊娠期未接觸過任何AEDs的孕婦來說，其RR為3.8(95%CI：1.4～4.6)[4]。

3.3奧卡西平 奧卡西平曾在北美被廣泛應用。一些回顧性報道證明單一使用該藥治療可能與嬰兒畸形有關。Artama等研究發(fā)現(xiàn)，與妊娠期未使用任何AEDs的239例孕婦所產嬰兒的畸形率為0.8%，妊娠期單一應用奧卡西平孕婦所產嬰兒畸形率為11.1%，RR為13.3(95%CI：1.3～133)[15]。

3.4加巴噴丁 加巴噴丁易與其他AEDs藥物相互作用，可降低其生物利用度。目前尚未發(fā)現(xiàn)該藥與嬰兒畸形明顯相關的報道。Fujii等研究了223名妊娠期使用加巴噴丁的孕婦和223名健康孕婦所產胎兒的畸形情況，兩組間畸形率比較無統(tǒng)計學差異，但使用加巴噴丁的孕婦生育早產兒(P=0.019)和低體重兒(體重<2500 g)的幾率高于對照組(P=0.033)[16]。

3.5左乙拉西坦 左乙拉西坦為育齡期婦女癲癇全面性發(fā)作的一線用藥[12]。且多認為就左乙拉西坦的副作用而言，其是最安全的AEDs。但Chaudhry等報道1213例孕婦妊娠期單一使用左乙拉西坦抗癲癇治療，分娩出27例畸形嬰兒，其畸形發(fā)生率為2.2%(95%CI：1.53～3.22)[17]。

3.6艾司利卡西平 艾司利卡西平是第三代二苯扎西平類抗癲癇藥物，主要用于成人癲癇部分性發(fā)作的輔助治療[18]。2013美國食品藥品監(jiān)督管理批準其應用于臨床，將其評為妊娠期C類藥物(C類：在動物研究中證實對胎兒有副反應，如畸形或使胚胎致死或其他，但在婦女中無對照組或在婦女和動物研究中無可以利用的資料。藥物僅在權衡對胎兒的利大于弊時給予)，只有潛在獲益勝過對胎兒潛在風險時才能使用。目前該藥在致畸方面的調查研究缺乏大規(guī)模臨床數(shù)據的支持。如果在妊娠期間有必要使用該藥，則應納入北美抗癲癇藥物孕婦注冊管理(1-888-233-2334)[19]。

3.7其他藥物 氨己烯酸由于其對視力具有毒副作用，現(xiàn)臨床上已基本停止使用，故尚缺乏其與嬰兒致畸性的相關前瞻性研究。替加賓作為難治性復雜部分癲癇發(fā)作的輔助用藥，由于該藥副作用較多，在癲癇部分性發(fā)作中應用較少，故關于該藥在致畸方面的調查研究也較少。非爾氨酯由于其嚴重的肝臟和造血系統(tǒng)的副作用，已基本被市場淘汰，一般不用于妊娠期婦女的抗癲癇治療，故該藥與嬰兒致畸之間的關系也無從考證。唑尼沙胺在歐洲和美國發(fā)現(xiàn)使用患者易發(fā)生腎結石，故臨床上現(xiàn)在很少使用[20]。

4AEDs聯(lián)合用藥與嬰兒畸形

癲癇的治療以單一用藥為主，但仍有25%的患者由于多種發(fā)作形式或難治性癲癇選擇聯(lián)合用藥。過去一直認為聯(lián)合用藥比單一用藥致畸率高，但澳大利亞的一項研究結果卻對該結論提出了質疑，其研究表明單一用藥的致畸率為7.13%，而聯(lián)合用藥的致畸率僅為5.68%。與單一用藥相比，聯(lián)合用藥的RR為0.80(95%CI：0.4～1.6)。當把兩組中在妊娠期應用過丙戊酸者剔除后的結果表明，單一和聯(lián)合用藥的致畸率分別為4.07%和5.22%，與單一用藥相比，聯(lián)合用藥的RR為1.28(95%CI：0.5～3.2)，提示RR值的改變與聯(lián)合用藥中是否含有丙戊酸有關[21]。

5AEDs與認知發(fā)育缺陷

Meador等[22]研究表明，胎兒在宮內接觸過AEDs，其發(fā)生神經功能缺陷比身體缺陷更加嚴重，在校正了母親的智商、年齡、AEDs劑量、胎兒出生時孕齡以及孕婦孕前是否補充葉酸等因素后，309例在宮內接觸過拉莫三嗪、苯妥英、卡馬西平和丙戊酸的嬰幼兒3歲時的平均智商分別為101、99、98和92，丙戊酸與孩子智商呈劑量反應關系；胎兒期接觸過丙戊酸的兒童平均智商比胎兒期接觸過拉莫三嗪的兒童低9分(95%CI：3.1～14.6，P=0.009)，比接觸過苯妥英者低7分(95%CI：0.2～14.0，P=0.04)，比接觸過卡馬西平者低6分(95%CI：0.6～12.0，P=0.04)，宮內接觸過丙戊酸的胎兒3歲時發(fā)生認知發(fā)育缺陷的可能性比接觸過其他AEDs的兒童更大。

Nadebaum等[23]前瞻性調查研究了102例在宮內接觸過AEDs兒童的語言能力評分(CELF-4評分)，結果顯示使用丙戊酸單藥治療和聯(lián)合治療后，孩子語言能力的平均得分分別為(91.5±17.5)分和(73.4±22.3)分，兩者的得分均低于標準測試的平均分100，無論是使用卡馬西平或拉莫三嗪單藥治療或者聯(lián)合治療(無丙戊酸)的兒童的語言能力得分與標準測試的平均分均無統(tǒng)計學差異；孕早期丙戊酸的使用劑量與兒童語言能力得分呈負相關。

綜上所述，癲癇孕婦分娩出的畸形嬰兒可能是由于妊娠期服用AEDs而非母親的遺傳因素作用。與未服用AEDs的癲癇孕婦分娩出的畸形嬰兒數(shù)量相比，所有AEDs都有一定的致畸性。其中丙戊酸與嬰兒身體畸形和認知缺陷有明顯劑量依賴性。由于嬰兒畸形的分類十分復雜，很多軀體畸形出生時很容易被忽視，而認知能力的測試在兒童2～3歲時又很難進行，所以給臨床研究帶來很大的困難。目前研究尚未發(fā)現(xiàn)AEDs與某種固定類型的畸形完全相關。新型AEDs的致畸性小于傳統(tǒng)AEDs，但其一般用于抗癲癇的輔助治療，有關其單一用藥的致畸性研究數(shù)據仍不確定。此外聯(lián)合藥物治療的致畸性并不比單藥治療高。未來如我國能進一步建立完善的孕婦注冊管理制度，通過對大量數(shù)據進行分析研究，將利于制定合理的防治措施，從而可以更好地指導臨床工作。

參考文獻：

[1]Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, et al. Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry[J]. Lancet Neurol,2011,10(7):609-617.

[2]Holmes LB. The teratogenicity of anticonvulsant drugs: a progress report[J]. J Med Genet,2002,39(4):245-247.

[3]Mueller-Kueppers M. On the problem of fetal damage during pregnancy caused by intake of anticonvulsants.[J]. Acta Paedopsychiatr,1963,30:401-405.

[4]Hernandez-Diaz S, Smith CR, Shen A, et al. Comparative safety of antiepileptic drugs during pregnancy[J]. Neurology,2012,78(21):1692-1699.

[5]Speidel BD, Meadow SR. Maternal epilepsy and abnormalities of the fetus and newborn[J]. Lancet,1972,2(7782):839-843.

[6]Jentink J, Dolk H, Loane MA, et al. Intrauterine exposure to carbamazepine and specific congenital malformations: systematic review and case-control study[J]. BMJ,2010,341:c6581.

[7]Vajda FJ, Graham J, Roten A, et al. Teratogenicity of the newer antiepileptic drugs—the Australian experience[J]. J Clin Neurosci,2012,19(1):57-59.

[8]Jentink J, Loane MA, Dolk H, et al. Valproic acid monotherapy in pregnancy and major congenital malformations[J]. N Engl J Med,2010,362(23):2185-2193.

[9]Wide K, Winbladh B, Kallen B. Major malformations in infants exposed to antiepileptic drugs in utero, with emphasis on carbamazepine and valproic acid: a nation-wide, population-based register study[J]. Acta Paediatr,2004,93(2):174-176.

[10]Molgaard-Nielsen D, Hviid A. Newer-generation antiepileptic drugs and the risk of major birth defects[J]. JAMA,2011,305(19):1996-2002.

[11]Vajda F, O'Brien T. Valproic acid use in pregnancy and congenital malformations[J]. N Engl J Med,2010,363(18):1771-1772.

[12]中華醫(yī)學會神經病學分會腦電圖與癲癇學組．抗癲癇藥物應用專家共識[J]．中華神經科雜志，2011,44(1)：56-65.

[13]Vajda FJ, Graham JE, Hitchcock AA, et al. Is lamotrigine a significant human teratogen? Observations from the Australian Pregnancy Register[J]. Seizure,2010,19(9):558-561.

[14]Harden CL, Pennell PB, Koppel BS, et al. Management issues for women with epilepsy—focus on pregnancy (an evidence-based review): Ⅲ. Vitamin K, folic acid, blood levels, and breast-feeding: Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society[J]. Epilepsia,2009,50(5):1247-1255.

[15]Artama M, Auvinen A, Raudaskoski T, et al. Antiepileptic drug use of women with epilepsy and congenital malformations in offspring[J]. Neurology,2005,64(11):1874-1878.

[16]Fujii H, Goel A, Bernard N, et al. Pregnancy outcomes following gabapentin use: results of a prospective comparative cohort study[J]. Neurology,2013,80(17):1565-1570.

[17]Chaudhry SA, Jong G, Koren G. The fetal safety of Levetiracetam: a systematic review[J]. Reprod Toxicol,2014,46:40-45.

[18]Rocamora R. A review of the efficacy and safety of eslicarbazepine acetate in the management of partial-onset seizures[J]. Ther Adv Neurol Disord,2015,8(4):178-186.

[19]Hussar DA. New drugs 2015, part 1[J]. Nursing,2015,45(4):40-48.

[20]Kondo T, Kaneko S, Amano Y, et al. Preliminary report on teratogenic effects of zonisamide in the offspring of treated women with epilepsy[J]. Epilepsia,1996,37(12):1242-1244.

[21]Eadie M J. Antiepileptic drugs as human teratogens[J]. Expert Opin Drug Saf,2008,7(2):195-209.

[22]Meador KJ, Baker GA, Browning N, et al. Cognitive function at 3 years of age after fetal exposure to antiepileptic drugs[J]. N Engl J Med,2009,360(16):1597-1605.

[23]Nadebaum C, Scratch SE, Northam EA, et al. Clinical utility of mental state screening as a predictor of intellectual outcomes 6 months after diagnosis of type 1 diabetes[J]. Pediatr Diabetes,2012,13(8):632-637.

(本文編輯：時秋寬)

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2016.01.014

通訊作者：任明山，Email：renmingshan@163.com

中圖分類號：R742.1

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2963 (2016)01-0055-04

(收稿日期：2015-06-11)