某婦幼保健院門診超說明書用藥情況分析

甘可蘭，王利平，劉　怡

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某婦幼保健院門診超說明書用藥情況分析

甘可蘭，王利平，劉怡

[關(guān)鍵詞]超說明書用藥；處方；臨床科室

藥品說明書是指國家食品藥品監(jiān)督管理部門（FDA）批準(zhǔn)，用以指導(dǎo)用藥的產(chǎn)品說明性文書。超說明書用藥（unlabeled uses，off-label uses）指藥品使用時(shí)的適應(yīng)證、給藥途徑、適用人群或用法用量等不在FDA批準(zhǔn)的藥品說明書以內(nèi)的用法[1]。我國尚無超說明書用藥的相關(guān)法規(guī)，雖然廣東省藥學(xué)會(huì)在2010年制定了《藥品未注冊用法專家共識(shí)》，為我國第一部由專業(yè)學(xué)會(huì)發(fā)布的針對超說明書用藥提供指導(dǎo)意見的行業(yè)規(guī)范[2]；四川省藥學(xué)會(huì)也在2013年就超說明書用藥發(fā)布了專家共識(shí)[3]，但這些行業(yè)規(guī)范和專家共識(shí)都不具備法律效力。筆者所在醫(yī)院是婦幼保健院，面臨的患者大多是兒童和孕產(chǎn)婦等特殊人群，超說明書用藥應(yīng)更加謹(jǐn)慎。為促進(jìn)該院臨床合理用藥，現(xiàn)對2014年8月—2015年7月該院臨床科室超說明書用藥處方的合理性、安全性和必要性進(jìn)行分析探討。

1　資料與方法

1.1資料來源2014年8月—2015年7月，每月隨機(jī)抽取產(chǎn)科、婦科、兒科、生殖內(nèi)分泌科處方100張，共4800張，其中超說明書用藥處方586張。

1.2方法采用累積分科統(tǒng)計(jì)的方法，內(nèi)容包括（患者年齡、就診科室、臨床診斷、藥品名稱、規(guī)格、劑量、給藥途徑等）。以國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的最新版藥品說明書為標(biāo)準(zhǔn)，從適應(yīng)證、給藥途徑、給藥劑量、適用人群、禁忌證等方面來判斷，凡與藥品說明書相關(guān)規(guī)定不相符者即判定為超說明書用藥。

2　結(jié)果與分析

2.1超說明書用藥總況本次抽查的586張超說明書用藥處方問題主要表現(xiàn)在：超適應(yīng)證、超給藥劑量、超給藥途徑、超適用人群、超給藥頻次及超禁忌證方面。其中超適應(yīng)證處方數(shù)最多，分布于每個(gè)臨床科室；其次是超給藥劑量處方，在婦科、生殖內(nèi)分泌科居多。既涉及適應(yīng)證又涉及給藥劑量的處方26張，既涉及適應(yīng)證又涉及給藥途徑的處方14張，既涉及適應(yīng)證、給藥劑量又涉及給藥頻次的處方9張，故合計(jì)處方數(shù)大于586張。見表1。

表1　筆者所在醫(yī)院2014年8月—2015年7月超說明書用藥情況

2.2超說明書用藥處方科室分布從抽查的四個(gè)科室處方來看，都存在超說明書用藥現(xiàn)象，從本次的調(diào)查情況來看，兒科的超說明書用藥最為突出，所占比例最高（34.30％），詳見表2。

表2　筆者所在醫(yī)院2014年8月—2015年7月超說明書用藥處方科室分布

2.3各科室超說明書用藥情況分析

2.3.1產(chǎn)科超適應(yīng)證用藥：如硝苯地平片（10mg/片），說明書上的適應(yīng)證是治療心絞痛及高血壓，臨床用于治療先兆早產(chǎn)。硝苯地平是鈣離子通道拮抗藥，2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)指南推薦硝苯地平用于抑制宮縮[4]，其機(jī)制是子宮平滑肌細(xì)胞動(dòng)作電位復(fù)極階段選擇性地抑制鈣離子的內(nèi)流，使胞質(zhì)內(nèi)離子濃度減少，從而有效抑制子宮活動(dòng)。鹽酸利托君是美國FDA通過的用于治療先兆早產(chǎn)的β-受體興奮藥，熊員紅等的研究發(fā)現(xiàn)，硝苯地平對于孕產(chǎn)婦不論是宮縮抑制的起效時(shí)間還是抑制時(shí)間均較使用鹽酸利托君好，且口服方便，成本低，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)小，易耐受等優(yōu)勢[5]?！吨袊鴩姨幏郊吠扑]硝苯地平的使用方法為10mg舌下含服，每4～6h/次，不超過3 d[6]。維生素B6片（10mg/片），說明書中用于預(yù)防和治療維生素B6缺乏癥，如脂溢性皮炎、唇干裂，也可用于減輕妊娠期嘔吐。臨床用于產(chǎn)后回奶，200mg，3次/d，共5～7 d。維生素B6是水溶性維生素，可調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)與下丘腦-垂體-卵巢軸的關(guān)系而抑制催乳激素的合成，達(dá)到回乳效果。中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床診療指南婦產(chǎn)科學(xué)分冊推薦維生素B6用于產(chǎn)后回奶。

超禁忌證用藥：甲硝唑片（0.2 g/片），說明書上規(guī)定孕婦及哺乳期婦女禁用，臨床用于治療孕婦細(xì)菌性或滴蟲性陰道炎。甲硝唑能自由地通過胎盤屏障，因此在很多國家都禁用于孕婦，特別是早孕期婦女。但國外Burtin等對孕早期服用甲硝唑的人群進(jìn)行追蹤、隨訪，未發(fā)現(xiàn)與胎兒致畸有關(guān)[7]。Diavcitrin等對196例早孕期服用甲硝唑的婦女進(jìn)行了隨訪，以同一妊娠期未用藥者為對照，研究發(fā)現(xiàn)兩組新生兒畸形發(fā)生率沒有明顯差異，筆者認(rèn)為使用推薦劑量的甲硝唑，不會(huì)增加胎兒畸形的危險(xiǎn)[8]?！吨袊鴩姨幏郊吠扑]妊娠合并滴蟲性或細(xì)菌性陰道炎的藥物治療：初次首選甲硝唑0.4 g，2次/d，連續(xù)7 d；或甲硝唑2 g，單次口服[6]。近幾年我國孕婦服用甲硝唑治療陰道細(xì)菌和滴蟲性感染較為廣泛，但它在妊娠期應(yīng)用的安全問題仍值得關(guān)注。

2.3.2婦科超適應(yīng)證、超給藥途徑：米索前列醇片（200μg/片），說明書中的用法是治療十二指腸潰瘍和胃潰瘍，臨床用于與米非司酮序貫合并使用，終止停經(jīng)49 d內(nèi)的妊娠，用法是單次口服600μg；宮腔鏡檢查術(shù)前擴(kuò)張宮頸，用法是術(shù)前給予400μg陰道放置。2003年，F(xiàn)DA通過了米非司酮聯(lián)合米索前列醇用于妊娠49 d內(nèi)人工流產(chǎn)的注冊申請。2007年，世界衛(wèi)生組織將米索前列醇收入基本藥品目錄，用于藥物流產(chǎn)和引產(chǎn)。米索前列醇用于擴(kuò)張宮頸主要是通過激活膠原溶解酶，致使膠原纖維被分解，組織逐一被松弛而達(dá)到軟化宮頸的目的[10]。世界婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)推薦它在宮腔鏡操作前用于宮頸擴(kuò)張，并制定了米索前列醇在生殖衛(wèi)生領(lǐng)域運(yùn)用的治療指南[9]。

超適應(yīng)證用藥：屈螺酮炔雌醇片（優(yōu)思明），每片含屈螺酮3mg和炔雌醇0.03mg，屬于復(fù)方短效口服避孕藥（combined oral contraceptive，COC），說明書上的適應(yīng)證是避孕。臨床用于調(diào)節(jié)月經(jīng)周期、止血。2009年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組在臨床診斷治療指南中指出，對于無排卵型功血的治療，止血和調(diào)經(jīng)可使用復(fù)方短效口服避孕藥[11]。

超適應(yīng)證、超劑量用藥、超給藥頻次：戊酸雌二醇片（補(bǔ)佳樂，1mg/片），說明書上的適應(yīng)證是與孕激素聯(lián)合使用補(bǔ)充人工月經(jīng)周期中自然或人工絕經(jīng)相關(guān)的雌激素缺乏；宮頸黏液的改善，一般1mg/ d。臨床用于宮腔粘連；稽留流產(chǎn)清宮前；產(chǎn)后回奶的治療。宮腔粘連常見于多次刮宮后子宮內(nèi)膜功能層的破壞，從而使月經(jīng)量減少甚至閉經(jīng)。戊酸雌二醇片屬于天然的雌激素制劑，邱瑜等研究發(fā)現(xiàn)，在宮腔鏡分離粘連后，使用較大劑量的雌激素治療，可使子宮內(nèi)膜增殖，盡快修復(fù)創(chuàng)面，預(yù)防再粘連的發(fā)生[12]，推薦劑量，3mg/次，3次/d，連續(xù)使用3個(gè)月?；袅鳟a(chǎn)因胎盤組織機(jī)化，與子宮壁緊密粘連，使刮宮困難，若適量補(bǔ)充雌激素能夠使子宮對前列腺素的敏感性增加，有利于蛻膜的剝脫及排出，臨床常規(guī)口服米非司酮、米索前列醇治療前開始口服戊酸雌二醇片5mg，3次/d，服用3d[13]?！秼D產(chǎn)科學(xué)》第六版認(rèn)為是產(chǎn)后退奶方法之一，即大劑量雌激素抑制垂體催乳素的分泌而退奶[14]。《現(xiàn)代婦產(chǎn)科治療學(xué)》也認(rèn)為補(bǔ)佳樂用于回奶劑量3mg，3次/d，連用5～7 d[15]。

2．3．3兒科超適應(yīng)證用藥：雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（金雙歧，0.5 g×24片），說明書中適應(yīng)證是用于治療腸道菌群失調(diào)引起的腹瀉，慢性腹瀉，抗生素治療無效的腹瀉及便秘，臨床用于新生兒黃疸的治療。新生兒黃疸是新生兒臨床上常見的疾病，是因膽紅素在體內(nèi)積聚引起患者皮膚等器官黃染而致。金雙歧是由雙歧桿菌、乳桿菌、嗜熱鏈球菌三種活性成分組成，可有效降低體內(nèi)脂肪酸的生成，促進(jìn)白蛋白奪取膽紅素的結(jié)合位點(diǎn)，從而降低游離膽紅素含量[16]。《兒科學(xué)》第八版中也明確了金雙歧可通過減少膽紅素的肝腸循環(huán)治療新生兒黃疸[17]。

超適用人群用藥：頭孢克洛干混懸劑（?？虅?，125mg×6包），說明書中是用于敏感菌引起的感染，給出了成人和小兒的用量，但1個(gè)月內(nèi)小嬰兒使用的安全性和療效尚未確立。臨床用于新生兒呼吸道感染，《實(shí)用新生兒》（第四版）中明確了希刻勞可用于新生兒[18]。

超給藥途徑用藥：制霉菌素片（50萬U/片），說明書上的用法是口服治療消化道念珠菌病。臨床上常用法是涂抹口腔的方法治療小兒鵝口瘡，張文玉等的研究報(bào)道中指出，小劑量低濃度藥物多次涂抹口腔能大大減少患者咽下藥物的量（10萬U/ml的藥物涂口腔，4～6次/d），從而減輕或避免胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生[19]。

2．3．4生殖內(nèi)分泌科超給藥劑量用藥：黃體酮注射液（20mg/支），說明書上用法用量為肌肉注射，使用劑量一般10～20mg/d。臨床用于輔助生殖技術(shù)中（assisted reproductive technology，ART），黃體酮的劑量為40～100mg/d，明顯超過了說明書中的常用劑量。ART中控制性促排卵（controlled ovarion hyperstimulation，COH）及卵泡抽吸會(huì)使黃體功能明顯降低，因此取卵后需要大劑量的黃體的支持。目前黃體酮是黃體支持的首選藥物，國內(nèi)外均有以高劑量黃體酮在輔助生殖技術(shù)中進(jìn)行黃體支持的報(bào)道[20]，但其最佳治療劑量尚有爭議[21]。

超適應(yīng)證用藥：阿司匹林片（0.1 g/片）一種歷史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥，說明書上的適應(yīng)證是用于發(fā)熱、疼痛及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。臨床用于ART中改善子宮內(nèi)膜條件，提高體外受精（IVF）的妊娠率。阿司匹林能抑制環(huán)氧合酶（COX），減少血栓素A2 （TXA2）和前列腺素（PGs）的合成，緩解血管收縮和血小板的聚集，從而豐富子宮內(nèi)膜的供血，易于胚胎的著床。國外研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林能增加排卵率[22]；改善人體子宮內(nèi)膜厚度、形態(tài)、阻力指數(shù)（RI），增加血流灌注[23]，同時(shí)可能抑制組胺、血小板活性因子等，對胚胎著床不利的一面；通過維持TXA2、PGI2平衡，防止抗心磷脂抗體（ACA）對滋養(yǎng)細(xì)胞的損害[24]。但Ying等在小鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在胚胎著床前使用阿司匹林會(huì)對胚胎造成毒性及引起胎兒畸形，并呈劑量依賴關(guān)系[25]，可能通過影響胚胎COX和碳酸酐酶（CA）的表達(dá)造成胚胎毒性。阿司匹林在ATR中的應(yīng)用尚有爭議，需要進(jìn)一步的研究明確其對母胎的安全性和對胚胎著床的作用，故臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊，選擇最佳藥物治療方案。

3　小結(jié)

超說明書用藥就像一把雙刃劍，在臨床醫(yī)學(xué)不斷探索和實(shí)踐，臨床藥物研究迅速發(fā)展，而藥品說明書更新滯后，不一定能代表該藥目前最新的治療及應(yīng)用信息，超說明書用藥拓展了藥物的使用范圍，在某種意義上促進(jìn)了臨床藥物治療學(xué)的發(fā)展，發(fā)揮了它在臨床應(yīng)用中必要性和合理性的一面；然而超說明書用藥在解決了臨床難題的同時(shí)，由于沒有大量的臨床研究數(shù)據(jù)支持和FDA部門的允許，又容易給患者和醫(yī)療執(zhí)業(yè)者帶來危險(xiǎn)性的一面。2004年—2008年，美國FDA共收到38例由硫酸奎尼丁引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告，其中僅有1例為適應(yīng)證內(nèi)用藥引起，其余37例均為超說明書用藥[26]。2010年發(fā)生在上海市第一人民醫(yī)院使用“阿瓦斯汀”治療老年“濕性黃斑變性”，結(jié)果導(dǎo)致61人出現(xiàn)眼部紅腫、視力模糊等癥狀[27]。由此可見，超說明書用藥存在的風(fēng)險(xiǎn)性已毋庸置疑，相關(guān)機(jī)構(gòu)應(yīng)加快制定有關(guān)超說明書用藥的管理制度及文件，規(guī)范使用超說明書用藥。對于臨床普遍使用、有充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、能使患者能得到及時(shí)、有效治療的超說明書用藥，可以讓患者簽署《超說明書用藥知情同意書》，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)，減少醫(yī)患糾紛。對于無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持、不合理甚至不必要的超說明書用藥應(yīng)加以限制，保證患者用藥的安全性及醫(yī)務(wù)人員職業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)性。

筆者所在醫(yī)院隨機(jī)抽取的4800張?zhí)幏街?，?86張存在超說明書用藥情況，占抽查處方數(shù)的12.21％。該院是婦幼保健院，就診的人員大多是孕產(chǎn)婦和兒童等特殊人群，由于倫理學(xué)因素，缺乏大量的臨床研究資料，導(dǎo)致藥品說明書中對于孕婦和兒童的用藥信息缺乏或不全，也增加了超說明書用藥的處方比例。本次門診抽查的超說明書處方中，大多數(shù)超說明書用藥都是有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的，但也有部分用法存在爭議。如：阿司匹林在輔助生殖技術(shù)中的應(yīng)用，雖然國外有研究報(bào)道，阿司匹林能有效提高胚胎種植率和臨床妊娠率；但也有文獻(xiàn)報(bào)道，在胚胎著床前使用阿司匹林會(huì)對胚胎造成毒性及引起胎兒畸形。臨床需要進(jìn)一步的研究，明確其對母胎的安全性和對胚胎著床的作用。又如：黃體酮在ATR應(yīng)用中的最佳劑量問題，甲硝唑在孕早期婦女中應(yīng)用的安全性問題，臨床也缺乏大樣本、多中心的相關(guān)研究資料。鑒于從患者用藥安全性和醫(yī)務(wù)人員職業(yè)風(fēng)險(xiǎn)性分析，建議該院臨床醫(yī)師停止對患者使用尚存在爭議的藥品。

同時(shí)，該院應(yīng)加快制定“超說明書用藥管理規(guī)范”，包括管理制度、管理流程、超說明書用藥申請表和知情同意書、臨床藥師的藥學(xué)建議、藥事管理委員會(huì)的審批意見等。同時(shí)臨床醫(yī)師在用藥時(shí)應(yīng)注意權(quán)衡利弊，盡量按照藥品說明書中的規(guī)定要求使用藥物，盡量規(guī)避醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)與醫(yī)師的溝通，加大循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及超說明書用藥引發(fā)的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)的收集工作，協(xié)助醫(yī)師制訂最佳有效地藥物治療方案，保障患者得到安全，有效的藥物治療。

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[2015-10-21收稿，2015-11-18修回]

[本文編輯：劉一洋]

[中圖分類號(hào)]R969.3

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]B

DOI：10.14172/j.issn1671-4008.2016.05.022

[作者單位]610000四川成都，成都市錦江區(qū)婦幼保健院藥劑科（甘可蘭，王利平，劉怡）