超聲評(píng)估乳腺癌新輔助化療早期療效的多因素分析

張紫杰，郭鳳娟，張彥，白玲，范雪，陳翠京

（1.河北北方學(xué)院，河北張家口075000；2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院超聲科，北京100071）

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超聲評(píng)估乳腺癌新輔助化療早期療效的多因素分析

張紫杰1，郭鳳娟1，張彥2，白玲2，范雪2，陳翠京2

（1.河北北方學(xué)院，河北張家口075000；2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院超聲科，北京100071）

摘要：目的分析和篩選評(píng)估乳腺癌新輔助化療（NAC）早期療效的超聲指標(biāo)，建立數(shù)學(xué)模型并進(jìn)行初步評(píng)價(jià)。方法對(duì)79例乳腺癌患者于化療前及每2個(gè)療程后行超聲檢查，監(jiān)測(cè)血流阻力指數(shù)（RI）、收縮期最高血流速度（PSV）、彈性應(yīng)變率（SR）、彈性評(píng)分、血流分級(jí)。采用單因素和多因素Logistic回歸分析方法，篩選出可對(duì)乳腺癌NAC療效做出早期評(píng)估的因素，建立數(shù)學(xué)模型，利用受試者工作曲線（ROC）檢驗(yàn)回歸模型的診斷效能。結(jié)果單因素分析結(jié)果顯示，5項(xiàng)指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其中RI、PSV、SR被納入多因素Logistic回歸方程。同時(shí)ROC方法評(píng)價(jià)顯示，所建立的模型能提高診斷的敏感性和特異性。結(jié)論RI、PSV、SR可對(duì)乳腺癌NAC早期療效做出可靠性評(píng)估；多因素回歸模型較單因素指標(biāo)在預(yù)測(cè)乳腺癌NAC早期療效中有更高的診斷符合率。

關(guān)鍵詞：超聲；乳腺癌；新輔助化療；Logistic回歸

乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）已成為局部晚期乳腺癌及較大腫塊乳腺癌的規(guī)范化治療，但臨床研究發(fā)現(xiàn)10%～35%的乳腺患者對(duì)NAC不敏感［1］，若能在早期正確評(píng)估乳腺癌患者NAC療效，可使化療無(wú)效的患者及早更換化療方案，對(duì)臨床實(shí)踐有非常重要的指導(dǎo)意義。本研究采用單因素和多因素Logistic回歸分析方法，評(píng)價(jià)對(duì)乳腺癌NAC早期療效做出評(píng)估的超聲指標(biāo)，篩選識(shí)別敏感指標(biāo)并建立回歸模型，評(píng)價(jià)該診斷模型的臨床應(yīng)用價(jià)值，期望為指導(dǎo)臨床治療及預(yù)后判斷提供參考依據(jù)。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2014年6月-2015年5月在本院行超聲引導(dǎo)下穿刺活檢，首次診斷為乳腺癌并接受NAC治療，最終接受手術(shù)治療的患者79例，均為女性，年齡23～73歲，中位年齡49歲。所有病灶為臨床Ⅱ、Ⅲ期，均接受包含蒽環(huán)類和紫杉類藥物化療方案，21d 為1療程，患者均完成4～8個(gè)療程化療，且末次化療后2周內(nèi)施行手術(shù)。

1.2檢查儀器及方法

選用日本日立公司HITACHI Vision Preirus彩色超聲診斷儀，高頻線陣探頭，探頭頻率8～9 MHz。所有患者于化療前及每2個(gè)療程結(jié)束后行彩色多普勒超聲及超聲彈性成像檢查，依據(jù)Adler血流分級(jí)法［2］，監(jiān)測(cè)病灶的血流分級(jí)、動(dòng)脈血流阻力指數(shù)（resistance index，RI）及收縮期最高血流速度（peak systole velocity，PSV），依據(jù)參考文獻(xiàn)［2］的血流分級(jí)，0、1級(jí)為有效，2、3級(jí)為無(wú)效；依據(jù)羅葆明等［3］的改良5分法，監(jiān)測(cè)病灶彈性評(píng)分（1～5分）和彈性應(yīng)變率（strain ratio，SR），1～3分為良性，4、5分為惡性［4］。所有患者采用相同的超聲成像條件，且由同一名有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行檢查。

1.3病理評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

病理學(xué)療效評(píng)價(jià)依照Miller & Payne病理評(píng)價(jià)系統(tǒng)［5］，將化療反應(yīng)從病灶無(wú)反應(yīng)到腫瘤完全消失分為5級(jí)：1級(jí)為腫瘤細(xì)胞較前無(wú)變化；2級(jí)為腫瘤密度減少＜30%；3級(jí)為腫瘤細(xì)胞密度減少30%～90%；4級(jí)為大量腫瘤細(xì)胞減少＞90%；5級(jí)為腫瘤完全消失，鏡下未見浸潤(rùn)癌殘留包括原位癌。根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果將病理反應(yīng)4、5級(jí)合稱組織學(xué)顯著反應(yīng)（major histological response，MHR）；1～3級(jí)為組織學(xué)非顯著反應(yīng)（non-major histological response，NMHR）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以用百分比或率表示，用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用兩獨(dú)立樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)；繪制受試者工作曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）制定單因素的截?cái)嘀?；多因素分析采用Logistic回歸模型，引入水準(zhǔn)0.05，剔除水準(zhǔn)0.10，使用進(jìn)入法。比較各單因素和多因素ROC的曲線下面積（area under curve，AUC），進(jìn)行診斷學(xué)評(píng)價(jià)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1病理學(xué)

79個(gè)病灶接受新輔助化療后，依照Miller & Payne的評(píng)價(jià)分級(jí)方法，MHR組41例，其中5級(jí)22例，4級(jí)19例；NMHR組38例，其中3級(jí)16例，2 級(jí)21例，1級(jí)1例。

2.2各指標(biāo)單因素分析

化療前及療程結(jié)束后各參數(shù)在MHR與NMHR組間比較，結(jié)果顯示，化療前兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表1、2）。化療2個(gè)療程結(jié)束后各超聲參數(shù)在MHR與NMHR組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見表3、4）。2個(gè)療程結(jié)束后MHR組血流分級(jí)評(píng)價(jià)正確率為46.3%（19/41），NMHR組血流分級(jí)評(píng)價(jià)正確率為89.5%（34/38），經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.258，P=0.000）；MHR組彈性評(píng)分評(píng)價(jià)正確率為61.0%（25/41），NMHR組彈性評(píng)分評(píng)價(jià)正確率為57.9%（22/38），經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.904，P=0.027）。同時(shí)繪制化療2個(gè)療程后指標(biāo)RI、PSV、SR變化預(yù)測(cè)NAC療效的ROC曲線（見附圖）。RI、PSV、SR的AUC分別為0.757，0.806和0.858，取離參考線的最遠(yuǎn)點(diǎn)為閾值，即以RI=0.60為臨界值，PSV=10.45為臨界值，SR=4.46為臨界值，敏感性分別為81.3%、78.7%和94.5%，特異性分別為70.9%、83.0%和70.9%。

表1　NAC前MHR組與NMHR組定量參數(shù)比較（±s）

表1　NAC前MHR組與NMHR組定量參數(shù)比較（±s）

組別　RI　SR　PSV MHR組　0.72±0.13　 13.07±10.9　 14.65±7.97 NMHR組　0.73±0.08　 13.03±8.34　 16.79±9.97 Z值P值-0.157 0.876 0.523 0.601 -0.849 0.396

2.3多因素Logistic回歸分析

將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)作為自變量，并參照文獻(xiàn)［2-4］及本研究ROC曲線對(duì)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行賦值（見表5）。通過二分類Logistic回歸分析篩選自變量，最后RI（X1）、PSV（X2）、SR（X3）選入模型，其比值比（odds ratio，OR＾）分別為5.663、12.071和27.451，危險(xiǎn)度從大到小依次為SR、PSV和RI（見表6）。

得到的Logistic回歸模型為：Logist（P）=-12.709+ 1.734X1+2.491X2+3.312X3，繪制多參數(shù)回歸模型的ROC曲線（見附圖），AUC為0.928［Sb=0.028（95%CI：0.873，0.983）P=0.000］，曲線下面積明顯大于其他曲線下面積，表明多因素聯(lián)合診斷能較大地提升單因素診斷能力，對(duì)乳腺癌NAC早期療效評(píng)估具有一定的臨床意義。

表2　NAC前MHR組與NMHR組超聲彈性成像評(píng)分比較

表3　NAC 2個(gè)療程后MHR組與NMHR組定量參數(shù)比較（±s）

表3　NAC 2個(gè)療程后MHR組與NMHR組定量參數(shù)比較（±s）

組別　RI　SR　PSV MHR組　0.44±0.28　 4.05±2.06　 7.65±5.49 NMHR組　0.66±0.09　 9.71±7.01　 14.66±6.66 Z值P值-3.943 0.000 -5.470 0.000 -4.678 0.000

表4　NAC 2個(gè)療程后MHR組與NMHR組超聲彈性成像評(píng)分比較

表5　超聲各指標(biāo)評(píng)估乳腺癌NAC早期療效的多因素分析變量賦值標(biāo)準(zhǔn)

附圖　2個(gè)療程后各參數(shù)及多參數(shù)回歸模型預(yù)測(cè)療效的ROC曲線

表6　超聲評(píng)估乳腺癌NAC早期療效的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3　討論

乳腺癌病灶經(jīng)新輔助化療后會(huì)發(fā)生不同程度的變化，如進(jìn)展、穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)，若能早期準(zhǔn)確地顯示以上變化，對(duì)臨床決定下一步的治療方式至關(guān)重要［6］。病理緩解率相較于臨床評(píng)價(jià)方法更能準(zhǔn)確地反映病灶的真實(shí)情況［7］，但通常在術(shù)后獲得，無(wú)法早期調(diào)整治療。近年來，應(yīng)用影像技術(shù)評(píng)估乳腺癌NAC療效已成為研究的熱點(diǎn)［8-10］，但至今仍缺乏客觀的影像學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。且乳腺癌NAC與有效的各影像學(xué)圖像表現(xiàn)存在一定的交叉，故不能僅依靠某一項(xiàng)指標(biāo)判斷療效。因此多參數(shù)回歸模型為評(píng)估乳腺癌NAC療效提供一個(gè)新的診斷思路。本研究采用無(wú)創(chuàng)且可重復(fù)性的超聲技術(shù)，篩選可對(duì)乳腺癌NAC早期療效做出評(píng)估的超聲指標(biāo)，進(jìn)一步對(duì)有效指標(biāo)進(jìn)行多因素分析，建立數(shù)學(xué)診斷模型，采用ROC方法評(píng)價(jià)，檢驗(yàn)其應(yīng)用價(jià)值及可行性。

彩色多普勒超聲能夠檢測(cè)乳腺癌病灶內(nèi)細(xì)微的血流動(dòng)力學(xué)變化，提供評(píng)估NAC療效的直接依據(jù)［11］。NAC敏感的病灶腫瘤血管萎縮閉塞，數(shù)量減少且通透性降低，血流特征由2、3級(jí)下降為0、1級(jí)；同時(shí)腫瘤細(xì)胞壞死，減少對(duì)周圍血管的壓迫，PSV及RI降低；對(duì)化療不敏感病灶，因其腫瘤壞死不明顯、體積縮小有限、腫瘤血管閉塞較少等原因，乳腺癌病灶內(nèi)血流指標(biāo)變化往往不明顯［12］。本組資料中，無(wú)論MHR組還是NMHR組，血流分級(jí)在化療2個(gè)療程后均有所下降，MHR組下降更明顯，且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2個(gè)療程后以RI、PSV變化繪制ROC曲線，AUC分別為為0.757和0.806，以RI=0.60為臨界值，PSV=10.45為臨界值，敏感性分別為81.3%和78.7%，特異性分別為70.9%和83.0%。

超聲彈性成像技術(shù)與組織生物學(xué)特性緊密相關(guān)，通過獲取有關(guān)組織彈性信息進(jìn)行成像，可有效鑒別實(shí)質(zhì)性腫瘤的良、惡性。SR可比較病灶與周圍正常組織間硬度差異，較客觀地反應(yīng)組織硬度［13］。NAC后腫瘤細(xì)胞變性壞死，腫瘤細(xì)胞增殖減慢，質(zhì)地變軟，彈性評(píng)分及SR隨之減低。Hayashi等［14］研究顯示，化療后彈性低評(píng)分組評(píng)價(jià)病理完全緩解率顯著高于彈性高評(píng)分組，與本研究結(jié)果一致。本研究中，化療2個(gè)療程后MHR組與NMHR組彈性評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以SR變化繪制ROC曲線，AUC為0.858，以SR=4.46為臨界值，敏感性、特異性分別為94.5%和70.9%。

既往研究超聲對(duì)乳腺癌NAC療效評(píng)估均是對(duì)化療后各超聲指標(biāo)進(jìn)行單因素分析，未能給出多參數(shù)評(píng)估模型［15-16］。本研究在過去研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行多因素分析，并應(yīng)用ROC曲線評(píng)估模型的診斷效能。本研究中單因素分析認(rèn)為，各指標(biāo)與NAC早期療效均有相關(guān)性，最終進(jìn)入Logistic回歸模型的有3個(gè)因素即RI、PS、VSR，說明3者為評(píng)估乳腺癌NAC早期療效較為重要的指標(biāo)，其中SR的OR值最大，說明多個(gè)指標(biāo)中SR是早期評(píng)估乳腺癌NAC療效最重要的指標(biāo)。其中彈性評(píng)分及血流分級(jí)未被入選回歸模型，究其原因可能為：①受操作者影響有一定的主觀局限性；②NAC早期的腫瘤微觀變化，未能較好地反映到兩項(xiàng)指標(biāo)中。

本研究通過繪制Logistic回歸模型的ROC曲線，其曲線下面積為0.928，多因素聯(lián)合診斷能較大提升單因素診斷能力。綜合Logistic回歸模型可以提高超聲對(duì)乳腺癌NAC早期療效評(píng)估的準(zhǔn)確性，該診斷方式對(duì)指導(dǎo)早期評(píng)估乳腺癌NAC療效具有重要的臨床意義。

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（童穎丹 編輯）

Multivariate analysis of ultrasound evaluation of early response of breast cancer to neoadjuvant chemotherapy

Zi-jie Zhang1，F(xiàn)eng-juan Guo1，Yan Zhang2，Ling Bai2，Xue Fan2，Cui-jing Chen2
（1. Hebei North College，Zhangjiakou，Hebei 075000，China；2. Department of Ultrasonography，the Affiliated Hospital，Academy of Military Medical Sciences，Beijing 100071，China）

Abstract:Objective To analyze and screen the ultrasonic parameters of evaluating the early response of breast cancer to neoadjuvant chemotherapy（NAC），and to build a mathematical model for preliminary evaluation. Methods Seventy-nine patients with primary breast carcinoma received unltrosound examination before NAC and after 2 cycles. The parameters of resistance index（RI），peak systole velocity（PSV），strain ratio（SR），the color flow grade and elastic score were obtained. Both single and multiple logistic regression analyses were applied. After the factors with statistical significance were selected，the relevant mathematical model was built and then was evaluated by means of receiver operating characteristic（ROC）analysis. Results The univariate analysis showed significant difference in every factor. A mathematical diagnostic model was established based on RI，PSV and SR. And the result of ROC analysis showed it could improve the diagnostic sensitivity and specificity compared with the single-factor mathematical diagnostic model. Conclusions RI，PSV and SR can predict final pathologic response in primary breast cancers after early cycles of NAC. Multivariate regression model has a higher accurate rate of diagnosis than a single factor in predicting the early efficacy of NAC.

Keywords:ultrasound；breast carcinoma；neoadjuvant chemotherapy；logistic regression

中圖分類號(hào)：R737.9

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.07.009

文章編號(hào)：1005-8982（2016）07-0040-04

收稿日期：2015-01-04

［通信作者］陳翠京，E-mail：ccj307yy@163.com