趙光杰(綜述) 王小欽(審校)
(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院血液科 上?!?00040)
ABAT基因在人類疾病中的研究進(jìn)展
趙光杰(綜述)王小欽△(審校)
(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院血液科上海200040)
【摘要】ABAT基因是γ-氨基丁酸(γ-amino butyric acid,GABA)分解過程中關(guān)鍵酶γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶(γ-amino butyric acid transaminase,GABAT)的編碼基因,不僅參與神經(jīng)遞質(zhì)的代謝,而且對其他組織中的物質(zhì)合成、細(xì)胞功能的發(fā)揮也起著不可或缺的作用。ABAT基因還參與許多疾病的發(fā)生和發(fā)展,包括精神系統(tǒng)、消化系統(tǒng)以及腫瘤性疾病。本文主要對ABAT基因在人類疾病中的研究進(jìn)展作一綜述。
【關(guān)鍵詞】ABAT基因;γ-氨基丁酸;γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶
γ-氨基丁酸(γ-amino butyric acid,GABA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的抑制性遞質(zhì),抑制β-腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)腎上腺素和去甲腎上腺素的興奮作用。ABAT基因編碼的γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶(γ-amino butyric acid transaminase,GABAT)參與GABA的分解代謝,如果分解GABA的GABAT減少或不足,會導(dǎo)致GABA含量的升高,引起精神神經(jīng)性癥狀如嚴(yán)重的精神運動遲緩、肌張力減退、亢進(jìn)、嗜睡,難治性的癲發(fā)作和腦電圖的異常[1]。已證實ABAT基因編碼的GABAT參與許多神經(jīng)精神性疾病的發(fā)生和發(fā)展,如阿爾海默茨病、癲、亨廷頓病等[2],但GABAT在其他系統(tǒng)疾病中的研究相對較少。近年來,越來越多的證據(jù)顯示GABA代謝相關(guān)的基因——ABAT基因與許多精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病有著密切的聯(lián)系,并在其他疾病中如消化系統(tǒng)疾病、腫瘤性疾病和血液系統(tǒng)疾病中也發(fā)揮著重要的作用。
ABAT基因簡介ABAT基因定位于16號染色體的13區(qū)2帶,全長56 kb,編碼的蛋白為GABAT。ABAT基因共有3種共顯性等位基因,分別為ABAT1、ABAT2、ABAT3,新加坡研究發(fā)現(xiàn)[3],這3種等位基因在華人中的頻率分別為0.577 9、0.380 6和0.041 5。ABAT基因在不同的組織中表達(dá)水平是不一致的,相應(yīng)的ABAT mRNA表達(dá)水平由高到低分別為肝臟、胰腺、腦、腎臟、心臟和胎盤,肺臟中很難檢測到[4]。而且不同的組織中GABAT活性也不相同,腦和脊髓的活性最高,其次為外周組織,由高到低分別為肝臟、腎臟、肺、心、胃和外周血小板[2],ABAT基因表達(dá)水平與酶活性的不一致性提示可能存在不同組織酶活性調(diào)節(jié)的不同。
ABAT基因的功能主要是編碼生成GABAT,參與GABA的分解代謝(圖1)。此外,ABAT基因還參與線粒體核苷酸的補(bǔ)救合成途徑,促進(jìn)二磷酸脫氧核糖核苷轉(zhuǎn)化為三磷酸脫氧核糖核苷;維持線粒體膜的功能和線粒體呼吸鏈復(fù)合物的活性[5]。
γ-amino butyric acid(GABA)synthesis is from glutamic acid in a singleenzymatic reaction by glutamic acid decarboxylase.GABAT encoded by ABAT gene participates in the catabolism of GABA,and yield ssuccinic acid semialdehyde;succinic acidsemialdehyde is rapidly oxidized to succinic acid by the mitochondrial enzyme succinic semialdehyde dehydrogenase,which is then fed back into the tricarboxylic acid cycle.
圖1ABAT基因及其編碼的γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶(GABAT)
的主要作用
Fig 1The main function ofABATgene and γ-amino
butyric acid transaminase(GABAT)
ABAT基因在精神神經(jīng)性疾病中的研究進(jìn)展
孤獨癥孤獨癥是一種高度遺傳性的神經(jīng)發(fā)育缺陷性疾病,與基因的缺陷有著密切的聯(lián)系,Barnby等[6]利用病例對照研究發(fā)現(xiàn)ABAT基因和CRIN2A基因與孤獨癥密切相關(guān)。作者選擇國際孤獨癥分子遺傳學(xué)研究聯(lián)合會收集的239個多發(fā)家系中的239例患者為病例組,歐洲動物細(xì)胞庫(ECACC)收集的192例不具有孤獨癥表型的個體作為對照,首先通過全基因組篩查技術(shù)篩選出10個定位于16號染色體11~13區(qū)可能與孤獨癥相關(guān)的基因,再在239個多發(fā)家系中進(jìn)行基因分型挑選出28個單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)位點,在239例患者和192例對照中進(jìn)行基因頻率的比較和關(guān)聯(lián)分析顯示ABAT、CRIN2A和CREBBP基因的SNP與疾病相關(guān)性強(qiáng),而且ABAT基因中的一個SNP位點rs1731017與疾病密切相關(guān),等位基因ABAT2增加該疾病的風(fēng)險性(P<0.001)。這3個基因的12個SNPs又在另外一個包含91例孤獨癥的病例對照組(每組由1例孤獨癥患者和2個非患兒父母組成)中進(jìn)行基因分型和驗證,發(fā)現(xiàn)ABAT、CRIN2A基因的SNPs與孤獨癥發(fā)生仍相關(guān)。最后應(yīng)用Logistic多因素回歸分析,提示ABAT、CRIN2A基因的某些SNP可增加疾病的風(fēng)險,而CREBBP基因不增加疾病風(fēng)險。
情感障礙性疾病一項由12個家庭的83名單相/雙相情感障礙的患者參與的前瞻性高風(fēng)險性研究(慕尼黑易感性研究,Munich Vulnerability Study),旨在發(fā)現(xiàn)情感障礙性疾病分子生物學(xué)方面的易感指標(biāo)[7]。其中有69名患者同意接受腦電圖檢查、基因分型、精神病學(xué)調(diào)查和體感誘發(fā)電位采集程序,隨后在編碼5-羥色胺能系統(tǒng)、GABA能系統(tǒng)和P物質(zhì)系統(tǒng)重要物質(zhì)的基因中篩選出與情感障礙性疾病相關(guān)的25個候選基因,在這些候選基因中發(fā)現(xiàn)176個SNPs,進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)只有ABAT基因3′-UTR區(qū)域的4個SNP位點即rs2270288、rs3743798、rs3743801和rs7205816與疾病的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng),提示ABAT基因的單核苷酸變異可作為情感障礙性疾病的一種易感指標(biāo)。
常染色體隱性線粒體耗竭綜合征Tsuji等[8]報道了1例GABAT缺乏的患者,除了發(fā)現(xiàn)GABAT的缺乏引起腦內(nèi)GABA含量的升高,引起嚴(yán)重的精神運動性阻滯、反射亢進(jìn)、肌張力減退等癥狀外,還發(fā)現(xiàn)編碼GABAT的基因ABAT一個外顯子的缺失和一個錯義突變(275G>A),而在210例對照中并未發(fā)現(xiàn)上述缺失和突變。該研究僅報道了ABAT基因的突變引起相應(yīng)的精神神經(jīng)癥狀,而未研究ABAT基因的其他作用。
隨后Besse等[5]在類似的新病例中發(fā)現(xiàn)了ABAT基因的新功能,即參與線粒體核苷酸的補(bǔ)救合成途徑,SUCLG1、SUCLG2、SUCLA2和NDPK作為GABAT蛋白的相互作用因子調(diào)節(jié)線粒體核苷酸代謝,ABAT基因的突變可以引起常染色體隱性線粒體耗竭綜合征。在這項研究中,對其中1例患者進(jìn)行外顯子測序發(fā)現(xiàn)ABAT基因的純合錯義突變(613C>T),而在61 486例正常對照中未發(fā)現(xiàn)該基因突變;另外1例患者進(jìn)行Sanger測序發(fā)現(xiàn)ABAT基因的純合突變,并證實是隱性遺傳的——其父母是雜合子(攜帶者)。ABAT基因的錯義突變可以使這些患者肌成纖維細(xì)胞線粒體DNA水平下降,線粒體呼吸鏈復(fù)合物活性以及線粒體膜功能下降,引起神經(jīng)代謝性疾病包括常染色體隱性遺傳的線粒體耗竭綜合征。作者進(jìn)一步在人類正常的胚胎成纖維細(xì)胞系中將ABAT基因敲除,發(fā)現(xiàn)可以引起GABAT的不足、GABA含量的升高、線粒體拷貝數(shù)的下降和線粒體膜功能的減退,給予GABAT的抑制劑氨己烯酸也出現(xiàn)了上述情況,從而證實了本研究的結(jié)論。
上述Besse的研究還發(fā)現(xiàn)2名進(jìn)行測序患者的成纖維細(xì)胞與正常對照相比,ABAT基因的mRNA水平和蛋白水平?jīng)]有差異,而在腦內(nèi)ABAT基因的突變可以引起GABAT缺乏、GABA含量升高,引發(fā)精神神經(jīng)癥狀,這兩種不同的結(jié)論可能的原因是該基因的突變可能沒有影響其轉(zhuǎn)錄和翻譯水平,但影響了蛋白結(jié)構(gòu),從而影響其功能的發(fā)揮,不同組織中GABAT結(jié)構(gòu)改變后又出現(xiàn)了不同的降解機(jī)制。
ABAT基因在消化系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展ABAT基因異常與胃食管反流性疾病(gastroesophageal reflux disease,GERD)相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)GABA參與控制食管下端括約肌的收縮[9],給予GABAB受體抑制劑能夠控制一過性食管括約肌的松弛,并證實GABA通過GABAB受體起作用[10]。而最新的研究表明ABAT基因和GABAT參與GERD的發(fā)病,ABAT基因的變異是GERD的危險因素[11]。該研究一共使用3個隊列來確定GERD的易感基因。在澳大利亞收集的第一個研究隊列中,對36個已證實明確存在GERD家族史家庭的患者進(jìn)行全基因組微衛(wèi)星基因分型和連鎖分析,鑒定出5個相關(guān)的區(qū)域,有2個家庭的16號染色體上都存在相同的2個相關(guān)區(qū)域,隨后在219例GERD患者的隊列(每組由1名患者和2名非患兒父母組成)中進(jìn)行基因分型,發(fā)現(xiàn)ABAT基因有一個SNP位點即rs1641021與該疾病具有較顯著的聯(lián)系(P=0.002 7)。為了進(jìn)一步明確ABAT基因與疾病的聯(lián)系,又在瑞典收集的隊列(含256例患者和485例對照組成的病例對照)中進(jìn)行驗證,可是并未驗證出上述的結(jié)果,他們推測可能是由于隊列種族的關(guān)系。最后,作者進(jìn)行了動物實驗,以狗為研究對象,給予GABAT抑制劑氨己烯酸能夠減少一過性食管括約肌松弛的頻率,驗證了GABAT參與GERD的發(fā)病。這些研究結(jié)果表明GABA、GABAT、ABAT基因均參與GERD的發(fā)病,但缺乏ABAT'基因相關(guān)的確切機(jī)制,這也是下一步可以深入研究的。
ABAT基因在腫瘤疾病中的研究進(jìn)展
乳腺癌Krijgsman等[12]的研究隊列包含三陰性乳癌、雌激素受體陽性(estrogenreceptorpositive,ER+)和HER2陽性乳癌的200例患者,利用基因芯片篩選出80個基因,其中28個基因構(gòu)成三陰性乳癌分子類型、58個基因(包含ABAT基因)構(gòu)成ER+乳癌分子類型、4個基因構(gòu)成HER2陽性乳癌分子類型。然后進(jìn)一步在784例乳癌患者中驗證了該基因分類的準(zhǔn)確性與重復(fù)性。在另外一組接受多西他賽/氟尿嘧啶聯(lián)合多柔比星及環(huán)磷酰胺新輔助化療的133例患者中,三陰性乳癌分子類型患者有56%達(dá)到病理學(xué)完全反應(yīng)(pathologicalcompleteresponse,pCR),ER+的低?;颊哌_(dá)3%,高?;颊哌_(dá)11%,HER2陽性患者達(dá)50%。說明該分子生物學(xué)分類可以作為化療反應(yīng)的預(yù)測指標(biāo),為乳癌患者是選擇化療還是內(nèi)分泌治療提供了依據(jù)。作者還在ER+的患者中發(fā)現(xiàn)有38個基因(包括ABAT基因)在毗鄰轉(zhuǎn)錄起始位點處有雌激素受體作用的位點,推測內(nèi)分泌治療可能通過這些作用位點調(diào)節(jié)基因的表達(dá)水平。
Budczies等[13]通過研究證實ER-乳腺癌患者β-丙氨酸升高,GABAT表達(dá)減少,β-丙氨酸水平與GABAT含量負(fù)相關(guān),ABAT基因的低表達(dá)與乳腺癌較差的預(yù)后密切相關(guān)。他們首先選取一個包含271例乳腺癌患者(其中204例ER+和67例ER-)的隊列進(jìn)行氣相色譜代謝組學(xué)分析,結(jié)果顯示β-丙氨酸可作為GABAT的底物,能夠被催化形成丙二酸半醛,丙二酸半醛隨后參與輔酶A的乙?;?GABAT含量與β-丙氨酸水平負(fù)相關(guān),而且與ER+乳腺癌相比,而ER-乳腺癌β-丙氨酸含量是升高的。然后對164 例石蠟包埋的乳腺癌切片進(jìn)行免疫組化染色,發(fā)現(xiàn)GABAT在41%的ER+患者中高表達(dá),而ER-組僅為2%。用另外156例乳腺癌組織進(jìn)行全基因組表達(dá)譜芯片分析證實GABAT水平與ABAT基因mRNA水平呈正相關(guān)。他們還在一項包含2 896例ER+和ER-的乳腺癌大隊列中發(fā)現(xiàn)ABAT基因的低表達(dá)與較差的預(yù)后相關(guān),進(jìn)一步揭示了ABAT基因可能參與疾病的發(fā)生發(fā)展。
最近又有研究表明ABAT基因的低表達(dá)與乳腺癌較差的預(yù)后相關(guān)[14]。這項研究從65例ER+炎性乳腺癌(inflammatorybreastcancer,IBC)和非炎性乳腺癌(noninflammatorybreastcancer,nIBC)患者中應(yīng)用基因芯片技術(shù)篩選出能夠區(qū)分IBC(22例)和nIBC(43例)的6個基因(ABAT、ADAMDEC1、CLEC7A、ETS1、ITK1和STC2),其中ABAT基因和STC2基因低表達(dá),其他4個基因高表達(dá),分析顯示這6個基因與雌激素治療耐藥相關(guān)。隨后又在一個包含136名乳腺癌患者的隊列中驗證這6個基因是否能夠正確區(qū)分IBC和nIBC,采用基因評分方法(每個基因給予1分)和ROC曲線進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)只有基因評分、ABAT和STC2能夠有效地區(qū)分這兩種疾病,準(zhǔn)確性為64%。將這3個指標(biāo)應(yīng)用到517例未接受任何輔助治療的ER+、淋巴結(jié)陰性患者,發(fā)現(xiàn)不具有臨床的預(yù)后價值,而在250例給予輔助性他莫西芬治療的ER+患者中,ABAT基因的低表達(dá)與較差的無轉(zhuǎn)移生存(metastasis-freesurvival,MFS)相關(guān)(P=0.001)。再將這3個指標(biāo)應(yīng)用到411例(327例接受它莫西芬一線治療,84例接受芳香酶抑制劑治療)進(jìn)展期乳腺癌患者中,來驗證是否與無進(jìn)展生存(progression-freesurvival,PFS)相關(guān),結(jié)果顯示高基因評分和ABAT、STC2的低表達(dá)均與PFS相關(guān),提示這3個指標(biāo)可以預(yù)測進(jìn)展期乳腺癌的治療結(jié)局。而對110例原發(fā)性ER-乳腺癌的分析顯示ABAT、STC2蛋白水平與一線他莫西芬治療后的PFS無關(guān)。
這些研究提示,ABAT基因?qū)θ橄侔┑陌l(fā)病、治療和預(yù)后起著重要的作用,一方面ABAT基因可通過相應(yīng)的蛋白表達(dá)水平來影響疾病的預(yù)后,如預(yù)測ER+乳腺癌接受他莫西芬治療患者的治療結(jié)局,另一方面可以作為藥物治療的靶點。
骨髓增生異常綜合征Zhao等[15]研究了骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndromes,MDS)患者CpG島甲基化表型(CpGislandmethylatorphnotype,CIMP),發(fā)現(xiàn)ABAT基因的甲基化參與MDS的發(fā)病并與預(yù)后有關(guān)。對4例MDS患者和4例正常對照應(yīng)用甲基化芯片和全基因組表達(dá)譜芯片進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析,篩選出差異最大的338個高甲基化低表達(dá)的基因,經(jīng)過多次篩選和驗證,最后構(gòu)建了由6個基因組成的CIMP,6個基因為ABAT、DAPP1、FADD、LRRFIP1、PLBD1和SMPD3,并在211例MDS的大樣本中進(jìn)一步驗證,其中ABAT基因的甲基化陽性率為97%,其mNRA表達(dá)量是下降的,最后進(jìn)行COX回歸多因素分析表明CIMP陽性是MDS獨立的不良預(yù)后因素。ABAT基因低表達(dá)是MDS不良預(yù)后因素,其低表達(dá)的主要原因是基因高甲基化,因為在MDS細(xì)胞株中應(yīng)用去甲基化藥物培養(yǎng),ABATmRNA水平可以恢復(fù)。
ABAT基因參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制ABAT基因的突變率是很低的,近年來有關(guān)ABAT基因突變的零星報道只探討了該基因在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用,因此大部分的研究都集中在GABA及其受體方面,GABA與其A或B受體結(jié)合,通過各種信號通路參與腫瘤的增殖和凋亡,如胃癌、乳腺癌、胰腺癌等(圖2)[16-18]。在血液系統(tǒng)中,外周血單個核細(xì)胞表面表達(dá)GABAA受體[19],骨髓中單個核細(xì)胞高表達(dá)GABAA受體并參與急性淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)展[20]。我們的研究發(fā)現(xiàn)ABAT基因出現(xiàn)高甲基化,使mRNA表達(dá)下調(diào),出現(xiàn)GABAT的不足,使GABA含量升高,通過上述機(jī)制參與腫瘤細(xì)胞的增殖和凋亡。ABAT基因突變或異常甲基化使GABA含量增加,是可能的致病機(jī)制之一,但是否還有其他機(jī)制,例如其他的表觀遺傳修飾異常,或線粒體能量代謝異常,值得深入研究。
There are mainly two types of GABA receptors:the ion channel receptor families GABAAmediate excitatory functions of GABA;GABABreceptors composed of GABABR1and GABABR2are coupled to adenylyl cyclase.GABA binds to GABAAR of cell membrane and activates the MAPK pathway,the activated MAPK pathway promotes the cell proliferation.On the one hand,GABA can activate GABABR1and promote cell apoptosis through activating JNK/c-Jun,or upregulating Bax/Bcl-2 and caspase-3;on the other hand,GABA can activate GABABR2and promote cell proliferation via cAMP/PKA pathway,it can aslo downregulate EGFR and inhibit Ras/Raf,then promote cell apoptosis.Annotation:GABAAR:GABA A receptor,GABABR1:GABA B receptor 1 subunit,GABABR2:GABA B receptor 2 subunit.
圖2GABA及其受體參與腫瘤發(fā)生的可能機(jī)制
Fig 2The possible mechanism of GABA and its receptors in tumors
結(jié)語和展望ABAT基因不僅參與精神神經(jīng)性疾病、消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生,而且在腫瘤性疾病的發(fā)生發(fā)展也起著重要的作用。目前很多研究都集中在GABA及其受體對腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的影響上,對于GABA分解代謝的酶以及編碼該酶的ABAT基因研究相對較少,大部分只是探討ABAT基因與疾病發(fā)生的關(guān)系,而缺乏機(jī)制的研究。在這些人類疾病中,ABAT基因表現(xiàn)出的可能致病機(jī)制是通過ABAT基因突變或甲基化,影響或不影響相應(yīng)基因表達(dá)實現(xiàn)的,也就是說ABAT基因可以在基因水平和蛋白水平上調(diào)控疾病的發(fā)生,但如何實現(xiàn)這種調(diào)控還不清楚,需要進(jìn)一步研究揭示。
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The research progress of ABAT gene in human diseases
ZHAO Guang-jie, WANG Xiao-qin△
(DepartmentofHematology,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China)
【Abstract】γ-amino butyric acid transaminase(GABAT) encoded by ABAT gene is the key enzyme in the process of decomposing γ-amino butyric acid(GABA).ABAT gene not only participates in the neurotransmitter metabolism,but also plays an indispensable role in material synthesis and cell function in other organizations.ABAT gene is involved in the initiation and progression of many diseases,including the nervous system diseases,digestive system diseases and tumors.This article mainly reviews the research progress of ABAT gene in human diseases.
【Key words】ABAT gene;γ-amino butyric acid;γ-amino butyric acid transaminase
【中圖分類號】Q786
【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B
doi:10.3969/j.issn.1672-8467.2016.03.019
(收稿日期:2015-07-28;編輯:王蔚)
國家自然科學(xué)基金面上項目(81270583);上海市第四輪公共衛(wèi)生三年行動計劃重點學(xué)科建設(shè)項目(15GWZK0801)
△Corresponding authorE-mail:Wangxiaoqin @shmu.edu.cn.
*This work was supported by the General Program of National Natural Science Foundation of China (81270583) and the Key Discipline Construction of the Fourth Round of Three-year Public Health of Shanghai,China (15GWZK0801).