施他寧聯(lián)合烏司他丁治療重癥急性胰腺炎的療效及其對(duì)免疫功能、sTREM-1和sB7-H2水平的影響

徐　建，宿冬遠(yuǎn)，劉紹田，張忠文

崇州市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 崇州 611230

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*通信作者

施他寧聯(lián)合烏司他丁治療重癥急性胰腺炎的療效及其對(duì)免疫功能、sTREM-1和sB7-H2水平的影響

徐建，宿冬遠(yuǎn)*，劉紹田，張忠文

崇州市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 崇州 611230

[摘要]目的探討施他寧聯(lián)合烏司他丁治療重癥急性胰腺炎患者的療效及其對(duì)免疫功能、可溶性髓樣細(xì)胞表達(dá)的激發(fā)受體-1(Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1，sTREM-1)和可溶性B7-H2(sB7-H2)水平的影響。方法選取2010年3月至2015年2月我院診治的96例重癥急性胰腺炎患者為研究對(duì)象，依據(jù)治療方法的不同，以隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為施他寧組(單獨(dú)組)和施他寧+烏司他丁組(聯(lián)合組)，每組48例。分別比較兩組患者的臨床療效、免疫功能、sTREM-1和sB7-H2水平。結(jié)果單獨(dú)組患者的總體治療有效率為77.08%，略低于聯(lián)合組的85.42%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的sTREM-1和sB7-H2含量顯著降低，且兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。免疫功能指標(biāo)檢測結(jié)果顯示，治療后兩組患者CD4+(%)、CD4+/CD8+和IgG含量顯著升高，CD8+(%)和補(bǔ)體C3水平明顯下降(P<0.05)；聯(lián)合組患者上述指標(biāo)的改善優(yōu)于單獨(dú)組(P<0.05)。結(jié)論盡管施他寧聯(lián)合烏司他丁不提高重癥急性胰腺炎的臨床療效，但能顯著改善患者的部分免疫功能，降低sTREM-1和sB7-H2的水平。

[關(guān)鍵詞]施他寧；烏司他??；重癥急性胰腺炎；免疫功能；sTREM-1；sB7-H2

0引言

重癥急性胰腺炎是臨床上常見的危重癥，約占急性胰腺炎的15%，多由暴飲暴食、酗酒、膽管不通暢等原因所致，具有起病急驟、進(jìn)展迅速、病死率極高等特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅患者生命健康[1]。施他寧和烏司他丁均是針對(duì)重癥急性胰腺炎的常用藥物，但兩者聯(lián)合應(yīng)用及其預(yù)期的臨床療效，結(jié)論并不一致[2-3]。最新研究顯示，重癥急性胰腺炎患者病程早期機(jī)體即存在過度的炎癥反應(yīng)和免疫抑制，可對(duì)疾病的預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重影響[4]。據(jù)此，本研究以我院診治的96例重癥急性胰腺炎患者為研究對(duì)象，探討施他寧聯(lián)合烏司他丁的臨床效果，及其對(duì)免疫功能、炎性介導(dǎo)因子可溶性髓樣細(xì)胞表達(dá)的激發(fā)受體-1 (Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1，sTREM-1)和可溶性B7-H2(sB7-H2)水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2010年3月至2015年2月我院消化內(nèi)科診治的96例重癥急性胰腺炎患者為研究對(duì)象，男51例，女45例，年齡23～64歲，平均年齡(40.42±6.93)歲，發(fā)病至入院時(shí)間3～8 h，平均(4.13±1.85) h。

所有患者入選標(biāo)準(zhǔn)均嚴(yán)格按照2004年《中國急性胰腺炎診療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行[5]。臨床分級(jí)：Ⅱ級(jí)59例，Ⅲ級(jí)37例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性生理與慢性健康評(píng)分(APACHEⅡ評(píng)分)>25分；②患有高血壓、冠心病和糖尿病等基礎(chǔ)慢性疾病，或伴有嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能障礙；③罹患嚴(yán)重遺傳疾病、血液系統(tǒng)疾病或免疫系統(tǒng)疾病者；④施他寧或?yàn)跛舅∈褂媒勺C；⑤溝通存在障礙及意識(shí)不清者；⑥哺乳期或孕產(chǎn)期婦女。所有患者入院時(shí)APACHEⅡ平均評(píng)分(10.17±2.82)分，發(fā)病原因：膽源性49例，酒精性26例，暴飲暴食17例，不明原因4例。

依據(jù)治療方法的不同，以隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為施他寧組(單獨(dú)組)和施他寧+烏司他丁組(聯(lián)合組)，每組48例。兩組患者的一般臨床資料見表1。兩組在年齡、性別、入院時(shí)間、發(fā)病病因、APACHEⅡ評(píng)分、臨床分級(jí)等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，資料均衡可比。

表1　兩組患者一般臨床資料比較(例)

1.2治療方法兩組患者均常規(guī)禁食、胃腸減壓、胃腸外營養(yǎng)支持治療，同時(shí)予以抑酸藥、抗膽堿藥物和抗菌藥物，補(bǔ)充血容量，糾正電解質(zhì)和酸堿平衡等對(duì)癥支持治療。其中，單獨(dú)組患者給予3 mg施他寧(瑞士雪蘭諾大藥廠，國藥準(zhǔn)字H20090929，批號(hào)：au002747)溶于50 mL生理鹽水，持續(xù)靜脈泵入，2次/d，持續(xù)10 d。聯(lián)合組患者在此基礎(chǔ)之上加用20萬U烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040505，批號(hào)：03080304)溶于500 mL生理鹽水，靜脈滴注，2次/d，療程為10 d。整個(gè)治療過程中詳細(xì)觀察并記錄兩組患者的并發(fā)癥和藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3臨床療效判定臨床癥狀及體征按程度分為4級(jí)，0級(jí)代表無明顯癥狀及體征，1級(jí)為輕度，2級(jí)為中度，3級(jí)為重度。兩組患者的臨床療效分為：①痊愈：臨床癥狀和體征在10 d內(nèi)逐漸消失，淀粉酶實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)恢復(fù)正常；②顯效：臨床癥狀和體征10 d內(nèi)改善2個(gè)或2個(gè)以上等級(jí)，或有75%以上的淀粉酶實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常；③有效：臨床癥狀和體征10 d內(nèi)至少改善1個(gè)等級(jí)，或有50%以上的淀粉酶等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常；④無效：臨床癥狀和體征10 d內(nèi)無改變，或出現(xiàn)惡化等。治療有效率(%)=(痊愈+顯效)/總例數(shù)×100%

1.4酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)試驗(yàn)采集治療前后兩組患者清晨空腹靜脈血5 mL，室溫靜置2 h，4 ℃ 3 000 r/min離心20 min，取上清液用于ELISA試驗(yàn)；sTREM-1和sB7-H2檢測試劑盒購于美國Cell Signaling Technology公司；檢測過程由專業(yè)檢驗(yàn)技術(shù)人員嚴(yán)格按照說明書操作完成。

1.5免疫功能及T淋巴亞群指標(biāo)檢測分別于治療前后采集兩組患者清晨空腹靜脈血5 mL，采用速率散射免疫比濁法檢測IgA、IgM、IgG 和補(bǔ)體C3、C4的水平，配套試劑盒均購自于美國Beckman Coulter公司；同時(shí)利用淋巴細(xì)胞分離液密度梯度離心法分離外周血中的有核細(xì)胞，染色標(biāo)記30 min，溶血反應(yīng)10 min，采用美國Beckman FC500型上流式細(xì)胞儀分別檢測CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的變化水平，檢測結(jié)果利用Cellquest軟件進(jìn)行分析。所有樣本均由專職檢驗(yàn)人員嚴(yán)格按照說明書和試驗(yàn)要求完成操作。

2結(jié)果

2.1兩組患者臨床療效及不良反應(yīng)比較兩組治療有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥或典型的藥物不良反應(yīng)，見表2。

2.2兩組患者sTREM-1、sB7-H2含量比較如表3所示，治療前，兩組患者sTREM-1、sB7-H2含量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者sTREM-1、sB7-H2含量均降低，且兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2　兩組患者臨床療效比較(例)

注：兩組總體有效率比較，χ2=1.094，P=0.296

表3　兩組患者sTREM-1和sB7-H2含量比較

注：*與治療前比較，P<0.05；#與單獨(dú)組比較，P<0.05

2.3兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)比較如表4所示，治療前，兩組患者的T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)CD3+(%)、CD4+(%)、CD8+(%)和 CD4+/CD8+水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的CD4+(%)、CD4+/CD8+升高，CD8+(%)降低(P<0.05)，且兩組上述指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但兩組患者CD3+(%)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表4　兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)變化比較

注：*與治療前比較，P<0.05；#與單獨(dú)組比較，P<0.05

2.4兩組患者免疫功能指標(biāo)比較如表5所示，治療前，兩組患者的血清IgA、IgM、IgG和補(bǔ)體C3、C4比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，IgG含量升高，補(bǔ)體C3水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；并且聯(lián)合組患者上述2項(xiàng)指標(biāo)的改善幅度均優(yōu)于單獨(dú)組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但兩組患者IgA、IgM含量和補(bǔ)體C4水平治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表5　兩組患者免疫功能指標(biāo)比較

注：*與治療前比較，P<0.05；#與單獨(dú)組比較，P<0.05

3討論

重癥急性胰腺炎多源于胰腺功能的紊亂，主要表現(xiàn)為胰島素和各類消化酶的分泌功能嚴(yán)重受損，從而促使胰腺對(duì)各類酶物質(zhì)產(chǎn)生過度應(yīng)激，導(dǎo)致胰腺在大量酶的作用下出現(xiàn)出血、水腫甚至壞死等癥狀[6]。同時(shí)，該過程中大量炎性因子的釋放，極大地增強(qiáng)了腸道屏障的滲透性，誘發(fā)胰臟組織的出血和壞死進(jìn)一步加劇[7]。施他寧是一種胰液和胰酶分泌的抑制劑，對(duì)胰島素、胰高血糖素和胰腺多肽都有較強(qiáng)的抑制作用，同時(shí)它還能抑制胰酶對(duì)膽囊收縮素和促胰液素的調(diào)節(jié)反應(yīng)，是控制重癥急性胰腺炎發(fā)展的主要臨床藥物之一[8]。烏司他丁也是一種強(qiáng)效的酶類抑制劑，還具有穩(wěn)定溶酶體膜的作用，可有效抑制溶酶體酶的產(chǎn)生[9]。然而，前期臨床研究顯示，兩種藥物的聯(lián)合使用并不能有效提高重癥急性胰腺炎的臨床療效[10-11]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的總體有效率僅比單獨(dú)組高8.34%，且兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩種藥物聯(lián)合使用與單獨(dú)施他寧組的療效相當(dāng)，這與既往研究結(jié)果一致。但也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，施他寧與烏司他丁聯(lián)合用藥，患者淀粉酶、白細(xì)胞數(shù)量的恢復(fù)時(shí)間縮短，并發(fā)癥的發(fā)生率降低[12]。分析其原因：①施他寧與烏司他丁的聯(lián)合應(yīng)用可能對(duì)某一特定人群(如老年患者等)的療效更顯著；②各項(xiàng)研究所納入的受試對(duì)象的差別和樣本量的不足，造成了結(jié)論的大相徑庭。

sB7-H2主要在B細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞表達(dá)，對(duì)鑒別重癥急性胰腺炎類型和病情嚴(yán)重程度有較高的靈敏度和特異度，是較為理想的新型炎癥因子[13]。sTREM-1是一個(gè)全身炎癥反應(yīng)的炎癥因子，屬于免疫球蛋白超家族，其在重癥急性胰腺炎患者中的表達(dá)顯著升高[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者sTREM-1和sB7-H2的水平均明顯降低，而且聯(lián)合組的降低幅度明顯優(yōu)于單獨(dú)組，表明兩種藥物對(duì)sTREM-1和sB7-H2的抑制作用具有一定的協(xié)同作用。分析其原因：①施他寧和烏司他丁可能同時(shí)抑制了炎性細(xì)胞中sTREM-1和sB7-H2的釋放，進(jìn)而減輕炎性反應(yīng)；②烏司他丁是炎癥過程中體內(nèi)伴生的一種強(qiáng)效的抗炎分子，對(duì)sTREM-1和sB7-H2等炎性因子增多具有良好的拮抗作用。由于重癥急性胰腺炎患者多伴有免疫功能的抑制，因而本研究還同時(shí)檢測了T淋巴細(xì)胞亞群和免疫相關(guān)指標(biāo)的變化水平。結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者CD4+(%)、CD8+(%)、CD4+/CD8+、IgG含量和補(bǔ)體C3水平的改善程度明顯優(yōu)于單獨(dú)組，提示兩藥聯(lián)合應(yīng)用對(duì)患者部分免疫功能的恢復(fù)也有促進(jìn)作用。兩種藥物的協(xié)同作用機(jī)理一方面可能是基于烏司他丁對(duì)免疫功能的改善作用；另一方面，施他寧作為生長抑素也具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，與烏司他丁呈現(xiàn)“疊加”效應(yīng)[15]。

綜上所述，盡管施他寧和烏司他丁的聯(lián)合應(yīng)用并沒有提高重癥急性胰腺炎的臨床療效，但能顯著改善患者的部分免疫功能，降低sTREM-1和sB7-H2的水平。

參考文獻(xiàn)：

[1]Pezzilli R,Zerbi A,Di CV,et al.Practical guidelines for acute pancreatitis[J].Pancreatology,2010,10(5):523-535.

[2]Lu Y,Yu Y,Yang M,et al.Protective effects of saizen in combination with stilamin on intestinal mucosa of a rabbit model of severe acute pancreatitis[J].Pancreas,2012,42(1):102-107.

[3]Wang G,Wen J,Wilbur RR,et al.The effect of somatostatin,ulinastatin and Salvia miltiorrhiza on severe acute pancreatitis treatment[J].Am J Med Sci,2013,346(5):371-376.

[4]Marja-Leena K,Heikki R,Pauli AP.Inflammation and immunosuppression in severe acute pancreatitis[J].World J Gastroenterol,2010,16 (23):2867-2872.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胰腺疾病學(xué)組,王興鵬,李兆申,等.中國急性胰腺炎診治指南(2013,上海)[J].中華胰腺病雜志,2013,13(2):110-112.

[6]Gou S,Yang Z,Liu T,et al.Use of probiotics in the treatment of severe acute pancreatitis:a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].Crit Care,2014,18(2):206-214.

[7]Hall AM,Poole LA,Renton B,et al.Prediction of invasive candidal infection in critically ill patients with severe acute pancreatitis[J].Critical Care,2013,17(2):1-10.

[8]Theodoropoulou M,Stalla GK.Somatostatin receptors:from signaling to clinical practice[J].Front Neuroendocrinol,2013,34(3):228-252.

[9]Chen S,Shi H,Zou X,et al.Role of ulinastatin in preventing post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis:the emperor′s new clothes or Aladdin′s magic lamp[J].Pancreas,2010,39(8):1231-1237.

[10]Hoogerwerf WA.Pharmacological management of pancreatitis[J].Curr Opin Pharmacol,2006,5(6):578-582.

[11]Ueki T,Otani K,Kawamoto K,et al.Comparison between ulinastatin and gabexate mesylate for the prevention of post-endo scopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis:a prospective,randomized trial[J].J Gastroenterol,2007,42(2):161-167.

[12]Chen JJ,Wang XM,Liu XQ,et al.Risk factors for post-ERCP pancreatitis:a systematic review of clinical trials with a large sample size in the past 10 years[J].Eur J Med Res,2014,19(10):2805-2813.

[13]Huang J,Wu Z,Lu S,et al.Soluble b7-h2 as a novel marker in early evaluation of the severity of acute pancreatitis[J].Lab Med,2015,46(2):109-117.

[14]Adly AA,Ismail EA,Andrawes NG,et al.Circulating soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (sTREM-1) as diagnostic and prognostic marker in neonatal sepsis[J].Cytokine,2014,65(2):184-191.

[15]Gao C,Li R,Wang S.Ulinastatin protects pulmonary tissues from lipopolysaccharide- induced injury as an immunomodulator[J].J Trauma Acute Care Surg,2012,72(1):169-176.

Clinical efficacy of stilamin combined with ulinastatin in the treatment of severe acute pancreatitis and its effect on immune function and the levels of sTREM-1 and sB7-H2

XU Jian,SU Dong-yuan*,LIU Shao-tian,ZHANG Zhong-wen

(Department of Gastroenterology,People′s Hospital of Chongzhou,Chouzhou 611230,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of stilamin combined with ulinastatin in the treatment of severe acute pancreatitis and its effect on the immune function and the levels of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (sTREM-1) and soluble B7-H2 (sB7-H2).MethodsNinety-six cases of severe acute pancreatitis patients from March 2010 to February 2015 in our hospital were selected and randomly divided into stilamin group (single group,n=48) and stilamin+ulinastatin group (combined group,n=48) according to different treatment.The clinical efficacy,immune function and levels of sTREM-1 and sB7-H2 were compared between the two groups.ResultsThe total effective rates of single group and combined group were 77.08% and 85.42%,and there was no significant difference between the two groups (P>0.05).The contents of sTREM-1 and sB7-H2 decreased significantly after treatment,and there were significant differences between the two groups (P<0.05).The results of immune function detections showed that the levels of CD4+ (%),CD4+/CD8+ and IgG increased significantly,while CD8+ (%) and complement C3 decreased markedly (P<0.05),and there were significant differences in the above indexes between the two groups (P<0.05).ConclusionAlthough stilamin combined with ulinastatin do not improve the clinical efficacy in the treatment of severe acute pancreatitis,it can significantly improve the immune function and reduce the levels of sTREM-1 and sB7-H2.

Key words：Stilamin;Ulinastatin;Severe acute pancreatitis;Immune function;sTREM-1;sB7-H2

收稿日期：2015-09-05

基金項(xiàng)目：2013年成都市衛(wèi)生局科研項(xiàng)目(2013053)

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201604014