t(8；21)急性髓系白血病的臨床特征及預(yù)后分析

史娜娜，吳博文，孫　慧，劉延方，馬　杰，謝新生，劉林湘，姜中興，孫　玲

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科 鄭州 450052

t(8；21)急性髓系白血病的臨床特征及預(yù)后分析

史娜娜，吳博文，孫慧，劉延方，馬杰，謝新生，劉林湘，姜中興，孫玲#

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科 鄭州 450052

關(guān)鍵詞白血病，非淋巴細(xì)胞，急性；白細(xì)胞指數(shù)；染色體；治療；預(yù)后

摘要目的：觀察 t(8；21)急性髓系白血病(AML)的臨床特征并分析影響預(yù)后的因素。方法：回顧性分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院68例初治成人t(8；21)AML患者的血常規(guī)、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)、療效及生存狀況，分析影響總體生存(OS)、無復(fù)發(fā)生存(RFS)的因素。結(jié)果：68例 t(8；21)AML按FAB分型1例為M1型，1例為M4型，66例為M2型。單純t(8；21)AML 病例占38.2%(26/68)，伴附加染色體異常病例占61.8%(42/68)，主要為伴性染色體(-Y或-X)缺失。59例行流式細(xì)胞術(shù)檢測，CD34 陽性率93.2%， CD19 陽性率54.2%，CD56陽性率79.7%，CD34CD19共表達(dá)者占54.2%。總體完全緩解(CR)率為94.1%(64/68)，1個(gè)療程CR率為73.5%(50/68)。64例可統(tǒng)計(jì)生存的患者3 a OS率為44.8%，3 a RFS率為47.9%。白細(xì)胞指數(shù)、染色體核型、中大劑量Ara-C療程數(shù)對OS有影響(P<0.05)。結(jié)論：白細(xì)胞指數(shù)、染色體核型、中大劑量Ara-C療程數(shù)是影響t(8；21)AML預(yù)后的主要因素。

t(8；21)(q22；q22)是急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)最常見的染色體異常之一，主要見于FAB分型中的M2型。文獻(xiàn)[1]報(bào)道其在AML的發(fā)生率約為9.8%。該染色體的異位使位于21號染色體上的AML1基因、位于8號染色體上的ETO基因形成AML1/ETO融合基因，正常的AML1-CBF是影響造血干細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，AML1/ETO融合可通過抑制核心結(jié)合因子影響造血干細(xì)胞分化，加上其他基因異常改變共同導(dǎo)致白血病的發(fā)生。t(8；21)AML在危險(xiǎn)分層上屬于預(yù)后較好的類型，治療上完全緩解(CR)率高、長期預(yù)后好，尤其是大劑量阿糖胞苷(Ara-C)在鞏固治療上的應(yīng)用能改善預(yù)后已成共識，但仍有部分患者長期預(yù)后差。該文回顧性分析了68例t(8；21)(q22；q22)AML的臨床資料，以進(jìn)一步了解其臨床特征及影響預(yù)后的因素。

1對象與方法

1.1研究對象所有病例均為2011年1月至2014年8月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的初治AML患者，根據(jù)患者細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、免疫表型、染色體和(或)AML1/ETO融合基因檢查結(jié)果診斷為AML伴t(8；21)，骨髓涂片染色后進(jìn)行FAB分型，免疫表型采用流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行分析，陽性標(biāo)準(zhǔn)為≥20%，染色體采用G顯帶分析，至少分析20個(gè)分裂相，應(yīng)用FISH法檢測AML1/ETO融合基因[2]。選取完成誘導(dǎo)治療并評價(jià)療效的非移植患者共68例，隨訪截至2015年8月30日，中位隨訪時(shí)間28(12～54)個(gè)月。

1.2臨床治療誘導(dǎo)緩解采用含標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C的化療方案，如DA、MA、HA等(DNR:25～45 mg·m-2·d-1×3 d；MIT：8～10 mg·m-2·d-1×3 d；HHT：2.5 mg·m-2·d-1×7 d；Ara-C：100 mg·m-2·d-1×7 d)。緩解后治療包括常規(guī)劑量的DA、AA、MEA等化療方案和含中大劑量Ara-C(1～3 g·m-2·12 h-1×3 d)的化療方案。

1.3療效判定參考文獻(xiàn)[3]標(biāo)準(zhǔn)判定。自確診日期起至死亡日期或隨訪結(jié)束日期的時(shí)間為總體生存(OS)時(shí)間，無復(fù)發(fā)生存(RFS)時(shí)間自CR日計(jì)算。白細(xì)胞指數(shù)為外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109L-1)與骨髓幼稚細(xì)胞百分比的乘積。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。CR率的比較采用Fisher確切概率法，OS、RFS的比較采用Kaplan-Meier法并用Log-rank方法進(jìn)行檢驗(yàn)，將單因素分析中P<0.1的因素進(jìn)行多因素COX回歸分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2結(jié)果

2.1一般特征68例患者中男34例，女34例；中位年齡35(14～59)歲；FAB分型M1型1例，M4型1例，M2型66例；發(fā)病時(shí)中位白細(xì)胞數(shù)9.99(1.60～73.20)×109L-1，8.8%(6/68)的患者白細(xì)胞數(shù)高于40.00×109L-1。中位白細(xì)胞指數(shù)5.81(0.46～62.97)。骨髓幼稚細(xì)胞百分比中位數(shù)為58.6%(15.2%～91.0%)。

2.2細(xì)胞遺傳學(xué)特征和免疫表型特征68例患者染色體核型分析均檢出t(8；21)(q22；q22)，單純t(8；21)(q22；q22)患者26例(38.2%)，伴有附加染色體異常42例(61.8%)。最常見的附加異常為伴性染色體(-Y或-X)缺失，共34例(50.0%)，-Y 21例(占男性病例的61.8%)，-X 13例(占女性病例的38.2%)；伴9q- 7例(10.3%)，復(fù)雜核型5例(7.4%，2例伴-X、9q-，1例伴-Y、9q-，伴-7、伴+4各1例)。59例患者免疫表型分析結(jié)果見表1。

表1　免疫表型分析結(jié)果(n=59)

2.3治療與預(yù)后68例患者誘導(dǎo)治療后64例(94.1%)獲得CR，1個(gè)療程CR率73.5%(50/68)，2個(gè)療程CR率17.6%(12/68)，剩余2例3個(gè)療程獲得CR。單純t(8；21)和伴附加染色體異常的患者CR率分別為96.2%(25/26)、92.9%(39/42)(P>0.999)，CD19+和CD19-患者的CR率分別為 96.9%(31/32)、88.9%(24/27)(P=0.323)。

64例CR患者中除4例鞏固治療不足3個(gè)療程自行停止化療外，余60例CR患者均進(jìn)行鞏固治療3個(gè)療程以上，4例自行停止化療的患者均于0.5 a內(nèi)復(fù)發(fā)。60例中57例(95.0%)采用了含中大劑量Ara-C的方案鞏固治療(1個(gè)療程15例，2個(gè)療程17例，3個(gè)療程以上25例)。60例中復(fù)發(fā)21例(35.0%)，采用含中大劑量Ara-C方案鞏固治療3個(gè)療程以上者復(fù)發(fā)6例(24.0%)。除4例自行停止化療者，余64例患者中位OS和RFS時(shí)間分別為26個(gè)月和 31個(gè)月，3 a OS 率44.8%，3 a RFS率47.9%。

2.4預(yù)后分析

2.4.1單因素分析結(jié)果見表2。

表2　影響t(8；21)AML預(yù)后的單因素分析結(jié)果　%

2.4.2多因素分析變量賦值見表3。結(jié)果表明，白細(xì)胞指數(shù)、染色體核型、中大劑量Ara-C療程數(shù)對OS均有影響(表4)。

表3　變量賦值表

表4　影響t(8；21)AML預(yù)后的相關(guān)因素

3討論

t(8；21)(q22；q22)AML有其獨(dú)特的生物學(xué)特征，發(fā)病時(shí)白細(xì)胞數(shù)偏低，骨髓白血病細(xì)胞具有分化潛能，伴異常中幼粒細(xì)胞增多及嗜酸性粒細(xì)胞增多，含有Auer小體，細(xì)胞遺傳學(xué)上常伴性染色體缺失、9q-等附加染色體異常，免疫表型上特征性的表現(xiàn)為CD34和CD19雙表達(dá)。

該組病例發(fā)病年齡小，中位年齡35歲，白細(xì)胞數(shù)低，僅有8.8%的病例白細(xì)胞數(shù)高于40.00×109L-1，評價(jià)骨髓細(xì)胞發(fā)育成熟程度的白細(xì)胞指數(shù)中位數(shù)為5.81。Nguyen等[4]的前瞻性大樣本研究中，白細(xì)胞指數(shù)是影響預(yù)后的惟一指標(biāo)。作者以白細(xì)胞指數(shù)5為分界進(jìn)行分析，3 a OS率及RFS率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但低白細(xì)胞指數(shù)患者具有明顯的生存優(yōu)勢，多因素分析結(jié)果顯示白細(xì)胞指數(shù)可影響預(yù)后。

t(8；21)AML免疫表型特異性的表現(xiàn)為交叉系列抗原CD34+CD19+共表達(dá)。劉艷榮等[5]對610例AML患者進(jìn)行免疫表型分析，發(fā)現(xiàn)CD34+CD19+共表達(dá)的比例低于10%。而在t(8；21)AML中，有學(xué)者[6]報(bào)道共表達(dá)的比例為75%。該組病例中為 54.2%，提示t(8；21)AML中CD34+CD19+共表達(dá)比例較高，并提示免疫表型結(jié)果可預(yù)測AML是否伴t(8；21)。CD19陽性與預(yù)后的關(guān)系尚存在爭議，該研究結(jié)果顯示CD19陽性的CR率及3 a OS率、FRS率與CD19陰性患者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，該組病例造血祖細(xì)胞抗原CD34、HLA-DR 及NK細(xì)胞抗原CD56 陽性率亦較高。

細(xì)胞遺傳學(xué)對AML的預(yù)后具有重要影響。t(8；21)AML常伴有其他染色體異常，如-Y、-X、9q-、+8、+7、復(fù)雜核型，最常見的為性染色體缺失，占60%～80%[7]。該組病例61.8%伴有附加染色體異常，50.0%伴性染色體缺失。大多數(shù)研究未能證實(shí)伴附加染色體異常與預(yù)后不良有關(guān)，有報(bào)道[8]認(rèn)為9q-及性染色體缺失對生存不利，也有報(bào)道[9]指出性染色體缺失與預(yù)后無關(guān)。該研究結(jié)果顯示，伴附加染色體異常是預(yù)后不良的影響因素之一。關(guān)于附加異常，該研究中性染色體缺失所占比例最高，其他異常所占比例均較低，未能做進(jìn)一步分析，具體哪類異常對預(yù)后影響最大有待進(jìn)一步研究。

治療方案是影響AML預(yù)后的重要因素。與傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，誘導(dǎo)治療中加大蒽環(huán)類藥物、Ara-C劑量或者聯(lián)合第3種藥物，結(jié)果并無明顯改善。緩解后中大劑量Ara-C的應(yīng)用可改善t(8；21)AML患者的預(yù)后[10-14]。國外2個(gè)研究中心分別對包括200例以上的inv(16)和t(8;21)移植患者進(jìn)行觀察分析，發(fā)現(xiàn)在CR1期，自體移植和異基因移植的預(yù)后無明顯差異[15]；Gorin等[16]發(fā)現(xiàn)自體移植和異基因移植的長期生存率近似，高白細(xì)胞數(shù)對預(yù)后不利；Schlenk等[7]發(fā)現(xiàn)，異基因移植組與化療組相比，并無明顯優(yōu)勢，這進(jìn)一步提示大劑量Ara-C對緩解后治療的重要性。該研究結(jié)果顯示，緩解后治療方案對預(yù)后有影響，≥3個(gè)療程中大劑量Ara-C組的3 a RFS率和OS率明顯提高，說明充分的緩解后治療十分必要。

總之, t(8；21)AML是一類具有異質(zhì)性的白血病亞型，特征性的表現(xiàn)為伴B細(xì)胞系抗原表達(dá)及常伴附加染色體異常，緩解后大劑量Ara-C治療后復(fù)發(fā)率低、預(yù)后好，但仍需更多的研究以明確預(yù)后的影響因素。

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Clinical features and prognostic factors of acute myeloid leukemia with t(8；21)

SHINana，WUBowen，SUNHui，LIUYanfang，MAJie，XIEXinsheng，LIULinxiang，JIANGZhongxing，SUNLing

DepartmentofHematology,theFirstAffiliatedHospital,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052

Key wordsleukemia,nonlymphocytic,acute；white blood cell index；chromosome；therapy；prognosis

AbstractAim: To investigate the clinical features and the prognostic factors of acute myeloid leukemia(AML) with t(8；21).Methods: A total of 68 AML patients with t(8；21)in the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University were retrospectively analyzed，including white blood cell index，marrow morphology，immunophenotype，chromosome karyotype，therapeutic effects，as well as the overall survival(OS)and relapse free survival(RFS).The prognostic factors were analyzed.Results: According to FAB classification，there were 66 cases of M2，1 case of M1， and 1 case of M4. Cytogenetically，38.2%(26/68) were simply t(8；21), while 61.8%(42/68) were accompanied with additional chromosomal abnormalities，mainly loss of sex chromosome(-Y or -X).Out of all the 59 cases with flow cytometry results,the positive rate of CD34 according to immunophenotype analysis was 93.2%,that of CD19 was 54.2%，that of CD56 was 79.7%, and that of CD34CD19 was 54.2%. The overall complete remission(CR) rate was 94.1%(64/68)，CR rate after the first course was 73.5%(50/68). The 3 year OS rate was 44.8% and 3 year FRS rate was 47.9%. White blood cell index，chromosome karyotype，intermediate/high dose cytarabine(IDAC) courses were influencing factors for OS(P<0.05).Conclusion: White blood cell index，chromosome karyotype， IDAC courses are important prognostic influencing factors for AML with t(8；21).

doi：10.13705/j.issn.1671-6825.2016.03.032

#通信作者，女，1957年12月生，博士，主任醫(yī)師，研究方向：造血系統(tǒng)惡性疾病的基礎(chǔ)及臨床，E-mail：sunling6686@126.com

中圖分類號R551.3