早期表現(xiàn)血清LGI1陰性的自身免疫性腦炎一例

李東岳　鄒婷婷　侯婷婷　孔艷　蔡榮榮　張金濤

271000 解放軍第八十八醫(yī)院 濟南軍區(qū)軍事認知障礙疾病診療中心

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早期表現(xiàn)血清LGI1陰性的自身免疫性腦炎一例

李東岳鄒婷婷侯婷婷孔艷蔡榮榮張金濤

271000 解放軍第八十八醫(yī)院 濟南軍區(qū)軍事認知障礙疾病診療中心

關鍵詞：富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白抗體；自身免疫性腦炎

1病例報告患者男，62歲，因“反復肢體抽動伴精神行為異常、認知功能下降2個月”于2015-04-21入院。2015-02初患者無明顯誘因出現(xiàn)睡眠后自言自語，伴有摸索、投擲、進食樣動作，白天生活正常；數(shù)天后出現(xiàn)突然發(fā)笑、自語，持續(xù)數(shù)秒；1個月后突發(fā)四肢抽搐，頸部向右側(cè)扭轉(zhuǎn)，雙眼上翻，向右側(cè)凝視，持續(xù)約5 min停止，就診當?shù)蒯t(yī)院，查顱腦MRI檢查示左側(cè)尾狀核頭、殼核異常信號(圖1)；查腦電圖、常見腫瘤標志物、甲狀腺功能五項、抗甲狀腺過氧化酶抗體(TPO)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TG)正常，抗核抗體(ANA)+可提取性核抗原抗體(ENA)正常，查血清葉酸、維生素B12正常，梅毒、HIV等病毒標志物正常，查血常規(guī)、紅細胞沉降率、肝腎功能、血脂血糖、電解質(zhì)、心肌酶、尿常規(guī)、腹部超聲、肺部CT未見異常。給予阿司匹林等藥物治療，病情無好轉(zhuǎn)，出現(xiàn)摸索、翻找東西、疊被褥等行為異常，夜間不入睡，言語混亂?；颊呒覍俜艞壷委煟孕谐鲈?。出院后臥床，呈木僵狀態(tài)。2015-04-21因出現(xiàn)頻繁肢體抽搐就診作者醫(yī)院。病程中無發(fā)熱、體重下降。既往無高血壓、糖尿病等病史，無大量吸煙飲酒史，高中文化。入院查簡易精神智能量表(MMSE)3分，蒙特利爾智能量表(MoCA)2分；復查顱腦MRI平掃及彌散成像病灶消失(圖1)；腦脊液檢查：無色、清晰，未見紅細胞及白細胞，葡萄糖3.0 mmol/L，蛋白710.60 mg/L。血清和腦脊液抗Hu、抗Ri、抗Yo、抗Ma2及抗CV2抗體均(-)。擬診邊緣系統(tǒng)腦炎。給予阿昔洛韋及甲強龍沖擊(0.5 g/d×5 d)并逐漸減量，20 d后病情明顯好轉(zhuǎn)，出院時MMSE 27分，MoCA 26分，未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作，院外繼續(xù)服用潑尼松治療。2015-06下旬患者潑尼松減量至停用，2周后再次出現(xiàn)精神行為異常，2015-08-11再次入院。入院后患者頻繁出現(xiàn)類面-臂肌張力障礙發(fā)作(faciobrachial dystonic seizures，F(xiàn)BDS)，發(fā)作次數(shù)逐漸增多，表現(xiàn)為雙側(cè)肢體依次出現(xiàn)伸展，繼之咂嘴、磨牙、雙手摸索，持續(xù)約13 s，發(fā)作10次/h。復查血鉀2.1 mmol/L，血鈉121 mmol/L，血氯84 mmol/L。動態(tài)腦電描記可見背景下各導聯(lián)高幅高頻肌電活動。血清和腦脊液自身免疫性腦炎抗體檢測顯示，血清抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(LGI1)抗體(-)，腦脊液抗LGI1抗體(++)，血清和腦脊液抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體、抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑基丙酸受體1(AMPA1R)抗體、抗AMPA2R抗體、抗γ-氨基丁酸B型受體(GABABR)抗體、抗接觸蛋白相關樣蛋白-2(CASPR2)抗體均(-)。確診為抗LGI1抗體陽性自身免疫性腦炎。因經(jīng)濟原因，未進行靜脈丙種球蛋白或血漿置換治療，再次給予甲強龍沖擊(用法同前)聯(lián)合環(huán)磷酰胺(800 mg/月，)治療，共4周?；颊呔裥袨楫惓Ｏ?，反應遲鈍，出現(xiàn)FBDS 8～10次/d，出院時MMSE 6分。2015-12-18隨訪，患者生活自理，無精神行為異常，F(xiàn)BDS出現(xiàn)頻率1～2次/d，MMSE 24分，MoCA 18分，復查血清抗LGI1抗體(+)，腦脊液抗LGI1抗體(++)。

患者發(fā)病后1個月行T1像(A)、T2像(B)及Flair像(C)檢查顯示左側(cè)尾狀核頭(短箭頭)、部分殼核(長箭頭)呈高信號病灶，內(nèi)囊前肢(粗箭頭)未受累，DWI像(D)未見異常；發(fā)病后2個月未行免疫治療情況下復查T1像(E)、T2像(F)、Flair像(G)、DWI像(H)顯示病灶自行消失　　圖1　患者頭顱MRI影像學檢查結果

2討論LGI1抗體陽性自身免疫性腦炎是近年才被認識的一種自身免疫相關腦炎，多表現(xiàn)為進行性加重的認知功能障礙、精神行為異常、頻繁癲癇發(fā)作。Irani等[1]研究發(fā)現(xiàn)FBDS是本病的臨床特點之一，且較早出現(xiàn)。FBDS常表現(xiàn)為短暫(一般小于3 s)、頻發(fā)的同側(cè)面部及肢體的肌張力障礙樣發(fā)作，常累及上肢，下肢及軀干亦可累及，69%患者可雙側(cè)受累。本患者既有癲癇全面性發(fā)作，又有FBDS樣發(fā)作，支持本病。

該例患者發(fā)病初期多次復查電解質(zhì)正常，發(fā)病6個月再次加重時出現(xiàn)低鈉、低氯及低鉀血癥。這與文獻報道的部分病例表現(xiàn)為頑固性低鈉血癥[2]不一致，提示缺乏低鈉血癥不能排除本病的可能性。文獻報道，該病腦脊液常規(guī)生化檢查結果多為正常，部分表現(xiàn)為蛋白輕度升高，白細胞數(shù)多正常[3]。頭顱MRI檢查部分患者在Flair及T2序列可見顳葉內(nèi)側(cè)高信號，也可表現(xiàn)為正常，多無異常強化[3]。部分病例顯示PET-CT較MRI檢查更能敏感顯示LGI1抗體陽性自身免疫性腦炎的病變，尤其在疾病早期，表現(xiàn)為全腦普遍代謝減低背景下雙側(cè)殼核、尾狀核、杏仁核和海馬區(qū)代謝顯著增高[2-4]。該例患者疾病早期(1個月)在Flair及T1、T2序列可見尾狀核頭、殼核高信號，且主要累及核團，內(nèi)囊前肢未受累，院外雖未給予免疫治療，但病灶消失，臨床癥狀卻進行性加重，臨床病程與影像表現(xiàn)不匹配，此為該病例的典型特征。

該患者初次檢測血清LGI1抗體陰性，而腦脊液LGI1抗體陽性。血清及腦脊液LGI1抗體檢測是診斷本病的關鍵依據(jù)。文獻報道，本病血清LGI1抗體陽性率高，腦脊液其抗體陽性率稍低，其滴度為血清的1%～10%[3-4]。Gresa-Arribas等[6]針對抗NMDA受體腦炎的回顧性研究中指出抗體水平可以受免疫治療影響，與血清抗體水平相比，腦脊液抗體滴度水平更能密切反映臨床進程，可作為免疫治療療程指標。目前關于血清和腦脊液抗體誰更能反映LGI1腦炎的病程、療效、療程及復發(fā)尚無大樣本前瞻性研究結果。該例首次住院時給予甲強龍沖擊治療后癥狀緩解，停藥后復發(fā)，此時查血清LGI1抗體陰性，而腦脊液抗體呈陽性，隨訪時復查血清和腦脊液LGI1抗體均為陽性，推測患者首次血清LGI1抗體陰性系由免疫治療影響所致，而腦脊液抗體水平受免疫治療影響較小。

Gastaldi等[7]提出LGI1自身免疫性腦炎治療首選糖皮質(zhì)激素，如果有效維持6～12個月，二線治療選擇靜注免疫球蛋白或血漿置換聯(lián)合糖皮質(zhì)激素，三線治療增加環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗。該例患者復發(fā)考慮與糖皮質(zhì)激素治療維持時間不足有關，加用環(huán)磷酰胺治療隨訪效果良好，但復查腦脊液抗體仍呈陽性。目前患者繼續(xù)服用潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，其遠期預后仍需繼續(xù)隨訪觀察。

綜上，當臨床中遇到急性或亞急性起病的認知障礙、精神行為異常、癲癇發(fā)作，特別是FBDS樣發(fā)作時，應想到本病可能，尤其對接受過免疫治療患者，即使血清抗體陰性，也不能排除本病，同時檢測血清和腦脊液LGI1抗體可減少漏診機會。

參考文獻：

[1]Irani SR，Michell AW，Lang B，et al．Faciobrachial dystonic seizures precede Lgi1 antibody limbic encephalitis[J]．Ann Neurol，2011，69(5)：892-900．

[2]鄭藝明，孫葳，王朝霞，等.富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活 1 蛋白自身抗體相關邊緣系統(tǒng)腦炎 1 例[J]．北京大學學報(醫(yī)學版)，2014，(04)：646-649．

[3]唐鶴飛，劉玉坤，張然，等．富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白抗體陽性邊緣系統(tǒng)腦炎7例臨床分析[J]．中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志，2015，22(3)：188-190．

[4]鄒為，李丹，楊淵，等.富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活基因 1 蛋白抗體相關自身免疫性腦炎的臨床特點[J]．內(nèi)科急危重癥雜志，2015，21(3)：177-180．

[5]Irani SR，Stagg CJ，Schott JM，et al.Faciobrachial dystonic seizures：the influence of immunotherapy on seizure control and prevention of cognitive impairment in a broadening phenotype[J].Brain，2013，136(10)：3151-3162.

[6]Gresa-Arribas N，Titulaer MJ，Torrents A，et al.Antibody titres at diagnosis and during follow-up of anti-NMDA receptor encephalitis：a retrospective study[J].Lancet Neurol，2014，13(2)：167-177.

[7]Gastaldi M，Thoui A，Vincent A.Antibody-mediated autoimmune encephalopathies and immunotherapies[J].Neurotherapeutics，2016，13(1)：147-162.

(本文編輯：時秋寬)

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2016.03.017

通訊作者：張金濤，Email：zjtdoctor@sina.com

中圖分類號：R512.3

文獻標識碼：D

文章編號：1006-2963(2016)03-0224-02

(收稿日期：2015-11-03)