以最后區(qū)綜合征為首發(fā)癥狀的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病8例臨床分析

馬文巧　楊麗娜　趙寧　李立敏　張璘潔　楊麗

300052 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科〔馬文巧(現(xiàn)在天津市黃河醫(yī)院工作)、楊麗娜、趙寧、李立敏、張璘潔、楊麗〕

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以最后區(qū)綜合征為首發(fā)癥狀的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病8例臨床分析

馬文巧楊麗娜趙寧李立敏張璘潔楊麗

300052 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科〔馬文巧(現(xiàn)在天津市黃河醫(yī)院工作)、楊麗娜、趙寧、李立敏、張璘潔、楊麗〕

關(guān)鍵詞：最后區(qū)綜合征；視神經(jīng)脊髓炎；水通道蛋白質(zhì)4

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一種主要累及視神經(jīng)和脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性炎性疾病。中樞神經(jīng)系統(tǒng)水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP-4)抗體是其較為特異的免疫標(biāo)志物。目前國(guó)際視神經(jīng)脊髓炎診斷小組(the international panel for NMO diagnosis，IPND)對(duì)2006年NMO的Wingerchuck診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂提出最新診斷標(biāo)準(zhǔn)，將NMO歸入視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)。新標(biāo)準(zhǔn)提出NMOSD的6個(gè)核心特征：視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、最后區(qū)綜合征、其他急性腦干綜合征、有MRI病灶的嗜睡癥或急性間腦綜合征、有MRI病灶的大腦綜合征，最后區(qū)綜合征是其中一個(gè)重要的核心特征[1]。本文回顧性分析以最后區(qū)綜合征(不明原因的惡心、嘔吐或呃逆)起病的8例NMOSD患者的臨床資料特點(diǎn)，旨在為臨床診療提供參考資料。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象收集2010-11—2015-06作者醫(yī)院住院的NMOSD患者8例，其中男2例，女6例，發(fā)病年齡19～60歲(中位數(shù)42歲)，均符合IPND關(guān)于NMOSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。8例NMOSD患者首次發(fā)病均存在持續(xù)大于48 h的頑固性惡心、嘔吐和/或呃逆(排除由合并其他系統(tǒng)疾病引起者)[2]，起病時(shí)符合最后區(qū)綜合征特征。8例NMOSD患者病程中5例有視神經(jīng)炎，7例出現(xiàn)急性脊髓炎，3例出現(xiàn)其他急性腦干綜合征。

1.2方法

1.2.1資料收集：回顧性分析患者的臨床資料特點(diǎn)，包括臨床表現(xiàn)、AQP4抗體檢測(cè)結(jié)果及脊髓和頭顱MRI表現(xiàn)。

1.2.2AQP4抗體檢測(cè)：8例患者均曾于急性期未接受大劑量免疫抑制劑治療時(shí)采血行M1-AQP4免疫熒光整細(xì)胞染色法(cell-based assay，CBA)檢測(cè)血清AQP4抗體。病例1、2、8血標(biāo)本采集于首次發(fā)病期，病例3～7血標(biāo)本采集于復(fù)發(fā)期。病例3～7同時(shí)應(yīng)用M23-AQP4熒光免疫沉淀法(fluorescence immunoprecipitation assay，F(xiàn)IPA)檢測(cè)，F(xiàn)IPA檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)值(fluorescent unit，F(xiàn)U)大于8為陽(yáng)性[3]。病例5～6同時(shí)應(yīng)用M1-AQP4酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測(cè)，檢測(cè)值≥1.6 u/mL[4]為陽(yáng)性。

2結(jié)果

2.1臨床特點(diǎn)結(jié)果見(jiàn)表1。8例患者首發(fā)惡心、嘔吐和/或呃逆癥狀持續(xù)時(shí)間為20 d～8個(gè)月(中位數(shù)33.5 d)。首發(fā)癥狀持續(xù)0～150 d(中位數(shù)25 d)后出現(xiàn)典型的視神經(jīng)炎或脊髓炎或其他腦部受累癥狀，臨床出現(xiàn)視力下降、肢體癱瘓、尿潴留、眩暈、眼震、復(fù)視、吞咽困難、飲水嗆咳等癥狀。隨訪≥1年的5例患者中4例患者有典型的復(fù)發(fā)過(guò)程，其中2例患者再次出現(xiàn)頑固性惡心、嘔吐和/或呃逆。8例患者均經(jīng)甲基潑尼松龍沖擊治療后惡心、嘔吐和/或呃逆癥狀緩解。

2.2MRI表現(xiàn)首次發(fā)病時(shí)6例MRI T2WI檢查結(jié)果顯示延髓背側(cè)異常信號(hào)，其中3例病變相對(duì)局限于延髓、延髓頸髓交界處，1例位于第四腦室周圍與小腦角相連，2例病變和頸髓相延續(xù)，表現(xiàn)為縱向延伸樣損害，軸向T2加權(quán)像顯示損傷位于脊髓中央。2例MRI早期延髓未見(jiàn)確切病灶，但在隨訪階段，MRI出現(xiàn)延髓背側(cè)異常信號(hào)。具體見(jiàn)表1和圖1。

2.3AQP4抗體檢測(cè)結(jié)果結(jié)果見(jiàn)表2。

表1　以最后區(qū)綜合征起病的8例NMOSD患者一般臨床特點(diǎn)及MRI檢查結(jié)果

注：NMOSD：視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病，表2、圖1同；a表示出現(xiàn)惡心、嘔吐和/或呃逆的持續(xù)時(shí)間；b表示首發(fā)癥狀至出現(xiàn)視神經(jīng)炎或急性脊髓炎或其他腦部癥狀的間隔時(shí)間；c表示發(fā)病至隨訪時(shí)的間隔時(shí)間

A：病例1患者頸椎矢狀位T2WI檢查示延髓背側(cè)斑片樣高信號(hào)；B：病例2患者頸椎矢狀位T2WI檢查示延髓、頸髓交界區(qū)片狀高信號(hào)；C、D：病例4患者頭部橫斷面T2WI檢查示腦干、小腦腳、四腦室周圍片狀高信號(hào)；E：病例5患者頭部橫斷面T2WI檢查示延髓背側(cè)小片樣高信號(hào)；F：病例6患者頸椎矢狀位檢查示延髓背側(cè)、頸2脊髓內(nèi)條片樣高信號(hào)；G、H：病例8患者頸椎矢狀位T2WI檢查示延髓、頸髓C1～C6條片樣高信號(hào)(G)，橫斷面T2WI檢查示頸髓內(nèi)病灶位于中央(H)圖1　以最后區(qū)綜合征起病的NMOSD患者M(jìn)RI典型圖片

表2　以最后區(qū)綜合征起病的8例NMOSD患者

注：AQP4：水通道蛋白4；CBA：免疫熒光整細(xì)胞染色法；FIPA：熒光免疫沉淀法；ELISA：酶聯(lián)免疫吸附法；-表示未檢測(cè)

3討論

NMOSD通常表現(xiàn)為視神經(jīng)炎和長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎，某些臨床表現(xiàn)和多發(fā)性硬化(MS)有重疊，但常較MS嚴(yán)重，易復(fù)發(fā)，易致殘，早期診斷、早期治療具有重要臨床意義。NMOSD最后區(qū)臨床綜合征(發(fā)病率16%～43%)表現(xiàn)為頑固性呃逆或惡心嘔吐[1]，可以在疾病早期孤立發(fā)生，需引起臨床醫(yī)師的重視。

最后區(qū)位于第四腦室底，從脊髓中央管直接上升，最后區(qū)和腦干背側(cè)迷走神經(jīng)復(fù)合體毗鄰，它和孤束核之間通過(guò)連續(xù)的單層柱狀細(xì)胞作為分界，神經(jīng)元通過(guò)傳遞信息至孤束核，參與協(xié)調(diào)嘔吐發(fā)生[5-6]。最后區(qū)的血-腦脊液屏障不完善，導(dǎo)致NMO-IgG與AQP4結(jié)合[7]，致使NMOSD患者在疾病早期易出現(xiàn)最后區(qū)綜合征表現(xiàn)。

以最后區(qū)綜合征起病的NMOSD患者早期消化道癥狀明顯，多就診于消化科或內(nèi)科，易誤診，加重患者殘疾程度，增加患者復(fù)發(fā)幾率。本研究中6例患者起病時(shí)首診消化科或內(nèi)科，1例患者首診眼科，待病情進(jìn)展后方轉(zhuǎn)至神經(jīng)科就診。該組例1患者首診為返流性食管炎，20 d后出現(xiàn)吞咽困難、復(fù)視、小便失禁、呼吸困難，MRI檢查發(fā)現(xiàn)延髓片狀T2高信號(hào)，血清AQP4抗體陽(yáng)性，最終確診為NMOSD，經(jīng)甲基潑尼松龍及對(duì)癥治療后癥狀緩解。因此當(dāng)患者表現(xiàn)為難以解釋的難治性嘔吐、呃逆時(shí)需考慮到NMOSD最后區(qū)綜合征的可能。

最后區(qū)綜合征和AQP4抗體有較高的相關(guān)性[8]。AQP4包含有M1和M23亞型，M23-AQP4轉(zhuǎn)染細(xì)胞做底物診斷NMOSD較M1-AQP4轉(zhuǎn)染細(xì)胞更敏感[9]。IPND推薦CBA法檢測(cè)，其平均敏感度為76.7%，假陽(yáng)性率為0.1%，而ELISA法檢測(cè)的敏感度為63%～64%，假陽(yáng)性率為0.5%～1.3%[1]。ELISA易受非特異性抗體結(jié)合干擾，非特異性抗體也易優(yōu)先結(jié)合M23-AQP4產(chǎn)生假陽(yáng)性結(jié)果[9]。FIPA敏感度為50%左右，可以量化抗體，便于抗體效價(jià)隨訪[4]。本研究病例5患者病情反復(fù)急性發(fā)作，復(fù)發(fā)期曾多次行M1-CBA檢測(cè)陰性，后同時(shí)進(jìn)行了M23-FIPA、M1-ELISA檢測(cè)，提示抗體陽(yáng)性，但患者當(dāng)時(shí)有發(fā)熱、合并感染癥狀，免疫球蛋白E增高，亦存在非特異性抗體干擾致假陽(yáng)性的可能，仍需繼續(xù)臨床監(jiān)測(cè)抗體水平。抗體水平除了與檢測(cè)技術(shù)有關(guān)外，還會(huì)隨著臨床復(fù)發(fā)增加，隨著免疫抑制治療減少[10]。病例6患者行3種方法檢測(cè)顯示了良好的一致性，抗體水平呈弱陽(yáng)性，不除外該患者病程長(zhǎng)，長(zhǎng)期接受治療，抗體水平受到影響降低有關(guān)。本組AQP4抗體陰性的病例仍需臨床密切隨訪。NMOSD最后區(qū)綜合征頭頸MRI多可發(fā)現(xiàn)延髓背側(cè)/最后區(qū)病變[1]，對(duì)于未發(fā)現(xiàn)明確相關(guān)病灶的也需要?jiǎng)討B(tài)追蹤觀察。本研究2例MRI早期延髓背側(cè)/最后區(qū)病灶不確切，但隨訪期間MRI出現(xiàn)明確的延髓背側(cè)病灶，推測(cè)可能與早期病灶較小未能準(zhǔn)確顯示有關(guān)，隨著病情惡化，病灶明顯增大。

綜上所述，以最后區(qū)綜合征起病的NMOSD患者，早期易誤診，需引起臨床醫(yī)生的重視，如果遇到不明原因的頑固性惡心、嘔吐、呃逆，需想到NMOSD的可能。

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(本文編輯：時(shí)秋寬)

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2016.03.016

通訊作者：楊麗，Email：yangli2001@tijmu.edu.cn

中圖分類號(hào)：R744.5

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：D

文章編號(hào)：1006-2963(2016)03-0221-03

(收稿日期：2015-10-09)