肌萎縮側(cè)索硬化患者重復(fù)神經(jīng)電刺激變化與疾病進(jìn)展的相關(guān)性

張潔　崔麗英

100023 航空總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(張潔)；100073 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(崔麗英)

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肌萎縮側(cè)索硬化患者重復(fù)神經(jīng)電刺激變化與疾病進(jìn)展的相關(guān)性

張潔崔麗英

100023 航空總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(張潔)；100073 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(崔麗英)

摘要：目的探討肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)患者重復(fù)神經(jīng)電刺激(RNS)變化與疾病進(jìn)展的關(guān)系。方法收集2008-05—2009-04北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科門診或病房確診或擬診的ALS患者101例，均行常規(guī)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)和RNS檢查，并進(jìn)行ALS-FRS評分，評估疾病進(jìn)展速度及神經(jīng)電生理指數(shù)(NI)。結(jié)果RNS陽性ALS患者NI指數(shù)低于RNS陰性組(2.14±1.55比2.82±1.66，P<0.05)；RNS陽性組與RNS陰性組病情進(jìn)展速度中位數(shù)(四分位數(shù)間距)分別為0.86(0.86)和0.50(0.66)，RNS陽性組疾病進(jìn)展速度較RNS陰性組增加(P<0.05)。結(jié)論ALS患者RNS陽性是疾病活躍的表現(xiàn)，患者病情進(jìn)展速度快；RNS檢查有利于對患者預(yù)后做出判斷。

關(guān)鍵詞：肌萎縮側(cè)索硬化；重復(fù)電刺激；疾病進(jìn)展速度

肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)是運(yùn)動神經(jīng)元病中最常見的一種，成人發(fā)病，選擇性侵犯上下運(yùn)動神經(jīng)元，患者常于發(fā)病后3～5年內(nèi)死亡，越來越多證據(jù)表明，ALS患者神經(jīng)肌肉接頭亦有受累。重復(fù)電刺激是發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肌肉接頭病變的重要的神經(jīng)電生理檢查手段，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)ALS患者存在重復(fù)電刺激陽性[1]。對于ALS這種生存期很短的罕見病，臨床研究中更多的是停留在對診斷及支持治療層面，而對病情進(jìn)展速度關(guān)注不夠，目前國內(nèi)外有關(guān)ALS患者病情進(jìn)展速度與重復(fù)神經(jīng)電刺激(RNS)相關(guān)性的研究較少，且無肯定結(jié)論。本研究初步探討了ALS患者RNS變化特點(diǎn)及其與病情進(jìn)展的相關(guān)性。

1對象和方法

1.1對象為北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科2008-05—2009-04門診及病房收治的ALS患者101例。臨床均可排除重癥肌無力，符合1998年修訂的Escorial診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]的確診或擬診標(biāo)準(zhǔn)。其中男66例，女35例，男∶女為1.9∶1；發(fā)病年齡為21～72歲，平均(50.9±6.8)歲；病程2個(gè)月～5年，平均(15.7±8.9)個(gè)月。ALS患者均行ALS-FRS評分[3]，分值12～40分，平均(32.1±4.6)分。肌電圖(EMG)、神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV )和RNS正常值參考作者單位實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)[4-5]。

1.2方法

ALS患者均行常規(guī)NCV、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SCV)檢查，EMG檢查提示廣泛神經(jīng)源性損害并同時(shí)行RNS檢查。根據(jù)RNS檢查結(jié)果將患者分為RNS陽性組和RNS陰性組，比較兩組間神經(jīng)電生理指數(shù)(neurophysiological index，NI)和病情進(jìn)展速度的差異。

1.2.1RNS測定：(1)刺激神經(jīng)和方法：采用Medtronic Keypoint肌電圖和臨床電生理診斷儀。采用直徑為1 cm的黏性方形電極，使用表面電極分別在尺、橈、腋、副和面以及脛神經(jīng)上給予刺激，表面記錄電極分別在小指展肌、肘肌、三角肌、斜方肌和眼輪匝肌以及踇短屈肌的肌腹上記錄。參考電極置于相應(yīng)肌肉的肌腱附著點(diǎn)處。每根神經(jīng)依次給予脈寬為0.2 ms的3、5 Hz的低頻超強(qiáng)重復(fù)電刺激(每次10個(gè))，尺神經(jīng)給予10和20 Hz的高頻刺激。(2)RNS測定條件和影響因素控制：將肢體溫度控制在32～36℃。刺激強(qiáng)度為在獲得最大復(fù)合肌肉動作電位(CMAP)后再增加20%～30%的刺激電量強(qiáng)度。刺激過程中避免刺激點(diǎn)與記錄點(diǎn)移動造成的偽差。選取波幅和波形清晰可辨，波幅變化平緩的圖形分析，低頻刺激每一個(gè)頻率的刺激至少3次，每次間隔15 s以上。(3)測量和計(jì)算方法：每次刺激后肌電圖儀自動記錄并計(jì)算出CMAP的波幅衰減和遞增幅度，即波幅衰減=(第1波CMAP波幅-第4波CMAP波幅)/第1波CMAP波幅×100%，波幅遞增=(最后波CMAP波幅-第1波CMAP波幅)/第1波CMAP波幅×100%，波幅采用峰-峰值。(4)低頻遞減標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)協(xié)和醫(yī)院EMG室診斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合國際通用的RNS診斷標(biāo)準(zhǔn)，低頻RNS波幅衰減>15%為確定遞減，10%～15%為可疑遞減。6根神經(jīng)中任一根神經(jīng)低頻遞減異常則視為RNS低頻遞減陽性。(5)高頻遞減標(biāo)準(zhǔn)：高頻RNS波幅遞增>100%為陽性。

1.2.2ALS-FRS評分：ALS功能分級量表是目前臨床試驗(yàn)中最常用的評分方法，包括10項(xiàng)，其中球部功能4項(xiàng)(言語、流涎、吞咽、呼吸)、下肢功能2項(xiàng)(行走和爬樓梯)、其他功能兩項(xiàng)(穿衣和洗漱、床上翻身和整理被服)。評分從0分(完全不能完成任務(wù))到40分(正常)，分值越低提示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。

1.2.3病情進(jìn)展速度：病情進(jìn)展速度=(40-ALS-FRS評分)/病程(月)。

1.2.4NI的計(jì)算[6]：NI=尺神經(jīng)CMAP波幅/尺神經(jīng)末端潛伏期(DML)×尺神經(jīng)F波出現(xiàn)率(%)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS15.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，均數(shù)比較用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，采用Mann-Whitney檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

101例ALS患者中，RNS陽性組54例，RNS陰性組47例。RNS陽性組NI指數(shù)低于RNS陰性組(P<0.05)，而疾病進(jìn)展速度高于RNS陰性組(P<0.0 1)。結(jié)果見表1。

表1　兩組NI和疾病進(jìn)展速度比較

注：RNS：重復(fù)神經(jīng)電刺激；NI：神經(jīng)電生理指數(shù)；()內(nèi)分別為中位數(shù)和四分位數(shù)間距

3討論

作者既往研究發(fā)現(xiàn)，RNS陽性是ALS患者疾病活躍、快速進(jìn)展的表現(xiàn)，而與病程及病情嚴(yán)重程度均無明確相關(guān)性[7]。

該研究入組101例患者，對包括腦干/肢體，肢體近端/遠(yuǎn)端不同支配的6根神經(jīng)進(jìn)行RNS檢查，避免了檢查一根神經(jīng)的片面性，并引入NI指數(shù)與RNS共同進(jìn)行研究。Bernstein等研究發(fā)現(xiàn)，在快速進(jìn)展的運(yùn)動神經(jīng)元疾病患者的小指展肌記錄到明顯重復(fù)電刺激遞減現(xiàn)象，在緩慢進(jìn)展的患者中未發(fā)現(xiàn)遞減，提示RNS陽性可能與病情進(jìn)展相關(guān)[8]。但Bernstein等研究的樣本數(shù)過少，僅對尺神經(jīng)一根神經(jīng)進(jìn)行檢查，且未進(jìn)行功能量化評分。

RNS與病情進(jìn)展速度相關(guān)的原因與ALS患者產(chǎn)生RNS遞減的機(jī)制有關(guān)。ALS患者存在高比例的失神經(jīng)運(yùn)動單位及不成熟失神經(jīng)終板安全因素減少，新形成的神經(jīng)末端突觸傳導(dǎo)阻滯引起突觸傳遞功能受限，導(dǎo)致低頻遞減現(xiàn)象的出現(xiàn)[9]。RNS陽性組神經(jīng)元死亡快，芽生不良導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭更不穩(wěn)定，因此病情進(jìn)展更快。

本研究發(fā)現(xiàn)RNS陽性組NI指數(shù)低于RNS陰性組。NI指數(shù)將神經(jīng)潛伏期、運(yùn)動波幅、F波出現(xiàn)率相結(jié)合，可反映存活神經(jīng)元數(shù)量及神經(jīng)近端的功能狀態(tài)。NI指數(shù)低表明存活的神經(jīng)元數(shù)量少。ALS患者可出現(xiàn)CMAP波幅下降，尤其在肌肉萎縮部位更加明顯，在部分肌肉萎縮明顯的神經(jīng)也可出現(xiàn)遠(yuǎn)端潛伏期的輕微延長。ALS患者F波出現(xiàn)率可以下降，與運(yùn)動神經(jīng)元丟失以及運(yùn)動神經(jīng)元池的興奮性改變有關(guān)[6，10]。臨床發(fā)現(xiàn)ALS患者在短期內(nèi)肌萎縮越重，NI指數(shù)越低。結(jié)合作者前期研究發(fā)現(xiàn)的RNS陽性組尺神經(jīng)運(yùn)動波幅低于RNS陰性組的結(jié)論[7]，ALS患者的RNS和NI指數(shù)有相關(guān)性與ALS疾病快速發(fā)展的病理生理變化一致。RNS和NI這兩項(xiàng)電生理指標(biāo)從不同側(cè)面對ALS發(fā)生發(fā)展的病理機(jī)制做了詮釋。

RNS陽性是ALS病情進(jìn)展迅速的標(biāo)志，這一結(jié)論對臨床工作有很大的指導(dǎo)意義，為疾病評估提供了一個(gè)新的穩(wěn)定、可靠、客觀的檢查電生理檢查指標(biāo)。既往文獻(xiàn)報(bào)道ALS患者預(yù)后與發(fā)病時(shí)年齡、性別、起病方式、疾病嚴(yán)重程度、營養(yǎng)狀態(tài)、呼吸肌受累情況有關(guān)，年齡大于75歲、女性、球部癥狀起病、疾病嚴(yán)重狀態(tài)、體重指數(shù)(BMI)<25 kg/m2、呼吸肌受累者預(yù)后更差[11-14]。但這些預(yù)后評估因素均為一般性的指標(biāo)，缺乏量化的標(biāo)準(zhǔn)。此外，另有研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)電生理的運(yùn)動單位計(jì)數(shù)與預(yù)后有一定聯(lián)系[15-16]，但因其檢查技術(shù)要求較高而很難廣泛用于評估。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，RNS陽性組ALS患者NI指數(shù)低于RNS陰性組，而疾病進(jìn)展速度高于RNS陰性組，提示RNS陽性是ALS患者病情活躍的表現(xiàn)，RNS檢查有助于患者預(yù)后判斷。如能對RNS陰性和陽性的ALS患者進(jìn)行動態(tài)隨診，將能進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)RNS在ALS診斷及預(yù)后中的價(jià)值。

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(本文編輯：時(shí)秋寬)

The correlation of disease progression rate and repetitive nerve stimulation in patients with amyotrophic lateral sclerosis

ZHANGJie，CUILiying*.

*DepartmentofNeurology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，ChineseAcademyofMedicalSciences，Beijing100005，ChinaCorresponding author：CUI Liying，Email：pumchcuily@ sina.com

ABSTRACT：ObjectiveTo investigate the relationship between the changes of repetitive nerve stimulation(RNS)and the speed of disease progression in patients with amyotrophic lateral sclerosis(ALS).MethodsFrom May 2008 to April 2009，101 patients with ALS who were diagnosed or suspected to be diagnosed in a neurological clinic or ward were tested with routine nerve conduction(NCV)and RNS，and the ALS-FRS score was assessed.The speed of disease progression and neurophysiological index(NI)were evaluated. ResultsNI index in the RNS positive group(2.14±1.55)was lower than that in the RNS negative group(2.82±1.66，P<0.05).The median rate of disease progression(the interquartile range)in RNS positive group[0.86(0.86)] was significantly higher than that in the RNS negative group[0.50(0.66)，P<0.05].ConclusionsRNS positive indicates that the disease is active in ALS patients，and the progression of the disease is significantly accelerated.RNS examination of patients with ALS has important guiding significance on prognosis.

Key words：amyotrophic lateral sclerosis；repetitive nerve stimulation；speed of disease progression

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2016.03.005

通訊作者：崔麗英，Email：pumchcuily@ sina.com

中圖分類號：R746.4

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2963(2016)03-0182-03

(收稿日期：2015-11-12)