B7—H4介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸機(jī)制及臨床研究進(jìn)展

摘 要 協(xié)同刺激分子B7-H4是B7家族中的新成員，能通過(guò)抑制T細(xì)胞增殖、減少細(xì)胞因子產(chǎn)生和減慢細(xì)胞周期進(jìn)程而負(fù)性調(diào)控T細(xì)胞免疫應(yīng)答。研究表明，B7-H4在多種腫瘤細(xì)胞及組織中均呈高表達(dá)，與腫瘤免疫逃逸關(guān)系密切，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮重要作用。研究B7-H4在腫瘤中的表達(dá)和意義，有助于闡明腫瘤免疫逃逸機(jī)制，也為腫瘤的免疫治療提供新的靶點(diǎn)和策略。

關(guān)鍵詞 腫瘤 B7-H4 免疫逃逸

中圖分類號(hào)：R392 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2016）10-0011-04

The role of B7-H4 in immune escape and its clinical research progress

WU Zhen1， ZHANG Hong2（1.Tumor Comprehensive Treatment Department， Hangzhou Tumor Hospital， Hangzhou 310002， China； 2. Department of Gastroenterolgy，

the 1st Hosptial affilliated to Zhejiang University， Hangzhou 310003， China）

ABSTRACT Costimulatory molecule B7-H4， which is a new member of B7 family， can negatively regulate T cell immune response by inhibiting T cell proliferation， reducing cytokine production and slowing down cell cycle. Studies have shown that B7-H4 was highly expressed in many tumor cells and tissues. It is closely related with tumor immune escape， and plays an important role in the occurrence， development and prognosis of tumors. Study of B7-H4 expression in malignant tumors is helpful to clarify the mechanism of tumor immune escape and offers new strategy to pursue for molecule targeted treatment in cancer.

KEY WORDS neoplasms； B7-H4； immune escape

目前已發(fā)現(xiàn)的共刺激分子包括B7-CD28超家族、腫瘤壞死因子（TNF）-TNF受體超家族和CD2超家族以及部分整合素。其中，B7∶CD28（配體∶受體）家族介導(dǎo)的第二信號(hào)（包括正性信號(hào)和負(fù)性信號(hào)）在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞反應(yīng)的過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用[1]。隨著新的共刺激信號(hào)分子的不斷發(fā)現(xiàn)，B7-CD28家族的新成員也迅速增加，包括B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-DC、B7-H3、B7-H4和B7-H6等。研究發(fā)現(xiàn)，B7-H4在多種腫瘤細(xì)胞及組織中均呈高表達(dá)，與腫瘤免疫逃逸關(guān)系密切。本文綜述B7-H4的分子結(jié)構(gòu)、免疫逃逸機(jī)制及其在腫瘤組織中的表達(dá)及臨床意義，期望能為腫瘤的免疫治療提供新的靶點(diǎn)和思路。

1 B7-H4分子結(jié)構(gòu)及表達(dá)

2003年，Sica等[2]利用生物信息學(xué)方法發(fā)現(xiàn)B7-H4分子。B7-H4是一種非常保守的抗原，人和小鼠的B7-H4基因序列同源性達(dá)90%以上。小鼠B7-H4基因定位于3號(hào)染色體的F3區(qū)，而人B7-H4則定位于1號(hào)染色體的p11.1區(qū)。人B7-H4 cDNA約1.8 kb，含有6個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子，其中第6外顯子存在兩種可變剪切形式，由此產(chǎn)生兩種不同的剪切本。

人B7-H4蛋白由282個(gè)氨基酸組成，包括信號(hào)肽區(qū)、免疫球蛋白功能區(qū)和羧基末端疏水性跨膜區(qū)，通過(guò)糖基磷脂酰肌醇（GPI）鉚定于細(xì)胞膜上。B7-H4分子最顯著的特征是胞質(zhì)區(qū)僅含有2個(gè)氨基酸殘基，在配體-受體結(jié)構(gòu)域上與其他B7家族成員的同源性如B7-1為13%，B7-2為13%，B7h為14%，B7-DC為16%，B7-H1為20%， B7-H3為24%。

人B7-H4 mRNA在正常組織如脾臟、肺、胸腺、胎盤、肝、骨骼肌、腎、胰腺、前列腺、睪丸、卵巢、小腸等組織均有表達(dá)。然而，用免疫組化法檢測(cè)所有正常組織，都未發(fā)現(xiàn)B7-H4蛋白表達(dá)，提示外周組織中B7-H4表達(dá)在翻譯水平受到嚴(yán)格控制。

2 B7-H4與腫瘤免疫逃逸

正常人體內(nèi)每天可能有107～108個(gè)細(xì)胞突變，但是機(jī)體正常的免疫系統(tǒng)可通過(guò)免疫監(jiān)視功能識(shí)別和清除這些突變的細(xì)胞以維持機(jī)體的生理平衡穩(wěn)定，免疫監(jiān)視功能異常可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。腫瘤免疫逃逸是指腫瘤細(xì)胞通過(guò)多種機(jī)制逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的識(shí)別與攻擊，腫瘤的形成與腫瘤細(xì)胞免疫逃逸有關(guān)。

2.1 B7-H4在免疫調(diào)節(jié)中的作用

B7-H4能通過(guò)影響T細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子產(chǎn)生和細(xì)胞周期進(jìn)程調(diào)控T細(xì)胞免疫應(yīng)答。在體外實(shí)驗(yàn)中，B7-H4通過(guò)抑制CD4+和CD8+T細(xì)胞的活化、增生、克隆擴(kuò)展，進(jìn)一步抑制細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL）-2和干擾素（IFN）-g的產(chǎn)生，同時(shí)通過(guò)抑制細(xì)胞周期進(jìn)程抑制同種反應(yīng)性細(xì)胞毒T細(xì)胞產(chǎn)生[3]。各種抗原遞呈細(xì)胞（APC）表面表達(dá)的B7-H4均能抑制T細(xì)胞增殖。在小鼠中，應(yīng)用B7-H4單克隆抗體后可促進(jìn)T細(xì)胞免疫應(yīng)答，證實(shí)B7-H4能抑制T細(xì)胞活化[2]。Suh等[4]培育出B7-H4基因敲除的Balb/c小鼠，與野生型小鼠相比，其Th1免疫應(yīng)答輕度活躍，感染碩大利什曼原蟲的可能性較低，提示B7-H4能抑制Th1細(xì)胞介導(dǎo)的與細(xì)胞毒和局部炎癥有關(guān)的免疫應(yīng)答。但是，對(duì)于由Th1或Th2細(xì)胞介導(dǎo)的過(guò)敏性炎癥反應(yīng)，B7-H4基因敲除小鼠與野生型小鼠差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同樣，對(duì)于細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的病毒感染后炎癥反應(yīng)也無(wú)明顯差異，說(shuō)明B7-H4分子只是眾多T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答負(fù)調(diào)節(jié)分子中的一員。

關(guān)于B7-H4與B淋巴細(xì)胞相關(guān)的作用機(jī)制目前研究報(bào)道較少。然而，Song等[5]發(fā)現(xiàn)在EB病毒感染引起的B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液反應(yīng)中，B細(xì)胞中B7-H4表達(dá)上調(diào)，胞內(nèi)活性氧水平升高，從而誘導(dǎo)Fas配體表達(dá)，導(dǎo)致Fas介導(dǎo)的Caspase依賴性細(xì)胞凋亡，線粒體內(nèi)細(xì)胞色素C、凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）、EndoG釋放增多。Park等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，B7-H4能顯著減慢EB病毒陽(yáng)性的B淋巴細(xì)胞增殖速度，通過(guò)下調(diào)CDK4/6、CDK2、cyclin E/D磷酸化Akt和磷酸化cyclin E，以及上調(diào)p21表達(dá)，使B細(xì)胞增殖停留在G0/G1期，并使其凋亡。這些研究結(jié)果都表明，B7-H4可以成為EB病毒陽(yáng)性淋巴瘤的治療靶點(diǎn)。盡管尚缺乏全面研究，但仍可推測(cè)B7-H4同樣可以抑制B淋巴細(xì)胞的活化和增生，并促進(jìn)其凋亡，進(jìn)而影響人體特異性免疫系統(tǒng)。

目前，關(guān)于B7-H4在非特異性免疫方面的研究較少，有研究顯示，B7-H4能通過(guò)控制中性粒細(xì)胞生長(zhǎng)而發(fā)揮對(duì)非特異性免疫的抑制效應(yīng)[7]。B7-H4敲除小鼠比同窩其他小鼠更能耐受李斯特菌感染，提示B7-H4在先天性免疫中具有抑制性作用。進(jìn)一步研究顯示，B7-H4敲除小鼠外周組織中有更多中性粒細(xì)胞，但殺菌功能沒(méi)有改變。體外實(shí)驗(yàn)顯示，B7-H4可抑制骨髓來(lái)源的中性粒細(xì)胞前體生長(zhǎng)，進(jìn)而抑制中性粒細(xì)胞擴(kuò)展。有研究證實(shí)，B7-H4是中性粒細(xì)胞應(yīng)答時(shí)的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，同時(shí)也為非特異性免疫缺乏患者提供了新的治療方向。

2.2 B7-H4與腫瘤微環(huán)境和腫瘤免疫逃逸

T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫是腫瘤免疫的主要組成部分。T細(xì)胞的充分活化是腫瘤免疫的關(guān)鍵，其活化至少需要2個(gè)信號(hào)，第一信號(hào)由T細(xì)胞表面的抗原特異性受體和APC或腫瘤細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）-抗原肽復(fù)合物結(jié)合所提供，第二信號(hào)則由APC上的共刺激分子與T細(xì)胞表面的對(duì)應(yīng)受體結(jié)合產(chǎn)生。共刺激分子的缺失會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞表面的抗原特異性受體和MHC-抗原肽復(fù)合物的結(jié)合失敗，導(dǎo)致免疫缺失。

腫瘤微環(huán)境包含大量細(xì)胞因子和炎癥調(diào)節(jié)因子，其中一些分子參與調(diào)節(jié)B7-H4的表達(dá)。有研究報(bào)道，在腫瘤微環(huán)境中，B7-H4+巨噬細(xì)胞和CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可抑制腫瘤相關(guān)抗原特異性T細(xì)胞免疫[6]。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞自發(fā)性分泌細(xì)胞因子CCL22可介導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞能誘導(dǎo)APCs和巨噬細(xì)胞B7-H4表達(dá)。研究證實(shí)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞自發(fā)性分泌IL-10和IL-6，進(jìn)而刺激B7-H4分泌[8]。

2.3 B7-H4與腫瘤免疫逃逸機(jī)制

B7-H4可在樹突狀細(xì)胞（DC）中適度表達(dá)，且IL-10可使其表達(dá)上調(diào)，而TNF-α則拮抗IL-10對(duì)B7-H4表達(dá)的上調(diào)作用。腫瘤浸潤(rùn)組織中DC高水平表達(dá)B7-H4，阻斷其高表達(dá)后可顯著促進(jìn)T細(xì)胞增殖，明顯增加IFN-γ的產(chǎn)生。另外，在腫瘤組織中可同時(shí)檢出高水平的IL-10和TNF-a，提示在體內(nèi)TNF-a不能對(duì)抗IL-10對(duì)B7-H4表達(dá)的上調(diào)作用，表明腫瘤微環(huán)境可使局部DC表型發(fā)生功能障礙，并且B7-H4的高表達(dá)可促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)組織中DC調(diào)節(jié)的免疫損傷，提示腫瘤微環(huán)境DC細(xì)胞表型及功能變化是實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫逃逸的機(jī)制之一。有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)T細(xì)胞誘發(fā)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6和IL-10，進(jìn)而刺激APCs通過(guò)自分泌和（或）旁泌性方式表達(dá)B7-H4[8]。因此，在腫瘤微環(huán)境內(nèi)，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的障礙能促使APCs表達(dá)B7-H4，而IL-4、IL-6、IL-10和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子對(duì)腫瘤細(xì)胞的B7-H4表達(dá)無(wú)調(diào)節(jié)作用，提示B7-H4在腫瘤細(xì)胞和APCs的表達(dá)可能具有功能性差別，具有不同的調(diào)節(jié)機(jī)制[9]，這些不同的調(diào)節(jié)模式可能在腫瘤特異性免疫的產(chǎn)生和擴(kuò)增中發(fā)揮重要作用。上述研究均表明腫瘤微環(huán)境中B7-H4表達(dá)異常是腫瘤免疫逃逸機(jī)制形成的重要環(huán)節(jié)。

多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證明，腫瘤細(xì)胞B7-H4高表達(dá)與腫瘤細(xì)胞凋亡減少及細(xì)胞增殖加快密切相關(guān)。Peng等[10]的研究證實(shí)，B7-H4 siRNA能有效抑制細(xì)胞增殖，使細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期，并抑制細(xì)胞的侵襲和遷移。有研究提出，在免疫缺陷小鼠中，B7-H4的過(guò)度表達(dá)能加快腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞播散、入侵和轉(zhuǎn)移，最終促進(jìn)卵巢癌形成，這也顯示B7-H4在免疫系統(tǒng)之外，對(duì)腫瘤發(fā)生有直接作用[11]。Yi等[12]認(rèn)為B7-H4能使癌前細(xì)胞進(jìn)行“偽裝”，使其在腫瘤進(jìn)展中不受體內(nèi)免疫監(jiān)視。然而，B7-H4作用于腫瘤免疫逃逸的具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 B7-H4在腫瘤組織中的表達(dá)及臨床意義

目前，已在多個(gè)腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)B7-H4 mRNA和蛋白表達(dá)，并提示其與預(yù)后不良相關(guān)。正常狀態(tài)下機(jī)體組織能在翻譯水平對(duì)B7-H4的表達(dá)嚴(yán)格調(diào)控，但在腫瘤發(fā)生過(guò)程中調(diào)控機(jī)制發(fā)生紊亂，主要表現(xiàn)是在正常外周組織中B7-H4 mRNA均有表達(dá)，而B7-H4蛋白卻幾乎無(wú)表達(dá)，反而在一些腫瘤組織中，B7-H4蛋白有豐富表達(dá)。

多項(xiàng)研究報(bào)道B7-H4在多種腫瘤中呈高表達(dá)并參與腫瘤免疫逃逸，其中最常見的是卵巢腫瘤，其他包括食管癌、腎癌、胃癌、肝癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌以及黑色素瘤。B7-H4與卵巢癌的研究最為多見，在卵巢腫瘤中B7-H4蛋白表達(dá)陽(yáng)性率達(dá)80%～100%，且B7-H4的分子表達(dá)水平與卵巢腫瘤分期、分型以及患者生存率相關(guān)，這也提示B7-H4有望成為卵巢癌相關(guān)的診斷性血清標(biāo)志物以及預(yù)后指標(biāo)[8]。

目前，原發(fā)性肺癌是我國(guó)發(fā)病率和死亡率均位居前列的惡性腫瘤。王鵬等[13]的研究證實(shí)，非小細(xì)胞肺癌患者血清B7-H4水平明顯高于其他肺部良性疾病患者，而且還證實(shí)患者血清B7-H4水平與腫瘤的組織分化程度、TNM分期、是否有淋巴轉(zhuǎn)移及是否經(jīng)過(guò)手術(shù)治療相關(guān)，而與其他因素如患者性別、年齡、吸煙與否、腫塊大小及腫瘤病理類型無(wú)關(guān)。所以，B7-H4可能參與肺癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移，血清B7-H4的檢測(cè)對(duì)于非小細(xì)胞肺癌的診斷及評(píng)價(jià)手術(shù)效果具有重要意義。

B7-H4 mRNA和蛋白在乳腺癌上存在表達(dá)現(xiàn)象。Tringler等[14]檢測(cè)193例原發(fā)性乳腺癌和146例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者B7-H4表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性率分別為95.4%和97.6%，同時(shí)B7-H4表達(dá)陽(yáng)性率與孕激素受體陰性率、HER-2受體陰性率呈正相關(guān)。B7-H4可導(dǎo)致乳腺上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移[15]。

Krambeck等[16]檢測(cè)259例腎癌新鮮冰凍標(biāo)本，結(jié)果顯示腫瘤細(xì)胞和腫瘤血管內(nèi)皮上B7-H4的陽(yáng)性率為81.5%，而正常腎組織僅6.5%，表明B7-H4可能參與腫瘤血管的新生和維持。但在早期腎癌中，B7-H4的陽(yáng)性率僅為17.6%，且與年齡、性別、TNM分期、淋巴結(jié)浸潤(rùn)無(wú)相關(guān)性，但與腫瘤復(fù)發(fā)和患者生存率相關(guān)[17]。

蔣敬庭等[18]發(fā)現(xiàn)胃癌浸潤(rùn)深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與B7-H4表達(dá)顯著關(guān)聯(lián)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組B7-H4陽(yáng)性率高于未轉(zhuǎn)移組，B7-H4的高表達(dá)與胃癌患者的生存時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，證實(shí)B7-H4為一負(fù)性調(diào)節(jié)分子，可作為預(yù)測(cè)胃癌生存期的指標(biāo)。

Awadallah等[19]研究發(fā)現(xiàn)B7-H4在胰腺癌中呈過(guò)度表達(dá)，并與腫瘤分級(jí)密切相關(guān)。B7-H4在正常胰腺導(dǎo)管及良性病變胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞幾乎不表達(dá)或低表達(dá)；而在惡性胰腺腫瘤導(dǎo)管上皮細(xì)胞的膜周和胞質(zhì)中大量表達(dá)，提示B7-H4蛋白表達(dá)增強(qiáng)可能導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸，從而與胰腺癌的發(fā)生有關(guān)，B7-H4可能是胰腺癌的促癌基因。

此外，有關(guān)黑色素瘤、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌等的研究均報(bào)道B7-H4陽(yáng)性率達(dá)90%以上，表明B7-H4可能成為判斷上述腫瘤患者預(yù)后的標(biāo)志物和免疫治療的有效靶標(biāo)。

4 B7-H4的靶向治療研究

已有學(xué)者研制出抗B7-H4單鏈抗體，并通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)表明該抗體可逆轉(zhuǎn)B7-H4蛋白對(duì)CD3激活的T細(xì)胞的免疫抑制作用，可以明顯恢復(fù)腫瘤抗原特異性T細(xì)胞活性，提高T細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答。而腫瘤抗原特異性T細(xì)胞活性在與B7-H4+專職APC、B7-H4+腫瘤細(xì)胞或B7-H4+腫瘤細(xì)胞與B7-H4+腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞共存時(shí)受到明顯抑制，證明B7-H4分子是腫瘤免疫治療的有價(jià)值

的靶標(biāo)分子[20]。

Sun等[21]利用小發(fā)夾RNA使非小細(xì)胞肺癌中的B7-H4表達(dá)沉默，并將該癌細(xì)胞與Jurket細(xì)胞共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中B7-H4 mRNA和蛋白表達(dá)水平顯著降低，并顯著增強(qiáng)共培養(yǎng)體系中Jurket細(xì)胞的增殖，抑制細(xì)胞凋亡，同時(shí)促進(jìn)IFN-g、IL-10、IL-2的產(chǎn)生。

因此，以B7-H4為抗瘤生物靶點(diǎn)，抑制腫瘤組織中B7-H4的異常高表達(dá)或阻斷B7-H4與受體結(jié)合所引發(fā)的細(xì)胞免疫應(yīng)答負(fù)向調(diào)控，或許可以避免腫瘤的免疫逃逸，延緩甚至逆轉(zhuǎn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

5 展望

協(xié)同刺激分子B7-H4作為T細(xì)胞免疫應(yīng)答的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，能下調(diào)T細(xì)胞增殖，減少細(xì)胞因子產(chǎn)生，減慢細(xì)胞周期進(jìn)程，并抑制毒性T細(xì)胞的發(fā)生過(guò)程，其在腫瘤免疫逃逸機(jī)制中的地位越來(lái)越受到重視。深入研究B7-H4作用及其表達(dá)調(diào)控機(jī)制，不僅有助于闡明腫瘤的免疫逃逸機(jī)制，更可能為惡性腫瘤的臨床免疫治療提供新的策略和治療靶點(diǎn)。

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