利伐沙班與低分子量肝素在預防下肢骨折圍手術期深靜脈血栓形成中的療效比較

王春生，孫煥偉

（大連市中心醫(yī)院 手足外科，遼寧 大連 116033）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是下肢創(chuàng)傷患者常見并發(fā)癥，也是導致圍手術期患者死亡的主要原因之一。對創(chuàng)傷患者施以有效的預防措施，可降低VTE發(fā)生的風險，減輕患者痛苦，減少醫(yī)療費用。VTE是指血液在靜脈內不正常地凝結，使血管完全或不完全阻塞，屬靜脈回流障礙性疾病，包括兩種類型：深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE)，即VTE在不同部位和不同階段的兩種臨床表現形式。PE是指來自靜脈系統或右心的血栓栓子，阻塞肺動脈或其分支，導致肺循環(huán)和呼吸功能障礙，是圍手術期患者死亡的重要原因之一。任何引起靜脈損傷、靜脈血流瘀滯及血液高凝狀態(tài)的原因都是VTE的危險因素。Selby等[1]對重大創(chuàng)傷患者進行前瞻性研究發(fā)現，48.7%的患者發(fā)生了DVT，8.7%的患者發(fā)生了PE。國內前瞻性研究[2]發(fā)現，發(fā)生DVT的創(chuàng)傷患者中，一半以上是下肢創(chuàng)傷。其中創(chuàng)傷（特別是重大創(chuàng)傷或下肢損傷）、手術、活動受限、制動和下肢癱瘓是主要危險因素，其他危險因素還包括：高齡、既往VTE病史、肥胖、妊娠、腫瘤、腫瘤治療、中心靜脈置管和慢性靜脈瓣膜功能不全等。也有文獻指出受傷機制、受傷至手術的時間、手術部位及方式、術中操作（如應用止血帶等）也與DVT的形成有關。因此，下肢創(chuàng)傷患者術后DVT的預防不容忽視。對創(chuàng)傷患者進行抗凝治療能有效降低DVT的發(fā)生率[3]。目前，下肢骨折術后的抗凝治療受到越來越多的重視，聯合藥物的足療程綜合性預防措施得到了廣大學者的一致認可[4]。

本文對2011年6月-2014年6月在我科接受下肢骨折手術的399例患者進行回顧性分析，評價利伐沙班與低分子量肝素在國人下肢骨折圍手術期預防深靜脈血栓形成中的安全性、有效性以及足療程抗凝治療的必要性。

1　資料與方法

1.1　病例納入和排除標準

納入標準：⑴對2011年6月-2014年6月，因下肢骨折入我院，擬接受手術治療的患者；⑵年齡≥18歲；⑶術后接受利伐沙班口服或低分子量肝素皮下注射以行抗凝治療；⑷下肢骨折范圍：包括單純骨盆骨折、髖臼骨折、股骨頭骨折、股骨頸骨折、股骨轉子間骨折、股骨轉子下骨折、股骨干骨折、股骨髁上（間）骨折、髕骨骨折、脛骨平臺骨折、脛腓骨骨折，以及下肢多發(fā)骨折；⑸入院常規(guī)行雙下肢血管彩色多普勒超聲檢查提示未發(fā)現深靜脈血栓。

排除標準：⑴術前合并出血性疾病或凝血功能異常，禁忌行抗凝治療；⑵患有明顯的肝臟疾?。ㄈ缏曰顒有愿窝?、肝硬化）；⑶兒童、懷孕或哺乳期婦女，尿妊娠試驗陽性；⑷已經口服其他抗凝藥物，且研究者認為不能停用；⑸曾有血管疾病手術史；⑹患有某些疾病而無法行雙下肢血管彩色多普勒超聲檢查（如單腿截肢）；⑺單純踝關節(jié)以下骨折；⑻合并惡性腫瘤，及曾接受過腫瘤放、化療治療，病理性骨折的患者；⑼既往曾有靜脈血栓病史或合并慢性靜脈瓣膜功能不全病史；⑽下肢開放性損傷合并血管損傷、急診手術術前未行抗凝治療、入院常規(guī)行雙下肢血管彩色多普勒超聲檢查提示已存在深靜脈血栓的病例均除外。

1.2　一般資料

1.2.1患者術前一般情況

本組共399例，男192例，女207例；年齡18～94歲。根據追溯當時圍手術期預防下肢深靜脈血栓所使用藥物的不同分為利伐沙班組及低分子量肝素組。利伐沙班組共計162例，其中男72例，女90例，年齡18～94歲，平均（49.1±10.7）歲。低分子量肝素組共計237例，其中男120例，女117例，年齡21～91歲，平均（50.5±12.4）歲。兩組患者年齡、性別比例、體重、部分骨折類型比例、合并內科疾病患者數比例等資料經χ2檢驗、t檢驗等統計學分析。結果提示，差異均無統計學意義（P＞0.05）。但對于髖部骨折比例差異具有統計學意義（P＜0.05），利伐沙班組髖部骨折比例明顯高于低分子量肝素組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。對于骨盆骨折、股骨干骨折、下肢多發(fā)骨折比例，兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。膝關節(jié)周圍骨折及脛腓骨骨折比例，低分子量肝素組高于利伐沙班組，且差異具有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

1.2.2手術資料

兩組手術方式、麻醉方式、使用止血帶及中心靜脈置管患者比例等指標經χ2檢驗統計學分析，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有手術均由同一手術組醫(yī)生完成（表2）。

表2所示，術中使用止血帶及行中心靜脈置管的患者數比例，受傷距手術平均時間等資料差異無統計學意義（P＞0.05）。但對于部分手術方式比較，兩組存在差異。對于髖關節(jié)置換及InterTan內固定術比較，利伐沙班組明顯高于低分子量肝素組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。但對于切開復位內固定術，及股、脛骨髓內釘內固定術比例，低分子量肝素組明顯高于利伐沙班組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。而DHS、空心釘內固定術比例，二者無顯著性差異（P＞0.05）。

1.3　治療方法

1.3.1圍手術期深靜脈血栓預防具體方案[5]

一般預防措施：⑴術中操作盡量輕柔、精細，避免靜脈內膜損傷；⑵術后抬高患肢，鼓勵陪護人員按摩患肢，防止深靜脈血流障礙；⑶常規(guī)進行靜脈血栓知識宣教，鼓勵患者勤翻身，早期即行床上功能鍛煉，做深呼吸及咳嗽動作；⑷術中及術后適度補液，多飲水，避免脫水；⑸建議患者改善生活方式，如戒煙、戒酒、控制血糖、控制血脂等，并接受物理預防措施，如防血栓彈力襪等；⑹術后麻醉作用消失，即開始踝關節(jié)屈伸活動、等長肌力訓練。并囑患者出院后加強下肢功能鍛煉。

表1　利伐沙班組與LMWH組術前一般資料比較（例，%）

表2　利伐沙班組與LMWH組手術相關資料比較（例，%）

藥物預防措施：選擇抗凝藥物的根據：⑴根據利伐沙班說明書，髖關節(jié)置換等髖部手術患者，推薦使用利伐沙班；⑵年齡較大，基礎疾病較多，預計需行較長時間抗凝治療者推薦使用利伐沙班；⑶出院后無條件行皮下注射低分子量肝素的患者，推薦使用利伐沙班。

利伐沙班組：⑴術前預防措施：入院后即開始服用利伐沙班片（商品名：拜瑞妥，拜耳醫(yī)藥保健有限公司出品）10 mg，1次/d，至手術前12 h停用；⑵術后預防措施：術后6～10 h（對于延遲拔除硬膜外腔導管的患者，應在拔管6～10 h后）繼續(xù)服用，10 mg，1次/d。服用時間根據每位患者發(fā)生靜脈血栓栓塞事件的風險而定（10～35 d）。

低分子量肝素組：⑴術前預防措施：入院后即開始應用，給予低分子量肝素鈣（商品名：萬脈舒，河北常山生化藥業(yè)有限公司出品）常規(guī)劑量4 100IU，皮下注射，1次/d，至手術前12 h停用；⑵術后12 h（對于延遲拔除硬膜外腔導管的患者，應在拔管2～4 h后）繼續(xù)應用，4 100IU，皮下注射，1次/d。應用時間根據每位患者發(fā)生靜脈血栓栓塞事件的風險而定（10～35 d）。

1.3.2抗凝治療前后觀察及隨訪項目

患者出血情況：⑴嚴重出血事件的定義：出血需要再次輸血≥2 U，需要手術或血腫清除等干預措施以防止出血、危及重要器官（顱內、眼內、椎管內）、危及生命或死亡等；⑵輕微出血事件的定義：切口滲血、皮下瘀斑、鼻出血、血紅蛋白輕度下降等，但尚未達到嚴重出血標準[6]。

術前及抗凝治療后血紅蛋白、血小板變化情況：分別于剛入院及術后化驗血常規(guī)。

術前及抗凝治療后凝血功能：分別于剛入院（用藥前急查）、抗凝治療后3 d、1周、2周各測定1次凝血功能。

嚴密觀察雙下肢是否出現DVT的癥狀。局部癥狀：患肢腫脹、疼痛、皮膚紅熱、淺靜脈曲張及Homan征等[7]。全身癥狀：低熱或不規(guī)則發(fā)熱及脈搏增快等。

雙下肢血管彩色多普勒超聲檢查：分別于術前、術后1周、術后2周、術后1個月，行雙下肢血管彩色多普勒超聲檢查（有DVT臨床癥狀者隨時復診，并常規(guī)下肢血管彩超檢查）。

1.4　統計學處理

應用SPSS13.0統計學軟件，將兩組患者的性別比例、骨折類型比例、手術方式比例、麻醉方式比例、以及使用止血帶及行中心靜脈置管患者數比例、發(fā)生出血事件患者數比例、DVT發(fā)生率等指標進行χ2檢驗，若P＜0.05，則認為差異具有統計學意義。對于兩組患者年齡、體重、受傷距手術平均時間、術前和術后血紅蛋白及血小板值、術前和術后PT及APTT值等計量資料分別進行兩獨立樣本均數t檢驗，配對樣本均數t檢驗及方差分析。t檢驗則根據公式計算t值，查表求P值。方差分析應用SPSS13.0統計學軟件。若P＜0.05，認為差異具統計學意義。

2　結果

2.1　用藥后出血事件統計

輕微出血事件統計：⑴利伐沙班組發(fā)生輕微出血事件1例，患者為男性，28歲，診斷為右脛骨平臺骨折。入院后即給予利伐沙班10 mg/Qd/po，用藥3 d后出現鼻出血癥狀，查凝血像APTT41.2s，PT 12.3 s，停藥后癥狀消失，查凝血像APTT 26.3 s，PT 11.1 s。⑵LMWH組發(fā)生輕微出血事件0例。

嚴重出血事件統計：兩組均未出現嚴重出血患者。兩組患者出血事件發(fā)生率經χ2統計學分析，差異無統計學意義（P＞0.05）（表3）。

表3　利伐沙班組和LMWH組出血事件發(fā)生率比較（例，%）

2.2　入院及術后血紅蛋白及血小板變化

兩組患者剛入院及術后血紅蛋白、血小板平均值經配對樣本均數t檢驗統計學分析，差異無統計學意義（P＞0.05）（表 4）。

表4　利伐沙班組和LMWH組入院及術后血紅蛋白、血小板比較（±s）

表4　利伐沙班組和LMWH組入院及術后血紅蛋白、血小板比較（±s）

注：血紅蛋白參考值 成年男性：120～160 g/L，成年女性：110～150 g/L；血小板參考值：100～300×109/L

血紅蛋白（g/L）　血小板（×109/L）入院　術后　P值　入院　術后　P值利伐沙班組（n=162）　125.70±18.24　124.24±20.31?。?.05　236.72±51.72　237.31±53.46　＞0.05 LMWH組（n=237）　123.48±18.2　122.35±18.27?。?.05　239.51±48.84　240.70±50.79　＞0.05

（未完待續(xù)）