進(jìn)展期胃癌新輔助化療原發(fā)灶病理完全緩解5例報告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)*

吳留成　黃名威　覃宇周　陳建思　莫顯偉　茹海明

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進(jìn)展期胃癌新輔助化療原發(fā)灶病理完全緩解5例報告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)*

吳留成黃名威覃宇周陳建思莫顯偉茹海明

摘要進(jìn)展期胃癌不可切除率及術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，新輔助化療聯(lián)合手術(shù)切除是最常見的胃癌多學(xué)科綜合治療方法之一，具有以下優(yōu)點：使腫瘤降期，提高R0切除率；對于高強度化療的耐受性較輔助化療好，化療完成率較輔助化療高；提供活體藥敏檢測從而避免不必要的手術(shù)。雖然高強度化療產(chǎn)生更高的客觀反應(yīng)率，但是進(jìn)展期胃癌經(jīng)新輔助化療獲得病理完全緩解的仍然較少，且缺乏相關(guān)診治規(guī)范?，F(xiàn)介紹在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃腸外科予新輔助化療后獲得病理完全緩解的5例進(jìn)展期胃癌，以探討該類患者的臨床病理特征、合理的綜合治療決策及預(yù)后的相關(guān)因素，使臨床診療更加規(guī)范，患者更多獲益。

關(guān)鍵詞胃癌新輔助化療預(yù)后

作者單位：廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃腸外科（南寧市530021）

*本文課題受廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生和計劃生育委員會自籌經(jīng)費科研項目（編號：Z2015716）資助

1　病歷摘要

選取2011年1月至2015年7月廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃腸外科收治的5例進(jìn)展期胃癌接受新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）后原發(fā)灶獲得病理完全緩解（pathological complete response，pCR）者。其中男性3例，女性2例；中位年齡67（42～86）歲；胃底賁門癌2例，胃體癌3例；中分化腺癌2例，低分化腺癌3例?；熐芭R床分期均為T4N+M0期。5例胃癌患者一般資料見表1。

其中4例NAC方案為SOX（替吉奧膠囊40 mg/m2，2次/d，d1～14；奧沙利鉑130 mg/m2，d1；21 d為1個周期），2例NAC為4個周期，2例NAC為3個周期；另外1例行2個周期多西他賽+奧沙利鉑+替加氟（多西他賽75 mg/m2，d1；奧沙利鉑130 mg/m2，d2；替加氟800 mg/m2，d1～5；21 d為1個周期）的NAC。NAC不良反應(yīng)主要為0～Ⅰ級胃腸道反應(yīng)和0～Ⅲ級血液學(xué)毒性。

療效評估全部經(jīng)CT檢查并按照實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）進(jìn)行。術(shù)前評估4例為部分緩解，1例為完全緩解。

5例均行胃癌D2根治術(shù)（全胃切除），其中2例行腹腔鏡全胃切除術(shù)。術(shù)后淋巴結(jié)檢出中位數(shù)22（9～36）枚，所有淋巴結(jié)均為陰性；1例病理提示胃壁漿膜下可見淋巴管內(nèi)癌栓。術(shù)后1例患者出現(xiàn)不全性腸梗阻，經(jīng)保守治療后好轉(zhuǎn)；1例患者出現(xiàn)肺部感染及腹腔淋巴漏，1例患者發(fā)生頸靜脈導(dǎo)管感染，以上2例患者均治愈，余未見相關(guān)手術(shù)并發(fā)癥及手術(shù)死亡。

術(shù)后僅2例行輔助化療并按要求完成，1例僅行1個周期的輔助化療，另外2例未行輔助化療。輔助化療的不良反應(yīng)包括0～Ⅲ級胃腸道反應(yīng)，0～Ⅲ級血液學(xué)毒性及Ⅰ～Ⅱ級的外周神經(jīng)毒性。5例患者均隨訪至2015年8月，中位隨訪時間24（14～44）個月，均生存。5例胃癌患者的治療及隨訪情況見表2。

表1　5例胃癌患者一般資料Table 1 Characteristics of the five cases of gastric cancer after neoadjuvant chemotherapy

表2　5例胃癌患者新輔助化療后pCR的治療及隨訪情況Table 2 Pre-surgical/surgical/post-surgical treatments and follow-up of the five cases of gastric cancer

2　討論要點

1）新輔助化療方案的選擇及最佳療程；2）pCR是否可以成為預(yù)后好的指標(biāo)；3）胃癌新輔助化療的療效預(yù)測評估及pCR患者的臨床病理特征；4）pCR后的治療方案及問題；5）新輔助化療后的手術(shù)問題；6）靶向藥物在新輔助化療中的應(yīng)用。

3　臨床討論

馬韻主任醫(yī)師（病理科）：pCR的判斷有比較明確的病理學(xué)特征：即局部進(jìn)展期胃癌經(jīng)新輔助治療并行胃癌根治術(shù)后，大體觀察未見明確腫瘤殘留，且原發(fā)腫瘤區(qū)域廣泛取材鏡下仍未見腫瘤細(xì)胞殘留。但pCR的判斷要求廣泛取材及大量切片，對于病理科工作強度及工作流程提出了更高的要求。而我國大多數(shù)醫(yī)院病理科欠缺pCR準(zhǔn)入制度和判讀規(guī)范，這也限制了pCR病理學(xué)判讀的推廣和進(jìn)一步發(fā)展。pCR的鏡下表現(xiàn)為：大片狀壞死、纖維組織增生及修復(fù)性瘢痕的形成［1］。雖然本組pCR患者未見淋巴結(jié)殘留，但武愛文等［2］對5例pCR患者進(jìn)行病理學(xué)觀察時發(fā)現(xiàn)2例淋巴結(jié)仍然有癌殘留，說明胃癌新輔助化療后原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的反應(yīng)程度并不一致。因此，不應(yīng)通過單純的原發(fā)灶pCR推斷淋巴結(jié)的狀態(tài)。另外其1例免疫組織化學(xué)檢測Ki-67表達(dá)陽性，提示可能仍存在活性腫瘤細(xì)胞。因此，對于pCR的判斷除了依據(jù)腫瘤壞死的程度和范圍外，還需要對分子標(biāo)志物的價值及相關(guān)的生物學(xué)信息進(jìn)行深入研究［2］。

在進(jìn)行胃癌NAC的患者選擇時，部分研究試圖闡明哪些臨床病理特征更加可能獲得pCR。Bichev等［3］分析pCR的病例時發(fā)現(xiàn)性別、年齡、BMI、ECOG評分、腫瘤位置、T分期、N分期、WHO分型、Lauren分型及病理分級這些臨床病理特征均與pCR無相關(guān)性。同時有5例印戒細(xì)胞癌患者在NAC后卻獲得pCR并長期生存，也說明NAC對于印戒細(xì)胞癌這一特殊組織類型的胃癌同樣有效。因此，基于Lauren分型或印戒細(xì)胞癌而針對性選擇治療方式仍缺乏證據(jù)支持。雖然Bichev等［3］未能發(fā)現(xiàn)腫瘤位置與pCR有相關(guān)性，但是本組5例pCR患者均為胃體或胃底賁門癌。李子禹等［4］研究11例pCR患者中有6例為胃體或胃底賁門癌，而在Cho等［5］研究中胃體或胃底賁門癌占所有pCR患者的77%。從這一角度可以推測胃體或胃底賁門癌對于NAC更加敏感而獲得pCR，但尚需繼續(xù)探索明確。同樣在分子生物學(xué)方面，可能預(yù)測NAC治療效果的分子指標(biāo)包括分子靶點相關(guān)指標(biāo)及藥物敏感性指標(biāo)等，但是這些預(yù)測因素尚需驗證。有研究提示聯(lián)合檢測cyclin D1和IL-1RN基因型與預(yù)后相關(guān)，可做為評估胃癌經(jīng)NAC治療預(yù)后的指標(biāo)［6］。未來分子生物學(xué)方面的相關(guān)研究可為預(yù)測療效及評估預(yù)后提供新的解決方案。

李永強主任醫(yī)師（消化腫瘤內(nèi)科）：胃癌NAC方案的選擇應(yīng)將患者的身體狀況、合并癥及化療藥物毒性等因素綜合考慮權(quán)衡。雖然我國指南推薦ECF及其改良方案類似的兩藥或三藥聯(lián)合化療，但是臨床實際應(yīng)用中如同4例獲得pCR的NAC方案一樣，我國較多診療中心選擇SOX或XELOX方案（卡培他濱，奧沙利鉑）等方案。而以多西紫杉醇為主的TCF方案（多西紫杉醇，順鉑，氟尿嘧啶）在應(yīng)用于胃癌新輔助化療時，pCR率達(dá)到12%［7］，明顯高于已報道的其他NAC方案，說明TCF方案用于新輔助化療可能比兩藥聯(lián)合化療具有一定優(yōu)勢?？傮w而言，國內(nèi)外共識認(rèn)為胃癌NAC應(yīng)選擇以氟尿嘧啶為主的化療方案，但具體方案仍無定論，亟待大型臨床研究驗證。

胃癌NAC療程的選擇目前也同樣缺乏定論，不同指南推薦亦有差異。大多數(shù)日本研究中新輔助化療為2個周期，而在證實化療受益的MAGIC研究中新輔助化療為3個周期。Baba等［8］回顧性研究中比較了胃癌NAC使用替吉奧聯(lián)合順鉑1個周期與2個周期的療效，無患者達(dá)到pCR，而且偶爾有NAC化療1個周期或2個周期達(dá)到pCR的病例報道［9］。因此不管何種方案，短程NAC能達(dá)到pCR的病例極其罕見。支持短程NAC的依據(jù)包括：2個周期NAC可以達(dá)到CR；可切除的腫瘤應(yīng)盡早手術(shù)治療以免繼續(xù)化療后疾病進(jìn)展而喪失手術(shù)機(jī)會；臨床緩解和腫瘤切除可以改善預(yù)后。本組病例中，1例在2個周期NAC后胃周淋巴結(jié)顯著縮小，后行2個周期NAC后淋巴結(jié)縮小更為顯著。若該患者在2個周期NAC后手術(shù)治療，也許就無法達(dá)到pCR。即患者在2個周期NAC后評估為部分緩解，再增加2個或更多周期的化療可能提高達(dá)到pCR的機(jī)率。而一項隨機(jī)對照的Ⅱ期研究（COMPASS）在比較2個周期和4個周期化療差異以及2個化療方案紫杉醇加順鉑（PC）與替吉奧加順鉑（SC）的差異時，發(fā)現(xiàn)無論是何種方案，pCR均發(fā)生在4個周期的NAC組，而2個周期的化療組中無一例達(dá)到pCR。雖然兩組間pCR率比較無顯著性差異（P=0.055），但是該研究提示pCR很有可能發(fā)生在NAC的第3個或第4個周期［10］。目前為止，其他行1個、2個或3個周期NAC的研究從未達(dá)到COMPASS研究報道的pCR率。同樣，本組5例患者中4例（80%）在3～4個周期化療后達(dá)到pCR。李子禹等［4］報道11例pCR患者中，9例（81.8%）接受4個周期的NAC。

長療程NAC可能提高腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險而導(dǎo)致腫瘤無法切除，但這類患者很可能在手術(shù)和輔助化療后短期內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。因此，長療程NAC可以甄別這類患者而避免不必要的手術(shù)。

覃宇周副主任醫(yī)師（胃腸外科）：臨床研究已經(jīng)證實NAC可以改善局部進(jìn)展期胃癌的預(yù)后，NAC后病理緩解可以獲得更好的生存，但是獲得病理部分緩解的患者生存時間是否同獲得pCR的患者一樣，目前鮮見相關(guān)報道，COMPASS研究將會闡明這一問題。

雖然pCR是評價NAC療效最為直觀可信的指標(biāo)，但pCR是否可以成為獨立的預(yù)后良好的標(biāo)志一直存在爭議。從理論上推測，新輔助化療獲得pCR的患者屬于化療敏感者，既然新輔助化療能使原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)“完全消失”，那么潛在的遠(yuǎn)處微小轉(zhuǎn)移也會消失，另行根治性手術(shù)，則該人群理應(yīng)已經(jīng)治愈而獲得良好的預(yù)后［1］。但是Fields等［11］回顧性分析發(fā)現(xiàn)60例局部進(jìn)展期胃或胃食管交界部腺癌患者在經(jīng)新輔助治療后獲得pCR，雖然總體pCR者總生存期（overall survival，OS）及無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）明顯優(yōu)于非pCR者，但若將非pCR者根據(jù)術(shù)后病理分為Ⅰ期、Ⅱ期，前兩者的復(fù)發(fā)率與pCR者基本一致，而僅新輔助治療后病理分期仍為Ⅲ期患者預(yù)后較差。由于Ⅲ期患者經(jīng)新輔助治療后降期不明顯，Ⅰ期和Ⅱ期患者降期可能性大，提示若新輔助治療有效，預(yù)后較好，則獲得pCR患者并無特別生存優(yōu)勢。而且該組pCR病例隨訪發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)率高達(dá)23%。同樣，Cheedella等［12］研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)新輔助放、化療后獲得pCR與非pCR者相比，OS的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（94.8個月vs.54.8個月，P=0.168）。而Bichev等［3］回顧性分析77例經(jīng)NAC治療的胃體或胃食管交界部腺癌患者，術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)pCR者5年生存率明顯高于非pCR者（80.0%vs.29.7%，P=0.01）。Cho等［5］檢索和納入經(jīng)NAC治療后獲得pCR的個案報道進(jìn)行系統(tǒng)性綜述，隨訪這些病例發(fā)現(xiàn)pCR者的3年和5年OS及RFS分別為96%、85%和91%、75%。由此可見，F(xiàn)ields 及Cheedella等［11-12］研究未能證實pCR可以作為新輔助治療患者預(yù)后良好的標(biāo)志，但Fields等［11］研究的60例經(jīng)新輔助治療獲得pCR病例中有47例行新輔助放療（78%），Cheedella等［12］的病例均行新輔助放化療；相比之下，兩個分析NAC治療后獲得pCR的研究卻證實pCR是患者預(yù)后良好的標(biāo)志。本組5例pCR患者中，其中位生存時間為24（14～44）個月，目前均生存，提示新輔助化療后pCR的預(yù)后較好。盡管在化療的基礎(chǔ)上加用放療可以增加局部控制而獲得更高的pCR率，但是對于潛在的遠(yuǎn)處微小轉(zhuǎn)移的控制差于經(jīng)NAC治療后獲得pCR的病例，畢竟胃癌更加容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。綜上所述，同樣是新輔助治療后的pCR，但是經(jīng)NAC治療后獲得的pCR與新輔助放化療后的pCR意義不一致，提示在分析局部進(jìn)展期胃癌治療后獲得pCR的病例時，需要將經(jīng)NAC治療后獲得pCR的病例單獨研究。

蘇丹柯主任醫(yī)師（影像診斷科）：在新輔助化療中本研究應(yīng)用CT做為療效評估的主要手段，但是在本組5例pCR患者中，僅1例通過CT臨床評估為CR，提示CT對于獲得pCR的評效差強人意。應(yīng)用CT對于局部進(jìn)展期胃癌NAC療效評估欠準(zhǔn)確，主要基于兩個原因：胃是一個不規(guī)則空腔臟器，原發(fā)灶是無法準(zhǔn)確測量的；胃周轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)在治療后被結(jié)締組織替代，但淋巴結(jié)可能未變小，也增加了判斷療效的難度。而結(jié)合功能影像的PET-CT理論上可以同時反映病灶的病理生理變化和形態(tài)結(jié)構(gòu)，可以更加準(zhǔn)確的評估胃癌NAC的療效，但是由于其價格昂貴在國內(nèi)尚難以普及，所以PET-CT是否可以準(zhǔn)確預(yù)測pCR仍缺乏相關(guān)經(jīng)驗。既然單靠器械檢查難以準(zhǔn)確的判斷pCR，那么臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）是否可以更加準(zhǔn)確的判斷pCR仍是問題。Cheedella等［12］對284例局部進(jìn)展期食管胃交界部腺癌患者進(jìn)行回顧性研究，所有患者在基線及放、化療完成5～6周后必須接受PET-CT、超聲內(nèi)鏡及多學(xué)科會診，多學(xué)科會診判斷cCR標(biāo)準(zhǔn)包含“內(nèi)鏡下未見癌細(xì)胞，且PET-CT掃描顯示局部病灶為生理性代謝特點”，由多學(xué)科會診決定是否手術(shù)及手術(shù)方式。該研究發(fā)現(xiàn)cCR為218例（76.8%），pCR為69例（24.0%），其中67例術(shù)前判為cCR，2例判斷為非cCR，cCR預(yù)測pCR的敏感性為97.1%，特異性為29.8%，陽性預(yù)測值為30.7%，而陰性預(yù)測值為96.7%。該研究為目前樣本量最大的cCR和pCR相關(guān)性分析，提示即便是cCR對于pCR的預(yù)測價值仍然有限，如何建立局部進(jìn)展期胃癌經(jīng)NAC治療后獲得pCR及生存預(yù)后的預(yù)測模型，以及收集該類患者的生物學(xué)信息是未來亟待解決的問題。

李永強主任醫(yī)師（消化腫瘤內(nèi)科）：對于NAC后獲益，甚至達(dá)到CR的患者，目前仍不建議縮小手術(shù)范圍。切除范圍取決于原發(fā)腫瘤在化療前的大小和位置，即使在化療后已經(jīng)完全緩解，切除方案也不應(yīng)該改變。本組5例pCR患者中，1例病理檢查示淋巴管內(nèi)可見癌栓，也提示標(biāo)準(zhǔn)D2根治術(shù)的必要性。而且，術(shù)后病理檢查對于明確NAC療效特別是否達(dá)到pCR的診斷是無法取代的唯一標(biāo)準(zhǔn)，即只有標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)才能為準(zhǔn)確的病理評效提供保證。對于pCR術(shù)后的輔助治療，目前仍傾向于按照NAC治療前的分期決定輔助化療，輔助化療繼續(xù)原有的NAC方案。問題是此類人群是否一定要接受輔助化療。本組3例pCR患者未行輔助化療均獲得長期生存且至今未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，說明該類人群中存在預(yù)后較好者，如何判斷從而實現(xiàn)個體化治療；經(jīng)過NAC后未獲得pCR的這類人群，是否在行輔助化療時更換方案，均為臨床實踐中常見的問題。

然而pCR患者對于輔助化療的依從性較差，本組僅2例能完成輔助化療，2例術(shù)后未進(jìn)行任何治療，另外1例僅接受了1個周期的輔助化療。Fields等［11］隨訪60例經(jīng)過新輔助治療獲得pCR患者時發(fā)現(xiàn)，60 例pCR患者中僅1例接受輔助化療，而非pCR組有28%的患者接受輔助化療。然而在無pCR病例的MAGIC研究中，86%的患者完成NAC，其中42%的患者仍能按要求完成圍手術(shù)期的化療，提示相對于未獲得pCR的患者，pCR者繼續(xù)行輔助化療的依從性非常差。Biffi等［7］研究發(fā)現(xiàn)化療的嚴(yán)重不良反應(yīng)是患者無法耐受輔助化療的主要原因，尤其是術(shù)后患者的胃腸道毒性反應(yīng)，這也導(dǎo)致輔助化療比新輔助化療更加難以實施和完成。因此對于pCR患者的輔助化療，醫(yī)生應(yīng)該更加關(guān)注和處理化療相關(guān)的胃腸道毒性反應(yīng)，是否直接更換為低強度輔助化療方案以減輕毒性反應(yīng)仍是疑問。

對本組3例未完成輔助化療的患者隨訪時，本研究組發(fā)現(xiàn)pCR會帶給患者及家屬疾病治愈的假象，也會使醫(yī)生放松警惕而不堅持輔助化療，從而導(dǎo)致pCR患者放棄輔助化療。這也提示在臨床工作中，醫(yī)生應(yīng)該對獲得pCR的患者及家屬強調(diào)：pCR的患者不能等同于治愈，近期的反應(yīng)好并不意味著長期生存，術(shù)后的輔助化療和定期隨訪與非pCR患者一樣重要。目前，對于該類人群復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的監(jiān)測同非pCR患者一樣進(jìn)行常規(guī)影像學(xué)檢查，而如循環(huán)腫瘤細(xì)胞這樣的特殊檢測手段對于pCR患者是否有其獨特優(yōu)勢也是亟待解決的問題。

黃名威副主任醫(yī)師（胃腸外科）：胃癌D2根治術(shù)是一種安全可行的手術(shù)方式，但經(jīng)新輔助化療再行D2根治術(shù)是否安全可行仍備受質(zhì)疑。雖然MAGIC 和FNCLCC/FFCD研究均未發(fā)現(xiàn)新輔助化療組與對照組的手術(shù)并發(fā)癥有顯著性差異，但是MAGIC研究中大部分病例未行D2根治術(shù)，而FNCLCC/FFCD研究未能準(zhǔn)確描述手術(shù)方式。目前唯一對比新輔助化療后予以D2根治術(shù)（試驗組）與直接手術(shù)（對照組）的Ⅲ期臨床研究（EORTC 40954）中兩組均有超過90%的病例行D2根治術(shù)，實驗組的并發(fā)癥率明顯高于對照組，分別為27.1%與16.2%［13］。本組5例患者中有3例出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥（1例不全性腸梗阻，1例肺部感染及淋巴漏，1例頸靜脈導(dǎo)管感染），提示新輔助化療后行D2根治術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥不容忽視。盡管部分Ⅱ期的單組研究提示新輔助化療后行D2根治術(shù)安全可行［14］，但除非是隨機(jī)研究，否則單組研究的并發(fā)癥結(jié)果說服力較差，因為不同研究中納入人群、化療方案、化療周期甚至是并發(fā)癥的定義各不相同。

鑒于目前新輔助化療及腹腔鏡手術(shù)在進(jìn)展期胃癌的開展情況，可以預(yù)見未來新輔助化療再行腹腔鏡手術(shù)的聯(lián)合治療必然會成為進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。但是新輔助化療后再行腹腔鏡手術(shù)的有效性尚不明確，一旦新輔助化療成為胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，腹腔鏡手術(shù)的可行性、安全性及長期生存必須得到保證。雖然日本的學(xué)術(shù)會議上報道這樣的治療模式安全可行，但是新輔助化療后行腹腔鏡手術(shù)的應(yīng)用并未在前瞻性的臨床研究中得到驗證。而且胃癌D2根治術(shù)的并發(fā)癥率及死亡率分別達(dá)到20.9%和0.8%［15］，那么新輔助化療后的腹腔鏡胃癌D2根治術(shù)的并發(fā)癥率及死亡率不能高于上述的數(shù)值。未來的研究需要證實兩個問題：1）新輔助化療后開放手術(shù)與腹腔鏡手術(shù)是否一樣有效可行；2）新輔助化療后行腹腔鏡手術(shù)是否與未經(jīng)過新輔助化療的直接開放手術(shù)一樣安全有效。

劉志輝主任醫(yī)師（消化腫瘤內(nèi)科）：目前包括免疫治療及靶向治療等治療方法均在胃癌的新輔助化療中進(jìn)行了有益的探索，特別是在乳腺癌治療中廣泛應(yīng)用的抗人表皮生長因子受體-2（HER2）的曲妥珠單抗也應(yīng)用于胃癌并取得可喜的效果。ToGA試驗是首個靶向HER2的單抗藥物用于晚期胃癌臨床試驗，研究結(jié)果表明曲妥珠單抗聯(lián)合化療優(yōu)于單純化療，對于HER2陽性（IHC3+或IHC2+/FISH+）的晚期胃癌患者，曲妥珠單抗是一種新型有效、安全的治療藥物，也在個體化治療層面開啟了胃癌靶向治療的新篇章。對于曲妥珠單抗在胃癌術(shù)前治療中的應(yīng)用，已有不少的病例報道表明術(shù)前化療加用曲妥珠單抗取得不錯的療效，而且偶有獲得pCR病例［16］，甚至腹腔廣泛種植轉(zhuǎn)移的病例獲得pCR［17］。對于曲妥珠單抗在胃癌圍手術(shù)期的運用，兩項Ⅱ期臨床試驗的結(jié)果確實令人振奮。2014年ASCO報道德國的HER-FLOT研究，該研究選取HER2陽性的進(jìn)展期胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者，給予術(shù)前4個周期的HER-FLOT方案（曲妥珠單抗+多西他賽+奧沙利鉑+氟尿嘧啶），術(shù)后繼續(xù)給予4個周期的HER-FLOT方案，隨后給予9個周期曲妥珠單抗單藥維持治療，主要終點為pCR，次要終點為PFS、OS、R0切除率和安全性。58例患者納入研究并接受術(shù)前4個療程的HER-FLOT方案，術(shù)前治療中未出現(xiàn)非預(yù)期的不良事件。結(jié)果其R0切除率為93%，5例患者發(fā)生吻合口漏，1例患者術(shù)后死亡，12例患者達(dá)到pCR，另有13例患者接近pCR。該聯(lián)合方案達(dá)到主要研究終點，其中69%的患者完成了計劃內(nèi)的術(shù)前/術(shù)后聯(lián)合治療，研究者認(rèn)為該研究是安全可靠的，目前生存數(shù)據(jù)還在進(jìn)一步隨訪中［18］。同樣在2015年ASCO報道西班牙的NeoHx研究最新結(jié)果，入組對象及研究設(shè)計同HER-FLOT研究，治療方案為XELOX-T方案（曲妥珠單抗+卡培他濱+奧沙利鉑），隨后給予曲妥珠單抗12個周期維持治療，主要終點：18個月無病生存期（disease free survival，DFS），次要終點為pCR、R0切除率、R0切除患者的DFS及安全性。36例患者入組該研究，其中2例死于手術(shù)并發(fā)癥，24例接受輔助治療，其中22例接受了曲妥珠單抗輔助治療，7例因不良反應(yīng)終止治療。R0切除率為78%，在31例手術(shù)患者中，7例獲得pCR。中位隨訪24.1個月，18個月DFS率為71%，24個月DFS率為60%，達(dá)到預(yù)期的主要研究終點。研究者認(rèn)為該方案切實可行且療效確切，但仍需要大型Ⅲ期隨機(jī)對照研究證實。胃癌的發(fā)生發(fā)展復(fù)雜且早診率低，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已處于進(jìn)展期，目前靶向藥物HER2聯(lián)合化療為胃癌帶來了新的希望，當(dāng)然作為分子腫瘤學(xué)的補充，靶向藥物圍手術(shù)期的使用價值仍需進(jìn)一步評估。

4　小結(jié)

我國胃癌發(fā)病率和死亡率均高于全球平均水平，且胃癌死亡率居癌癥死亡的第3位。局部進(jìn)展期胃癌不可切除率較高，且術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，嚴(yán)重影響遠(yuǎn)期療效。胃癌的治療需多學(xué)科協(xié)作的綜合治療，而胃癌的新輔助化療值得推廣和應(yīng)用。胃癌NAC的最佳方案仍需積極探索，而長療程NAC是值得研究的方向之一；經(jīng)NAC后獲得pCR不但提示近期反應(yīng)好，也預(yù)示著長期生存；pCR的患者輔助化療總體依從性非常差，值得臨床醫(yī)師深思如何改善；如何預(yù)測可以通過NAC獲得pCR者，并且對該類人群的分子生物學(xué)深入研究并建立pCR預(yù)測模型；而NAC后再行D2根治術(shù)的安全有效性也同樣值得驗證，特別是新輔助化療后行腹腔鏡D2根治術(shù)；靶向藥物特別是曲妥珠單抗在新輔助化療中的療效值得期待和探索。

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（2015-12-28收稿）

（2016-03-02修回）

（編輯：邢穎校對：鄭莉）

Pathological complete response of locally advanced gastric cancer after neoadjuvant chemotherapy: a report of five cases and a literature review

Liucheng WU，Mingwei HUANG，Yuzhou QIN，Jiansi CHEN，Xianwei MO，Haiming RU

Correspondence to: Yuzhou QIN；E-mail:qyz402@126.com

Department of Gastrointestinal Surgery，Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021，China

This work was supported by the Self-funded Research Project of Guangxi Zhuang Autonomous Region's Health and Family Planning Commission（No.Z2015716）

AbstractAdvanced gastric cancer without distant metastasis remains a potentially curable disease，but the prognosis is poor in this condition because of the high unresectability rate at presentation and the high recurrence rate after radical surgery.Administration of neoadjuvant chemotherapy has several potential benefits for advanced gastric cancer.This treatment can decrease tumor stage and improve R0 resection rate.Neoadjuvant chemotherapy has higher patient tolerability and a higher rate of chemotherapy completion than adjuvant chemotherapy.In vivo drug sensitivity tests can also be conducted to avoid unnecessary surgeries.Although high-intensity chemotherapy results in a high overall response rate，a few advanced gastric patients can achieve a pathologically complete response.However，no standardized treatment has been achieved.This article introduces five cases of advanced gastric cancer treated with neoadjuvant chemotherapy in the Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University.The five cases achieved a pathological complete response.This article also aims to explore the clinicopathological characteristics of these patients，proper cooperative treatment practices，and prognostic factors for the benefit of future patients.

Keywords:gastric cancer，neoadjuvant chemotherapy，prognosis

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.06.436

通信作者：覃宇周qyz402@126.com

作者簡介

吳留成專業(yè)方向為胃腸腫瘤外科治療。

E-mail：wuliucheng04@163.com