烏司他丁對(duì)腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)患者免疫功能和肝腎功能的影響

路敏 孫偉偉 張愛(ài)榮

烏司他丁對(duì)腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)患者免疫功能和肝腎功能的影響

路敏 孫偉偉 張愛(ài)榮

目的 探討烏司他丁對(duì)腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)患者免疫功能(CD3、CD4、CD4/CD8)和肝功能[谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)]和腎功能[尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)]的影響。方法 選擇腹腔鏡術(shù)后老年結(jié)直腸癌患者68例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和烏司他丁組，每組34例。對(duì)照組在術(shù)前進(jìn)行常規(guī)治療。烏司他丁組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上靜滴生理鹽水。比較2組不同時(shí)間點(diǎn)麻醉誘導(dǎo)前(T0)、術(shù)后第1天(T1)、第3天(T2)、第5天(T3)、第7天(T4)的CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、AST、ALT和BUN、Cr變化情況。結(jié)果 對(duì)照組CD3、CD4、CD8、CD4/CD8在T0、T1、T2、T3、T4時(shí)分別為[(70.1±9.2)%、(58.1±11.3)%、(60.7±10.9)%、(67.8±9.7)%、(73.8±8.6)%]、[(40.1±7.5)%、(29.6±7.5)%、(29.7±7.2)%、(35.3±6.6)%、(39.7±6.4)%]、[(27.2±6.8)%、(25.5±6.8)%、(27.3±5.8)%、(28.1±5.3)%、(27.1±4.3)%]、[(1.6±0.5)、(1.2±0.5)、(1.1±0.4)、(1.3±0.3)、(1.4±0.3)]；烏司他丁組CD3、CD4、CD8、CD4/ CD8在T0、T1、T2、T3、T4時(shí)分別為[(70.3±10.1)%、(65.6±11.4)%、(72.3±6.5)%、(73.2±7.0)%、(74.4±8.5)%]、[(40.3±7.2)%、(34.6±8.2)%、(40.7±3.5)%、(44.9±4.1)%、(43.6±4.8)%]、[(26.7±5.1)%、(25.9±4.3)%、(26.7±4.8)%、(25.5±3.4)%、(25.5±3.6)%]、[(1.6±0.4)、(1.4±0.3)、(1.6±0.4)、(1.7±0.4)、(1.8±0.5)]。2組患者在T0時(shí)CD3、CD4和CD4/CD8差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在T1、T2、T3、T4時(shí)先降低后升高。烏司他丁組CD3、CD4和CD4/CD8在T1、T2、T3、T4時(shí)明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)。對(duì)照組AST、ALT、BUN、Cr在T0、T1、T2、T3、T4時(shí)分別為[(24.9±9.6)U/L、(33.7±16.1)U/L、(28.3±10.6)U/L、(22.1±7.5)U/L、(21.3±6.7)U/L]、[(18.6±13.5)U/L、(21.5±7.6)U/L、(19.3±13.3)U/L、(16.3±8.4)U/L、(15.1±6.7)U/L]、[(4.0±1.4)?mol/L、(4.6±1.7)?mol/L、(4.0±1.3)?mol/L、(3.7±1.5)?mol/L、(3.6±1.4)?mol/L]、[(80.1±32.1)?mol/L、(93.0±41.8)?mol/L、(79.2±38.3)?mol/L、(76.7±27.9)?mol/L、(74.5±20.2)?mol/L]；烏司他丁組CD3、CD4、CD8、CD4/CD8在T0、T1、T2、T3、T4時(shí)分別為[(25.7±9.2)U/L、(27.5±7.2)U/L、(23.4±6.2)U/L、(18.4±6.8)U/L、(17.1±5.1) U/L]、[(18.9±4.8)U/L、(15.2±2.1)U/L、(14.9±2.0)U/L、(13.5±2.5)U/L、(13.8±6.3)U/L]、[(4.2±1.2)?mol/L、(3.7±1.3)?mol/L、(3.7±1.1)?mol/L、(3.4±0.9)?mol/L、(3.2±0.8)?mol/L]、[(79.1±23.1)?mol/L、(78.8±21.4)?mol/L、(82.9±21.6)?mol/L、(76.6±21.3)?mol/L、(75.9±19.9)?mol/L]。2組在T0時(shí)AST、ALT和BUN、Cr差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在T1、T2、T3、T4時(shí)烏司他丁組AST、ALT和BUN明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)；T1時(shí)，烏司他丁組Cr明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。結(jié)論 烏司他丁能有效減輕手術(shù)對(duì)腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)患者免疫功能和肝腎功能的影響。

老年結(jié)直腸癌；烏司他丁；腹腔鏡術(shù)；免疫功能；肝腎功能

腹腔鏡手術(shù)由于創(chuàng)傷小、出血量少、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，其應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大，近年來(lái)開(kāi)始應(yīng)用于結(jié)直腸癌根治術(shù)，隨著腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)治療病例的增多，術(shù)后免疫功能和肝腎功能出現(xiàn)短暫性降低現(xiàn)象逐漸引起臨床醫(yī)生的重視[1]。烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，具有減輕手術(shù)創(chuàng)傷、腫瘤、感染等刺激所致的應(yīng)激反應(yīng)，同時(shí)具有調(diào)節(jié)免疫功能和降低臟器損傷的作用。有研究證實(shí)，烏司他丁能有效改善食管癌患者細(xì)胞免疫功能的恢復(fù)，降低直腸腫瘤切除術(shù)后肝腎功能的損傷[2]，但其對(duì)腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者的T細(xì)胞亞群的影響如何，目前相關(guān)報(bào)道較少。本研究對(duì)部分腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)治療的患者給予烏司他丁治療，觀察患者的總T細(xì)胞(CD3)、CD4+T細(xì)胞(CD4)、CD4/CD8T細(xì)胞的比值(CD4/CD8)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)變化情況，并與常規(guī)對(duì)照組比較，探討烏司他丁對(duì)腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)患者免疫功能和肝腎功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月～2014年9月在滄州市人民醫(yī)院外科行腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)治療的患者68例?；颊呔?jīng)術(shù)前直腸鏡和病理檢查確診為腺癌；臨床分期在Dukes C期之前；排除肺部、腹部、盆腔等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者和有腹部手術(shù)史或有氣腹禁忌者或急性腸梗阻者；滿足結(jié)直腸癌根治術(shù)適應(yīng)證；圍手術(shù)期使用了影響免疫功能的藥物或行放療、化療者未納入研究。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和烏司他丁組，每組34例。對(duì)照組男20例，女14例；年齡31～79歲，平均(59.2±11.5)歲；體質(zhì)量40～80kg，平均（59.0±5.2）kg；美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(ASA)I級(jí)24例，ASAⅡ級(jí)10例。烏司他丁組男22例，女12例；年齡30～80歲，平均(60.7±10.2)歲；體質(zhì)量41～82kg，平均（60.1±5.7）kg；ASA I級(jí)23例，ASAⅡ級(jí)9例。2組的性別、年齡、體質(zhì)量、ASA等級(jí)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 麻醉和手術(shù)方法

1.2.1 對(duì)照組 術(shù)前進(jìn)行常規(guī)的準(zhǔn)備工作。采取氣管插管全身麻醉下手術(shù)，術(shù)中建立CO2氣腹，壓力維持在12～14mmHg，常規(guī)4～5孔操作。開(kāi)通靜脈通道，補(bǔ)充平衡液500mL，隨后給予芬太尼3～5μg/kg、丙泊酚1.5～2mg/kg、咪達(dá)唑侖0.05～0.1mg/kg、順苯磺酸阿曲庫(kù)銨0.1mg/kg，依托咪酯0.3mg/kg進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)。術(shù)中給予七氟醚吸入維持，丙泊酚、瑞芬太尼、右美托咪定持續(xù)泵入，必要時(shí)追加順苯磺酸阿曲庫(kù)銨，使麻醉深度維持在D2水平，血壓維持在基礎(chǔ)值上下浮動(dòng)20%以內(nèi)。術(shù)后給予芬太尼0.5mg，地佐辛25mg，加入40mL生理鹽水稀釋，采用靜脈自控鎮(zhèn)痛泵滴注。所有麻醉操作均由同1個(gè)責(zé)任麻醉醫(yī)師負(fù)責(zé)。

1.2.2 烏司他丁組 術(shù)前行常規(guī)的準(zhǔn)備工作后，于全身麻醉誘導(dǎo)前30min靜脈滴注含有烏司他丁1萬(wàn)U/kg的生理鹽水100mL，其余操作與對(duì)照組相同。

1.3 觀察指標(biāo) 分別記錄麻醉誘導(dǎo)前(T0)、術(shù)后第1天(T1)、第3天(T2)、第5天(T3)、第7天(T4)的晨起靜脈血的CD3、CD4、CD8和CD4/CD8的變化情況。同時(shí)測(cè)定上述不同時(shí)間點(diǎn)的AST、ALT及BUN、Cr變化情況。CD3、CD4、CD8和CD4/CD8采用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司的FC500 MCL流式細(xì)胞分析儀測(cè)定，肝腎功能采用德國(guó)羅氏P800型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以“x±s”表示，采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的協(xié)方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，

2 結(jié)果

2.1 2組不同時(shí)間點(diǎn)的CD3、CD4、CD8和CD4/CD8變化情況比較 2組患者在T0時(shí)CD3、CD4和CD4/CD8差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在T1、T2、T3、T4時(shí)先降低后升高，烏司他丁組CD3、CD4和CD4/CD8 T1、T2、T3、T4時(shí)明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)，2組CD8在不同時(shí)間點(diǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 2組不同時(shí)間點(diǎn)的CD3、CD4、CD8和CD4/CD8變化情況比較(x±s)

2.2 2組不同時(shí)間點(diǎn)的AST、ALT和BUN、Cr變化情況比較 2組在T0時(shí)AST、ALT和BUN、Cr無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在T1、T2、T3、T4時(shí)烏司他丁組AST、ALT和BUN明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)；T1時(shí)，烏司他丁組Cr明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)，T2、T3、T4時(shí)與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 2組不同時(shí)間點(diǎn)的AST、ALT和BUN、Cr變化情況比較(x±s)

3 討論

腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)由于創(chuàng)傷小、術(shù)中出血少、術(shù)后疼痛輕、機(jī)體功能恢復(fù)快、粘連性腸梗阻發(fā)生率小等優(yōu)點(diǎn)，然而手術(shù)過(guò)程需要全身麻醉、CO2氣腹、電凝止血等操作，致使機(jī)體生理和免疫功能發(fā)生較大的改變[3]。而術(shù)后機(jī)體的CD3、CD4等T淋巴細(xì)胞總數(shù)下降，CD4/CD8降低是該手術(shù)對(duì)患者機(jī)體免疫功能最重要的影響。所有，如何減少手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激，降低機(jī)體免疫功能所受到的影響，降低并發(fā)癥發(fā)生率，促進(jìn)機(jī)體盡早恢復(fù)，是臨床麻醉師和醫(yī)生共同關(guān)注的問(wèn)題。

惡性腫瘤患者機(jī)體處于一種免疫抑制狀態(tài)，這種免疫抑制狀態(tài)以細(xì)胞免疫為主[4]。以T細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫對(duì)腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和預(yù)后有著直接的影響。CD3是指成熟T細(xì)胞的總數(shù)，其含量代表了細(xì)胞免疫的總體水平；CD4和CD8成熟T細(xì)胞的兩種表型，前者為輔助和誘導(dǎo)性T細(xì)胞，其被激活后可釋放白細(xì)胞介素2、腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子，增強(qiáng)抗腫瘤作用，而后者為細(xì)胞毒性和抑制性T細(xì)胞，具有病毒黏附功能，其與CD4相互抵抗。CD4/CD8比值處于動(dòng)態(tài)平衡當(dāng)中，其比值降低提示機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)，腫瘤細(xì)胞因此可逃脫細(xì)胞的免疫監(jiān)聽(tīng)而增殖或誘發(fā)感染的發(fā)生[5]。

烏司他丁是一種從男性尿中提取精制的胰蛋白酶抑制劑，其具有抑制胰蛋白酶及各類蛋白質(zhì)，糖和脂類的水解酶等酶的活性[6]；同時(shí)可抑制炎性介質(zhì)的釋放，清除氧自由基，抑制心肌抑制因子的合成，改善微循環(huán)，提高組織灌注的作用[7]。本研究結(jié)果顯示，2組在麻醉誘導(dǎo)前T0時(shí)的CD3、CD4差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在T1、T2逐漸下降，T3、T4逐漸升高，然而麻醉前使用烏司他丁的患者CD3、CD4下降程度較輕，提示烏司他丁具有保護(hù)患者機(jī)體免疫功能的作用，在T1、T2、T3、T4時(shí)烏司他丁組的CD4/ CD8明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明烏司他丁能一定程度穩(wěn)定患者的免疫功能，促進(jìn)機(jī)體功能的恢復(fù)。郭國(guó)強(qiáng)等[8]對(duì)食管癌手術(shù)患者術(shù)前使用2萬(wàn)U烏司他丁，結(jié)果顯示未使用烏司他丁的患者血清CD3、CD4、NK細(xì)胞、CD4/CD8比值術(shù)后第1天、第2天出現(xiàn)明顯下降，而使用烏司他丁的患者雖然出現(xiàn)下降，但下降幅度較低，處于較為穩(wěn)定的狀態(tài)，說(shuō)明圍手術(shù)期使用烏司他丁可促進(jìn)T細(xì)胞亞群恢復(fù)，維持免疫功能的穩(wěn)定，并在術(shù)后免疫功能恢復(fù)基礎(chǔ)上進(jìn)一步增強(qiáng)。

本研究結(jié)果還顯示，使用烏司他丁的患者肝、腎功能指標(biāo)AST、ALT、BUN、Cr水平在術(shù)后改善程度較為明顯，說(shuō)明烏司他丁對(duì)腹腔鏡結(jié)直腸癌患者術(shù)后肝腎功能具有明顯的保護(hù)作用，其機(jī)制可能是烏司他丁可有效減輕手術(shù)應(yīng)激，改善細(xì)胞免疫功能，進(jìn)而保護(hù)肝腎受損。這與金鑫等[9]的研究結(jié)果基本一致。

總而言之，結(jié)直腸癌患者機(jī)體處于腫瘤免疫抑制狀態(tài)，而腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)則會(huì)進(jìn)一步降低其細(xì)胞免疫功能和肝腎功能，尤其是在術(shù)后第1天～第3天。而麻醉誘導(dǎo)前給予烏司他丁則能有效減輕手術(shù)對(duì)免疫功能和肝腎功能的影響，但其對(duì)患者的遠(yuǎn)期療效及腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的影響如何，尚待延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)一步觀察證實(shí)。

[1] 吳謙.烏司他丁對(duì)腹腔鏡直腸腫瘤切除術(shù)患者肝腎功能的影響[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2011，17(1):81-82.

[2] 常少飛，畢小剛，田志宏，等.圍術(shù)期應(yīng)用烏司他丁對(duì)胃癌根治術(shù)后患者免疫功能的影響[J].臨床合理用藥雜志，2014，67(10)：22-23.

[3] 曹其彬，胡三元．腹腔鏡與開(kāi)腹結(jié)直腸癌手術(shù)對(duì)機(jī)體免疫功能的比較[J]．中國(guó)普通外科雜志，2011，15(8)：615-618．

[4] 閻永貞.腫瘤免疫逃逸機(jī)制的研究進(jìn)展[J].復(fù)旦學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2013，40(5):77-78.

[5] 嚴(yán)健，原永明，張舒，等.CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞亞群在腫瘤患者外周血中檢測(cè)的臨床意義[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2013，28(10):42-43.

[6] 袁友紅，劉永峰，周翠云，等．不同劑量烏司他丁對(duì)腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)患者細(xì)胞免疫和肝腎功能的影響[J]．廣東醫(yī)學(xué)，2013，34(8)：1262-1266．

[7] 凌平，龔昆梅.烏司他丁對(duì)肝門血流阻斷行肝癌切除術(shù)患者肝功能的保護(hù)作用觀察[J].山東醫(yī)藥，2010(2):71-72.

[8] 郭國(guó)強(qiáng)，趙立志，楊海明，等.烏司他丁對(duì)食管癌患者術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)防作用[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2011，19(11):44-45.

[9] 金鑫.烏司他丁對(duì)危重病患者肝功、腎功及細(xì)胞因子的干預(yù)作用觀察[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，31(14):70-71.

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.9.100

河北 061000 滄州市人民醫(yī)院麻醉科 （路敏 孫偉偉 張愛(ài)榮）