青蒿素之母

朱安遠(yuǎn)+郭華珍

[摘要]2015年10月5日，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院（原中國(guó)中醫(yī)研究院）終身研究員兼首席研究員、女藥學(xué)家、藥物化學(xué)家、醫(yī)學(xué)家和教育家屠呦呦以創(chuàng)制新型抗瘧藥物——青蒿素及其首個(gè)衍生物雙氫青蒿素而贏得當(dāng)年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)之殊榮，特大喜訊傳來，國(guó)內(nèi)輿論媒體亢奮，國(guó)人無不歡欣鼓舞。屠呦呦先生是首位榮獲諾貝爾科學(xué)獎(jiǎng)的中國(guó)大陸本土科學(xué)家、首位華裔女性諾獎(jiǎng)得主和諾醫(yī)獎(jiǎng)得主，這是中國(guó)醫(yī)學(xué)界尤其是中醫(yī)學(xué)界的重大歷史性突破，這一榮耀將永遠(yuǎn)銘記在中國(guó)科技發(fā)展史上。詳細(xì)介紹了屠呦呦女士的生平、主要學(xué)術(shù)成就與貢獻(xiàn)、與瘧疾直接相關(guān)的諾醫(yī)獎(jiǎng)以及青蒿素類抗瘧藥物獲得的各種國(guó)內(nèi)外獎(jiǎng)項(xiàng)，簡(jiǎn)明扼要地闡述了青蒿素類抗瘧藥物的發(fā)現(xiàn)（發(fā)明）簡(jiǎn)史，不惜濃墨重彩全方位地展示了以屠呦呦為杰出代表的中國(guó)科學(xué)家群英譜的奮斗歷程和輝煌成就。

[關(guān)鍵詞]屠呦呦；寄生蟲??；瘧疾（malaria）；瘧原蟲；抗瘧藥物（antimalarial drug）；劑型；抗藥性（耐藥性）；中藥；西藥（化學(xué)藥品）；青蒿；黃花蒿；青蒿素（artemisinin）；衍生物（derivative）；雙氫青蒿素DHA（dihydroartemisinin）；蒿甲醚（artemether）；蒿乙醚（artemotil/arteether）；青蒿琥酯（artesunate）；卡羅琳醫(yī)學(xué)院諾貝爾大會(huì)；生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)諾貝爾委員會(huì)（醫(yī)諾委）；諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（諾醫(yī)獎(jiǎng)）

2.7青蒿素的人工合成

青蒿素以全新的化學(xué)結(jié)構(gòu)面世以來，其突出的生物活性、卓著的抗瘧療效和獨(dú)特的過氧環(huán)系化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制，引起了國(guó)內(nèi)外化學(xué)家們的關(guān)注和有機(jī)合成界的矚目。青蒿素的人工合成方法分為全合成（以已知非青蒿中間體為起始物原料）和半合成（以青蒿中間體為起始物原料）2種。與青蒿素生物合成有關(guān)的中間體（前體）有十幾種，其中最為重要的是雙氫青蒿素、青蒿酸、青蒿乙素、青蒿烯（即甲基青蒿素，artemisitene或methyl artemisinin）和杜松烯（cadinene）等。[1]

1982年瑞士霍夫曼·羅氏有限公司（Fritz Hoffmann-La Roche AG，1896年成立，總部設(shè)在巴塞爾）藥物研究部研究員施密德（Gerard Schmid）和霍夫海因茨（Werner Hofheinz）以異胡薄荷醇（isopulegol，別稱異蒲勒醇）為原料，經(jīng)13步反應(yīng)（最后2步關(guān)鍵反應(yīng)源自文獻(xiàn)[2]）首次完成青蒿素的全合成[3]，這為合成具有活性過氧基團(tuán)的化合物奠定了基礎(chǔ)，亦為改造青蒿素的結(jié)構(gòu)和尋覓其他新型抗瘧藥物展示了前景。1979年年初，青蒿素合成項(xiàng)目在上海有機(jī)化學(xué)所立題攻關(guān)，周維善和許杏祥等人在走了2年彎路后設(shè)計(jì)出接力合成方案：首先解決過氧橋的架設(shè)，以青蒿酸為起始物，首先得到雙氫青蒿酸，選擇烯醇醚，一個(gè)烯醇甲醚官能團(tuán)（可由雙氫青蒿酸經(jīng)數(shù)步反應(yīng)制備而得）的光氧化反應(yīng)至為關(guān)鍵，于1983年1月6日完成了青蒿素的半合成。[4]接著從香草醛出發(fā)，于1984年2月又成功地合成了含5個(gè)手性碳的雙氫青蒿酸，從而在國(guó)內(nèi)率先實(shí)現(xiàn)了青蒿素的全合成。[5～9]中外2種青蒿素全合成方法較為一致，關(guān)鍵之處都是采用單線態(tài)氧（singlet oxygen，一種在光敏劑促進(jìn)下光照產(chǎn)生的激發(fā)態(tài)氧）在烯醇甲醚上的加成來引入過氧基團(tuán)。應(yīng)用基本類似的合成路線，1985年吳毓林等報(bào)道從青蒿素的酸性降解產(chǎn)物雙酮酯重組青蒿素的工藝過程。[10]

青蒿酸是中藥青蒿中含量較高的倍半萜類化合物，科學(xué)家們已研發(fā)出以青蒿酸或青蒿乙素等天然產(chǎn)物為起始物來合成青蒿素的半合成工藝。

國(guó)內(nèi)外共發(fā)表了幾十條青蒿素的全合成或半合成路線，但在引入過氧基團(tuán)這一步的關(guān)鍵反應(yīng)總是產(chǎn)率不高，而且有時(shí)還很難重復(fù)?？傮w上來說，青蒿素的合成產(chǎn)率低、成本高、技術(shù)難度大，尚不具備經(jīng)濟(jì)可行性而未能實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。據(jù)報(bào)道，由上海交通大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院張萬斌教授領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)歷時(shí)7年，于2012年7月研發(fā)出一種常規(guī)的化學(xué)合成方法，首次實(shí)現(xiàn)了青蒿素的高效人工合成，使青蒿素有望實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)?？傊?，青蒿素的合成至今仍是有機(jī)合成界一個(gè)頗具挑戰(zhàn)性的課題，其核心問題是期待引入過氧基團(tuán)新方法的出現(xiàn)。

合成生物學(xué)（synthetic biology）一詞最早出現(xiàn)在法國(guó)物理化學(xué)家和生物學(xué)家勒杜克（Stéphane Leduc，1853—1939）的專著《生命的機(jī)理》（The Mechanism of Life，1911）中，但限于當(dāng)時(shí)的生物學(xué)認(rèn)識(shí)水平，它幾乎就是生物“自生說”概念的“物理化學(xué)原理”版。[11]1980年德國(guó)女生物學(xué)家荷本（Barbara Hobom）開始使用合成生物學(xué)的概念來表述基因重組技術(shù)和基因工程菌。[12]這些利用重組DNA技術(shù)的細(xì)菌是由研究人員主動(dòng)干預(yù)而改變的生物系統(tǒng)。1987年印度科學(xué)家阿奇拉（Anand Akhila）等通過放射性同位素示蹤法發(fā)現(xiàn)青蒿素的生物合成途徑為：法尼基焦磷酸（FPP）→青蒿酸→雙氫青蒿素→青蒿素。[13]2002年起美國(guó)加利福尼亞大學(xué)伯克利分校（UCB）化學(xué)工程與生物工程學(xué)教授科斯林（Jay D.Keasling）小組就開始進(jìn)行微生物合成青蒿素的基因工程研究。2003年UCB勞倫斯·利弗莫爾國(guó)家實(shí)驗(yàn)室（LLNL）創(chuàng)建了世界上首個(gè)合成生物學(xué)中心?？扑沽中〗M將來自酵母和青蒿的基因引入大腸桿菌，繞過大腸桿菌的一般代謝途徑并啟動(dòng)酵母甲羥戊酸途徑而誘導(dǎo)大腸桿菌合成青蒿素前體紫穗槐二烯（amorphadiene=amorpha-4，11-diene）。[14～15]在比爾和梅琳達(dá)·蓋茨基金會(huì)（The Bill & Melinda Gates Foundation，2000年重組而成）的資助下，由“同一個(gè)世界，同一種健康”（One World，One Health）非營(yíng)利組織主導(dǎo)，在阿米瑞斯生物技術(shù)公司（Amyris Biotechnologies，Inc.，2003年由科斯林等人創(chuàng)辦）和法國(guó)藥企賽諾菲公司參與下，2004年科斯林小組會(huì)同加拿大國(guó)家研究理事會(huì)（NRC）植物生物技術(shù)研究所科韋洛（Patrick S.Covello）小組，啟動(dòng)了以高產(chǎn)青蒿素酵母工程菌構(gòu)建為目標(biāo)的“青蒿素項(xiàng)目”（Artemisinin Project），隨后陸續(xù)獲得青蒿酸和雙氫青蒿酸等青蒿素前體的基因工程酵母菌[16～17]，2012年實(shí)現(xiàn)高效半合成青蒿素[18～19]，這是合成生物學(xué)在工業(yè)應(yīng)用領(lǐng)域的標(biāo)志性突破。

2.8青蒿素類抗瘧藥物與知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)（發(fā)明專利+新藥證書）

中國(guó)是首個(gè)發(fā)現(xiàn)青蒿素抗瘧作用的國(guó)家，也是首個(gè)成功分離提純青蒿素的國(guó)家，但在新的化合物（青蒿素）、制備方法（乙醚浸提法）和用途（治療瘧疾）等方面未能及時(shí)申請(qǐng)發(fā)明專利進(jìn)行知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，從而失去了從應(yīng)用廣泛的青蒿素類抗瘧藥物市場(chǎng)中獲得壟斷利益的機(jī)會(huì)，在激烈的國(guó)際市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中也未能站到青蒿素類抗瘧藥物產(chǎn)業(yè)鏈的高端。大多數(shù)中國(guó)藥企不得不淪為跨國(guó)制藥巨頭的原材料提供者或OEM（original equipment manufacturer）加工廠。青蒿素及其衍生物的商業(yè)應(yīng)用前景十分廣闊，市場(chǎng)價(jià)值巨大。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年全球青蒿素類抗瘧藥物的銷售額高達(dá)15億美元，但中國(guó)在國(guó)際市場(chǎng)的份額卻只占1%左右。

青蒿素作為中國(guó)被世界承認(rèn)的原創(chuàng)新藥，卻沒有屬于自己的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)（專利權(quán)），究其原因主要是：①缺乏知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的觀念意識(shí)和知識(shí)。②1985年4月1日中國(guó)首部保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)法《中國(guó)專利法》才開始生效實(shí)施，盡管此前在中國(guó)沒有專利申請(qǐng)機(jī)制，但仍可向國(guó)外申請(qǐng)專利保護(hù)。1985年版《中國(guó)專利法》只對(duì)藥品的生產(chǎn)方法給予專利保護(hù)，對(duì)藥品及用化學(xué)方法獲得的物質(zhì)不給予保護(hù)。1993年修訂版才放寬對(duì)藥品及用化學(xué)方法獲得的物質(zhì)給予專利保護(hù)。③將青蒿素的提取技術(shù)、化學(xué)結(jié)構(gòu)和相對(duì)構(gòu)型以及其抗瘧作用陸續(xù)以論文方式公開發(fā)表，從而使得青蒿素喪失發(fā)明專利權(quán)保護(hù)的“新穎性”要求，但以青蒿素為基礎(chǔ)而研發(fā)的衍生藥物仍可申請(qǐng)專利。

根據(jù)世界知識(shí)產(chǎn)權(quán)組織的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球青蒿素類的專利申請(qǐng)達(dá)數(shù)百件，申請(qǐng)人主要集中在歐美和印度等，中國(guó)申請(qǐng)人仍屈指可數(shù)?，F(xiàn)將文獻(xiàn)[20]中介紹的中國(guó)青蒿素類PCT國(guó)際專利申請(qǐng)的情況細(xì)化如表1所示。

注1：自1994年起，中國(guó)加入世界知識(shí)產(chǎn)權(quán)組織的《專利合作條約》PCT（Patent Cooperation Treaty）。

注2：李英作為第一發(fā)明人，已獲15項(xiàng)青蒿素類抗瘧藥物方面（包括制備、合成、藥物組合和應(yīng)用等）的中國(guó)發(fā)明專利授權(quán)。

注3：李國(guó)橋率領(lǐng)的廣州中醫(yī)藥大學(xué)熱帶醫(yī)學(xué)研究所共研制出四代復(fù)方青蒿素類抗瘧藥物：[22]①雙氫青蒿素+磷酸哌喹+甲氧芐啶（別稱甲氧芐氨嘧啶、增效磺胺，副作用相對(duì)較大）+伯喹（毒性較大，可能導(dǎo)致急性溶血性貧血），1996年3月18日獲國(guó)家科委頒發(fā)的國(guó)家級(jí)火炬計(jì)劃項(xiàng)目證書（國(guó)科發(fā)計(jì)字〔1996〕049號(hào)），1997年6月24日獲越南國(guó)家衛(wèi)生部新藥證書，片劑商品名是瘧疾片——CV8；②雙氫青蒿素+磷酸哌喹+甲氧芐啶，片劑商品名是安立康（Artecom）；③雙氫青蒿素+磷酸哌喹，片劑商品名是安特新（Artekin）或科泰復(fù)（Duo-Cotecxin），這個(gè)比較經(jīng)典的配方獲得過WHO認(rèn)可；④青蒿素哌喹片（DHA換回青蒿素，磷酸哌喹換成堿基）的商品名是粵特快（Artequick，2006年面市），物美價(jià)廉，24 h服藥2次即可治療瘧疾。

2015年10月對(duì)中國(guó)專利申請(qǐng)進(jìn)行檢索后發(fā)現(xiàn)，自1985年起向國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局（1980年成立，原名中國(guó)專利局，1998年起更為現(xiàn)名）遞交的青蒿素類專利申請(qǐng)共計(jì)826件（包括國(guó)外申請(qǐng)94件，其中有效專利358件，無效專利291件，在審專利177件。中國(guó)涉及青蒿素類的專利申請(qǐng)數(shù)量并不算少，但技術(shù)含量較低，往往只是一個(gè)簡(jiǎn)單的劑型改進(jìn)，其價(jià)值并不大），其中發(fā)明專利申請(qǐng)798件（223件已獲專利授權(quán)，含屠呦呦的2件[23～24]），實(shí)用新型申請(qǐng)22件，外觀設(shè)計(jì)申請(qǐng)6件。屠呦呦曾申請(qǐng)的以下2項(xiàng)青蒿素類專利未獲授權(quán)：①還原青蒿素的生產(chǎn)工藝（申請(qǐng)公開號(hào)：CN85100978A）：申請(qǐng)人：中醫(yī)研究院中藥研究所，發(fā)明人：屠呦呦、倪慕云、畢俊英、金國(guó)偉，申請(qǐng)日：1985.04.01，申請(qǐng)公開日：1986.08.13，因相關(guān)專利技術(shù)特征已被公開，導(dǎo)致喪失新穎性而被駁回。②雙氫青蒿素制劑及制劑工藝（公開號(hào)：CN1092291A，申請(qǐng)?zhí)枺?3103989.4）：申請(qǐng)人：北京市科泰新技術(shù)公司，發(fā)明人：屠呦呦，申請(qǐng)日：1993.04.09，申請(qǐng)公開日：1994.09.21。1992年雙氫青蒿素原料及其片劑已獲國(guó)家《新藥證書》，開始批量生產(chǎn)并行銷國(guó)際市場(chǎng)，申請(qǐng)人因無法答復(fù)專利審查意見而被視為撤回。

1950年組建衛(wèi)生部藥物食品檢驗(yàn)所和生物制品檢定所，1961年兩所合并為衛(wèi)生部藥品生物制品檢定所，后更名為中國(guó)藥品生物制品檢定所，1998年由衛(wèi)生部成建制地劃轉(zhuǎn)為國(guó)家藥品監(jiān)督管理局直屬事業(yè)單位，2010年更名為中國(guó)食品藥品檢定研究院。1949年11月1日，中央人民政府政務(wù)院衛(wèi)生部（2013年3月與人口和計(jì)劃生育委員會(huì)重組為國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)，簡(jiǎn)稱國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委）成立后，在醫(yī)政局內(nèi)設(shè)藥政管理處，1953年5月重組為藥政管理司，1957年藥政管理司和中國(guó)藥材公司（1955年成立，1963年回歸商業(yè)部領(lǐng)導(dǎo)，2003年與中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)總公司重組合并而成為國(guó)藥集團(tuán)全資子公司，2014年8月更名為中國(guó)中藥公司）合并組建國(guó)務(wù)院衛(wèi)生部藥政管理局，1998年衛(wèi)生部藥政管理局與原國(guó)家經(jīng)貿(mào)委管理的國(guó)家醫(yī)藥管理局（1978年7月成立國(guó)家醫(yī)藥管理總局，由衛(wèi)生部代管；1982年3月更名為國(guó)家醫(yī)藥管理局，由衛(wèi)生部代管改為國(guó)家經(jīng)濟(jì)委員會(huì)領(lǐng)導(dǎo)；1988年改為國(guó)務(wù)院直屬局，1994年改由國(guó)家經(jīng)濟(jì)貿(mào)易委員會(huì)管理）合并組建國(guó)家藥品監(jiān)督管理局，2003年更名為國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA），2013年更名為國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA），現(xiàn)為國(guó)務(wù)院綜合監(jiān)督管理藥品、醫(yī)療器械、化妝品、保健食品和餐飲環(huán)節(jié)食品安全的直屬機(jī)構(gòu)。

國(guó)藥證字（曾稱衛(wèi)藥證字）是國(guó)家《新藥證書》的批準(zhǔn)編號(hào)，國(guó)藥準(zhǔn)字（曾稱衛(wèi)藥試字、衛(wèi)藥準(zhǔn)字）是藥品生產(chǎn)的批準(zhǔn)文號(hào)，現(xiàn)均由CFDA負(fù)責(zé)頒發(fā)。國(guó)藥準(zhǔn)字由1位字母+4位批準(zhǔn)年號(hào)+4位順序號(hào)組成，開頭字母的含義是：H—化學(xué)藥品，Z—中成藥，S—生物制品，B—保健藥品，T—體外化學(xué)診斷試劑，F(xiàn)—藥用輔料，J—進(jìn)口分包裝藥品。對(duì)于同一種藥品，國(guó)藥證字只有1個(gè)，國(guó)藥準(zhǔn)字則可以有多個(gè)（即可由多家藥企生產(chǎn)同一種藥品），每一種面市銷售的藥品必須具有國(guó)藥準(zhǔn)字。國(guó)藥證字的編號(hào)方式類同于國(guó)藥準(zhǔn)字。

申請(qǐng)國(guó)家《新藥證書》也是一種知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)[25]，青蒿素類（本芴醇和萘酚喹屬喹啉類）抗瘧藥物獲國(guó)藥證字和國(guó)藥準(zhǔn)字的概況見表2。1986年10月3日北京中藥所研制的新藥青蒿素（原料）獲衛(wèi)生部根據(jù)《藥品管理法》（1985年7月1日起生效）實(shí)施《新藥審批辦法》（1985年11月1日起執(zhí)行）后的首個(gè)西藥《新藥證書》，編號(hào)是（86）衛(wèi)藥證字X-01號(hào)。雙氫青蒿素對(duì)多重抗藥性惡性瘧無交叉抗藥性，而吖啶類抗瘧藥——咯萘啶與4-氨基喹啉類、嘧啶類、胍類[氯胍（proguanil，曾名chlorguanide或chloroguanide）是雙胍類衍生物，1945年由英國(guó)人創(chuàng)制，鹽酸氯胍（proguanil hydrochloride，商品名是百樂君/Paludrine）是抗惡性瘧藥物]及磺胺類亦均無交叉抗藥性，為此設(shè)計(jì)出由青蒿素類抗瘧藥物（如雙氫青蒿素）和咯萘啶組成的復(fù)方雙氫青蒿素，其增效指數(shù)為7.6（復(fù)方蒿甲醚的增效指數(shù)為6.0）。

注1：根據(jù)1985年《新藥審批辦法》申報(bào)的西藥新藥分為五類：第一類為創(chuàng)新藥或國(guó)外正在研究階段尚未上市的藥物；第二類為國(guó)外已上市但尚未載入一國(guó)藥典；第三類為新復(fù)方制劑；第四類為國(guó)外已上市并已載入一國(guó)藥典，或國(guó)內(nèi)已上市藥品改變其劑型；第五類為國(guó)內(nèi)已上市的藥物增加新適應(yīng)癥。第1～2類新藥批準(zhǔn)后的試生產(chǎn)期為2年，第1～4類新藥批準(zhǔn)后的保護(hù)期分別是8年、6年、4年和3年。按藥品品種論，1986—1995年我國(guó)只批準(zhǔn)了14種西藥一類新藥（放射性藥物未計(jì)入）：[27]①抗瘧藥（6種）：青蒿素（1986年）、青蒿琥酯（1987年）、蒿甲醚（1987年）、本芴醇（1987年）、雙氫青蒿素（1992年）和磷酸萘酚喹（1993年）；②抗腫瘤藥（2種）：血卟啉（1990年）和甲異靛（1992年）；③計(jì)劃生育藥（1種）：卡前列甲酯（1987年）；④鎮(zhèn)痛藥（1種）：鹽酸二氫埃托啡（1987年）；⑤抗結(jié)核藥（1種）：利福噴?。?989年）；⑥抗肝炎藥（1種）：促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素（1991年）；⑦腰椎間盤脫出癥用藥（1種）：膠原酶（1993年）；⑧抗暈動(dòng)癥（1種）：鹽酸苯環(huán)壬酯（1993年）。關(guān)于西藥一類新藥的品種和數(shù)量問題，謬傳和錯(cuò)漏很多：①文獻(xiàn)[28]“八、為了造福全球瘧疾病人1、學(xué)后反思興業(yè)須靠自強(qiáng)”中的“從1985年我國(guó)開始實(shí)行新藥評(píng)審規(guī)定到1995年，全國(guó)總共批準(zhǔn)一類新藥14個(gè)，其中青蒿素類抗瘧新藥就占了7個(gè)”描述有誤，應(yīng)是抗瘧新藥6種，其中青蒿素類抗瘧新藥4種（本芴醇和萘酚喹屬喹啉類藥物）。②文獻(xiàn)[29]P107“從1985年我國(guó)開始實(shí)行新藥審批辦法到1995年，共批準(zhǔn)14個(gè)一類新藥（西藥），其中7個(gè)新抗瘧藥（包括青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、二氫青蒿素、本芴醇、復(fù)方蒿甲醚和磷酸萘酚喹），均作為一類新藥批準(zhǔn)生產(chǎn)”描述有誤：復(fù)方蒿甲醚不能算作新品種，況且它只是三類新藥。③文獻(xiàn)[30]P7“到1995年，全國(guó)共批準(zhǔn)一類新藥14個(gè)，其中青蒿素類抗瘧藥就占有5種”不準(zhǔn)確，后1個(gè)數(shù)量應(yīng)是“4種”。

注2：1992年雙氫青蒿素被批準(zhǔn)為一類新藥后，屠呦呦就將研究的重點(diǎn)轉(zhuǎn)向了青蒿素對(duì)自身免疫性疾病的治療方面。她研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素對(duì)紅斑狼瘡的治療效果明顯。2004年6月7日治療紅斑狼瘡藥物雙氫青蒿素片（擴(kuò)大適應(yīng)證）獲SFDA頒發(fā)的“臨床研究批件”（編號(hào)：2004L02089），但因缺乏臨床研究經(jīng)費(fèi)，該批件被塵封在屠呦呦的辦公桌里，直至其有效期失效該項(xiàng)工作也未能得到進(jìn)一步的推動(dòng)。[31]

注3：復(fù)方雙氫青蒿素片的保護(hù)期至2009年1月21日。

中國(guó)藥物化學(xué)家和制藥工程專家沈家祥（1921.11.11—2015.07.30，1999年當(dāng)選為工程院醫(yī)藥衛(wèi)生學(xué)部院士）是新中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥工業(yè)的奠基人，1987年受聘為WHO/TDR瘧疾化療科學(xué)工作組SWG-CHEMAL（Scientific Working Group on the Chemotherapy of Malaria）成員（組內(nèi)唯一的中國(guó)籍成員），因中國(guó)的青蒿素研發(fā)工作不太規(guī)范，國(guó)際同行常有覬覦之心，為此他據(jù)理力爭(zhēng)，為了給青蒿素及其抗瘧功效正名和保護(hù)青蒿素這個(gè)中國(guó)“國(guó)寶級(jí)”的發(fā)明權(quán)歸屬作出過積極貢獻(xiàn)。[32]

1988年桂林制藥廠與法國(guó)藥企賽諾菲（1999年重建為Sanofi-Synthélabo，2004年重組為Sanofi-Aventis，2011年起復(fù)名為Sanofi）建立合作伙伴關(guān)系，開始蒿甲醚注射劑的海外銷售合作。1990年昆明制藥廠（今昆藥集團(tuán)600422）與法國(guó)藥企羅納普朗克（Rhone-Poulenc，1999年與德國(guó)藥企Hoechst AG合并為Aventis）簽署蒿甲醚油溶液的供應(yīng)合作協(xié)議，蒿甲醚開始走向海外市場(chǎng)。1994年桂林制藥廠與賽諾菲又簽署青蒿琥酯的國(guó)際市場(chǎng)銷售合作協(xié)議，此舉加速了單方青蒿琥酯在全球范圍內(nèi)的銷售。由中信技術(shù)公司牽線，同年9月20日原始專利持有人軍醫(yī)科院五所、昆明制藥廠與跨國(guó)制藥巨頭瑞士諾華公司（Novartis AG）的前身汽巴—嘉基醫(yī)藥公司（1996年與山德士合并為諾華）簽署復(fù)方蒿甲醚口服片劑的“專利許可和合作開發(fā)協(xié)議”（雙方的合作始于1988年，1991年已合作申請(qǐng)國(guó)際專利，1995年浙江新昌制藥廠加入該合作項(xiàng)目）：申請(qǐng)國(guó)外專利全部由諾華負(fù)責(zé)，中方獲得200萬美元的科研補(bǔ)償費(fèi)和繼續(xù)完善發(fā)展復(fù)方蒿甲醚所需的專利技術(shù)研究費(fèi)100萬美元。諾華獲得海外銷售權(quán)，同時(shí)承諾必須從中國(guó)采購(gòu)原料蒿甲醚和本芴醇（軍醫(yī)科院研發(fā)首款A(yù)CT時(shí)的合作伙伴——昆明制藥廠則成為諾華的原料藥供應(yīng)商），藥品面市后諾華每年從復(fù)方蒿甲醚的海外銷售凈額中提取4%付給軍醫(yī)科院作為專利使用費(fèi)，海外的組方專利由雙方共享，復(fù)方蒿甲醚片劑因此而成為走向世界的“中國(guó)第一藥”。根據(jù)此項(xiàng)合作協(xié)議，諾華幫助復(fù)方蒿甲醚已獲得49個(gè)（1991—1997年的申請(qǐng)數(shù)是63個(gè)）國(guó)家和地區(qū)的發(fā)明專利，通過了84個(gè)國(guó)家和地區(qū)的藥品注冊(cè)，軍醫(yī)科院則放棄此藥品的海外市場(chǎng)，諾華坐享其成。經(jīng)過多年經(jīng)營(yíng)和運(yùn)作，諾華通過購(gòu)買和研發(fā)等一系列方式，在復(fù)方青蒿素類抗瘧藥物專利領(lǐng)域已形成自己獨(dú)有的技術(shù)壁壘，中國(guó)藥企若想發(fā)展海外市場(chǎng)，因已喪失技術(shù)優(yōu)勢(shì)反而處處受制于諾華。[33]2005年3月28日，中國(guó)政府授予諾華公司董事長(zhǎng)兼CEO、瑞士醫(yī)生和作家魏思樂博士（Daniel Lucius Vasella，1953.08.15—，1980年獲伯爾尼大學(xué)MD）“2004年度中華人民共和國(guó)國(guó)際科學(xué)技術(shù)合作獎(jiǎng)”。

迄今為止，中國(guó)研發(fā)基于中藥的原創(chuàng)性新藥只有青蒿素和三氧化二砷ATO（俗稱砒霜，arsenic trioxide，As2O3，其藥品制劑稱亞砷酸，中國(guó)商品名是伊泰達(dá)，美國(guó)商品名是Trisenox，主要發(fā)明人：哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院張亭棟教授）2個(gè)獲得國(guó)際公認(rèn)，它們的問世給全球瘧疾和白血病患者帶來了福音。[34]血液病專家張亭棟是創(chuàng)制三氧化二砷治療白血病的奠基人，1972年采用“癌靈注射液”（組分As2O3+HgCl，后稱“癌靈一號(hào)”，又稱“713注射液”）治療急性早幼粒細(xì)胞白血病APL（acute promyelocytic leukemia）[35～39]，APL是急性髓細(xì)胞性白血病AML（acute myeloid leukemia）的一種特殊類型（特定亞型），被FAB協(xié)作組（1976年以法美英3國(guó)為主的血細(xì)胞形態(tài)學(xué)專家制訂的關(guān)于急性白血病的分型疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)）定為APL M3型。

目前，中國(guó)獲得國(guó)際公認(rèn)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥品仍寥寥無幾，只有抗瘧藥青蒿素類（如復(fù)方蒿甲醚等）、抗肝炎藥雙環(huán)醇片（bicyclol tablets，商品名是百賽諾）和神經(jīng)生長(zhǎng)因子注射劑（商品名是恩經(jīng)復(fù)/Nobex）等幾種。恩經(jīng)復(fù)的活性成分是鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子mNGF（mouse nerve growth factor），這是迄今唯一由中國(guó)人率先實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的諾獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)成果。發(fā)現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子EGF（epidermal growth factor）和神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）是1986年諾醫(yī)獎(jiǎng)的獲獎(jiǎng)成果。

為了解決發(fā)展中國(guó)家日益嚴(yán)重的公共健康危機(jī)，2001年11月14日在卡塔爾首都多哈召開的世界貿(mào)易組織（WTO）第4屆部長(zhǎng)級(jí)會(huì)議發(fā)表《TRIPS與公共健康多哈宣言》[TRIPS是指自1995年元旦起生效的《與貿(mào)易有關(guān)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)協(xié)議》（Agreement on Trade-Related Aspects of Intellectual Property Rights）]，經(jīng)艱苦談判，WTO總理事會(huì)終于打破僵局，成員方政府于2003年8月30日一致通過關(guān)于實(shí)施專利藥品強(qiáng)制許可制度的最后文件，該文件對(duì)某些藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)網(wǎng)開一面。根據(jù)WTO總理事會(huì)和WHO的新規(guī)定，發(fā)展中國(guó)家若出現(xiàn)艾滋病、瘧疾、肺結(jié)核、非典SARS（severe acute respiratory syndrome，即嚴(yán)重急性呼吸綜合癥）等惡性流行性傳染病并危害國(guó)家公共衛(wèi)生安全時(shí)，基于保護(hù)公共健康的重要性，它可以不受知識(shí)產(chǎn)權(quán)的制約而生產(chǎn)、使用和銷售用于治療該類疾病的專利藥品。

2.9青蒿素的中西藥之爭(zhēng)

西醫(yī)理論（其基礎(chǔ)理論是細(xì)胞學(xué)）認(rèn)為病因（即病原）只有1種，那就是細(xì)胞病變；而中醫(yī)理論CMT（Chinese Medical Theories，其基礎(chǔ)理論是陰陽五行學(xué)說，在西方常被劃歸為另類醫(yī)學(xué)）則認(rèn)為病因有2種，即組織細(xì)胞的功能亢進(jìn)和功能低下，它們都會(huì)引起細(xì)胞病變。中西藥在作用機(jī)理的側(cè)重點(diǎn)有所不同：中藥針對(duì)的是病變細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)通道，而西藥則是直接針對(duì)病變細(xì)胞。中醫(yī)TCM（又稱漢醫(yī)，Traditional Chinese Medicine，直譯則是中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)。廣義上的中醫(yī)還包括藏醫(yī)、蒙醫(yī)、苗醫(yī)、維醫(yī)和佛醫(yī)等）把人體看作是一個(gè)有機(jī)的整體，它主導(dǎo)的整體醫(yī)治和療養(yǎng)的原則甚至比西醫(yī)更具科學(xué)性，其合理部分充滿著道家智慧，歷史上中醫(yī)在相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)是世界上超一流的醫(yī)學(xué)。神醫(yī)扁鵲和華佗再世反映了特定歷史時(shí)期中醫(yī)的輝煌。中藥活性成分研究是中藥現(xiàn)代化的重要組成部分[40]，博大精深的中醫(yī)藥寶庫(kù)里蘊(yùn)藏著豐富的適宜技術(shù)和特色療法。毛澤東主席曾將中醫(yī)、《紅樓夢(mèng)》和麻將稱作是中國(guó)文化對(duì)世界的三大貢獻(xiàn)，1958年10月11日他曾做出“中國(guó)醫(yī)藥學(xué)是一個(gè)偉大的寶庫(kù)，應(yīng)當(dāng)努力發(fā)掘，加以提高。”的著名批示。

美籍華裔藥理學(xué)家陳克恢（字子振，Ko Kuei Chen，1898—1988，1923年獲美國(guó)威斯康星大學(xué)麥迪遜分校生理學(xué)PhD，1927年獲約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院MD，1948年當(dāng)選為中央研究院生物組首屆院士）[41]長(zhǎng)期致力于中藥藥理學(xué)研究，他是現(xiàn)代中藥藥理學(xué)研究的創(chuàng)始人，其突出貢獻(xiàn)是1920年代從中藥麻黃中提取分離出止喘有效成分麻黃素（即麻黃堿，ephedrine/ephetonin/sanedrine，C10H15NO）并闡明其藥理作用，其研究方法成為中藥現(xiàn)代研究的一種范式。[42～43]麻黃中的主要生物堿是左旋麻黃堿和右旋偽麻黃堿，另有少量甲基麻黃堿和甲基偽麻黃堿等。陳克恢于1952年任美國(guó)藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)學(xué)會(huì)ASPET（American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics，1908年成立，總部設(shè)在馬里蘭州貝塞斯達(dá)）會(huì)長(zhǎng)，1962—1963年任美國(guó)實(shí)驗(yàn)生物學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)FASEB（Federation of American Societies for Experimental Biology，1912年創(chuàng)立，最初僅3個(gè)成員，現(xiàn)已發(fā)展到26個(gè)成員）會(huì)長(zhǎng)，1972年任國(guó)際基礎(chǔ)與臨床藥理學(xué)聯(lián)合會(huì)IUPHAR（International Union of Basic and Clinical Pharmacology，1959年作為國(guó)際生理學(xué)聯(lián)合會(huì)IUPS的一個(gè)分部而成立，原名International Union of Pharmacology，1965年9月成為一個(gè)獨(dú)立組織，注冊(cè)地在瑞士巴塞爾，2006年更為現(xiàn)名，國(guó)際科學(xué)理事會(huì)ICSU的成員）名譽(yù)會(huì)長(zhǎng)。

中國(guó)藥品主要分為中草藥（即原藥材）、中成藥（即各種不同劑型的中草藥制品）和化學(xué)藥品（俗稱西藥）三大類，前兩者合稱為中藥CM（Chinese Medicine）。青蒿素是從中醫(yī)藥古籍中獲得啟發(fā)和靈感后采用現(xiàn)代化學(xué)和醫(yī)學(xué)方法提取的，它所取得的國(guó)藥準(zhǔn)字以H開頭（即化學(xué)藥品），在《中國(guó)藥典》中被歸類為西藥。

青蒿素在藥品分類上被歸類為西藥，但它的發(fā)現(xiàn)與中醫(yī)藥密切相關(guān)，是從傳統(tǒng)中藥開發(fā)出新藥的成功范例，這是毋庸置疑的。以下是一些名人名家對(duì)此問題具有代表性的觀點(diǎn)和看法：①2015年諾醫(yī)獎(jiǎng)揭曉后，隨即舉行了新聞發(fā)布會(huì)，由生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)諾貝爾委員會(huì)（The Nobel Committee for Physiology or Medicine）秘書（非醫(yī)諾委5人組成員）倫達(dá)爾（Urban Lendahl，2007—2012年任醫(yī)諾委委員）主持，醫(yī)諾委主席齊拉特（女，Juleen Rae Zierath）、揚(yáng)·安德森（Jan Andersson，2008—2013年任醫(yī)諾委委員）和福斯貝里（Hans Forssberg）參會(huì)，這4位教授都是卡羅琳醫(yī)學(xué)院諾貝爾大會(huì)（The Nobel Assembly at Karolinska Institutet，由卡羅琳醫(yī)學(xué)院的50名教授組成，負(fù)責(zé)諾醫(yī)獎(jiǎng)的最終裁決）成員。首先談及屠呦呦獲獎(jiǎng)的意義，揚(yáng)·安德森教授說“早在1700年前人們就知道這種草藥（青蒿素）能治療發(fā)燒癥狀，屠呦呦做的就是闡釋了這種草藥的哪一成分具有生物活性，讓后來臨床治療和生產(chǎn)藥物成為可能”。福斯貝里教授強(qiáng)調(diào)，這并不是直接對(duì)傳統(tǒng)中醫(yī)藥的頒獎(jiǎng)，而是表彰她在受到傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的啟發(fā)下對(duì)一種新型藥物尋找過程所作出的貢獻(xiàn)，今天我們能夠?qū)⑦@種新藥推廣到全世界，這就是本屆獎(jiǎng)項(xiàng)的意義。倫達(dá)爾教授補(bǔ)充說，中草藥只是起到了“激發(fā)創(chuàng)新”的作用，最終是通過技術(shù)做成了“現(xiàn)代的、有效的藥”。有些中國(guó)人一相（廂）情愿地以為這是中醫(yī)藥學(xué)的勝利，實(shí)際上外國(guó)科學(xué)家絕大多數(shù)都不這么認(rèn)為，只認(rèn)為是天然產(chǎn)物藥物學(xué)的勝利。②當(dāng)天臨床整合生理學(xué)（clinical integrative physiology）教授齊拉特對(duì)新華社記者說：“中國(guó)女科學(xué)家屠呦呦從中藥中分離出青蒿素應(yīng)用于瘧疾治療，這表明中國(guó)傳統(tǒng)的中草藥也能給科學(xué)家們帶來新的啟發(fā)。”她還表示，經(jīng)過現(xiàn)代技術(shù)的提純和與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合，中草藥在疾病治療方面所取得的成就“很了不起”。③當(dāng)晚李克強(qiáng)總理致信國(guó)家中醫(yī)藥管理局，祝賀屠呦呦獲得2015年諾醫(yī)獎(jiǎng)，其中的官方定調(diào)是：“屠呦呦獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，是中國(guó)科技繁榮進(jìn)步的體現(xiàn)，是中醫(yī)藥對(duì)人類健康事業(yè)作出巨大貢獻(xiàn)的體現(xiàn)，充分展現(xiàn)了我國(guó)綜合國(guó)力和國(guó)際影響力的不斷提升?！雹芡肋线汐@諾獎(jiǎng)后隨即表示：“青蒿素是傳統(tǒng)中醫(yī)藥送給世界人民的禮物，這是整個(gè)團(tuán)隊(duì)和國(guó)家共同的榮譽(yù)”；“與獲獎(jiǎng)相比，我一直感到欣慰的是在傳統(tǒng)中醫(yī)藥啟發(fā)下發(fā)現(xiàn)的青蒿素已拯救了全球數(shù)以百萬計(jì)瘧疾病人的生命”。⑤中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院學(xué)術(shù)委員會(huì)委員、中藥所藥理研究室前主任廖福龍對(duì)此回應(yīng)，屠呦呦的獲獎(jiǎng)在日后會(huì)逐漸顯現(xiàn)其重要意義，它將鼓勵(lì)研究者更多地將目光投向傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)寶庫(kù)。⑥中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院院長(zhǎng)張伯禮（2005年當(dāng)選為工程院醫(yī)藥衛(wèi)生學(xué)部院士）認(rèn)為，這是中國(guó)傳統(tǒng)的中醫(yī)藥學(xué)對(duì)世界人民的貢獻(xiàn)，這項(xiàng)研究是源自于中醫(yī)藥，不管從理念、思路，包括方向，乃至關(guān)鍵工藝的突破都是受到中醫(yī)藥的啟發(fā)，這是沒有疑義的。中醫(yī)和西醫(yī)屬于不同的醫(yī)學(xué)體系，對(duì)生命現(xiàn)象和疾病的發(fā)生發(fā)展有著不同的認(rèn)識(shí)。⑦軍事醫(yī)學(xué)與藥物化學(xué)專家陳冀勝（1999年當(dāng)選為工程院醫(yī)藥衛(wèi)生學(xué)部院士）：這是中國(guó)大陸科學(xué)家首次獲得諾獎(jiǎng)，另外也是以中藥為基礎(chǔ)的科學(xué)研究獲得的第一個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)。⑧中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院首席研究員和中藥藥理學(xué)專家李連達(dá)（2003年當(dāng)選為工程院醫(yī)藥衛(wèi)生學(xué)部院士，與工程院院士肖培根分享2007年度第二屆唐氏中藥發(fā)展獎(jiǎng)）：青蒿素是具有化學(xué)藥特點(diǎn)的現(xiàn)代中藥。[44]⑨屠呦呦的研究成果獲得世界肯定“將有利于中國(guó)和世界認(rèn)識(shí)中藥是尚未充分開發(fā)的寶庫(kù)”，她贏得諾醫(yī)獎(jiǎng)可謂是“中藥現(xiàn)代化的勝利”。[45]總之，青蒿素的發(fā)現(xiàn)與中醫(yī)藥的淵源很深，中醫(yī)藥古籍對(duì)于青蒿素的發(fā)現(xiàn)有著不可磨滅的貢獻(xiàn)。

3青蒿素之母屠呦呦的主要學(xué)術(shù)成就與貢獻(xiàn)

屠呦呦畢生獻(xiàn)身于用現(xiàn)代科學(xué)結(jié)合傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的研究事業(yè)，長(zhǎng)期耕耘于中藥和中西藥結(jié)合研究，其研究方向是以中藥化學(xué)成分為主，結(jié)合藥理、制劑及臨床等。在繼承傳統(tǒng)中醫(yī)藥精華的基礎(chǔ)上，運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)和技術(shù)，發(fā)掘中藥的活性成分，將中藥現(xiàn)代化作為其追求目標(biāo)，特別是在瘧疾及免疫疾病領(lǐng)域進(jìn)行深入研究，研制開發(fā)新藥，最突出貢獻(xiàn)就是首先創(chuàng)制具國(guó)際影響的新型抗瘧藥物——青蒿素和雙氫青蒿素。[46]青蒿素的發(fā)現(xiàn)是天然產(chǎn)物化學(xué)在20世紀(jì)下半葉最突出的成就之一，是從中藥中探索有效成分的成功典范，它帶動(dòng)了包括藥物化學(xué)、植物化學(xué)、分析化學(xué)、（有機(jī)）合成化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)和臨床試驗(yàn)在內(nèi)的一系列學(xué)科的發(fā)展和研究[47]，關(guān)于這方面的詳細(xì)內(nèi)容可參閱李英的專著《青蒿素研究》。[48]“抗瘧斗士”屠呦呦的整個(gè)職業(yè)生涯與青蒿這種神奇的“中國(guó)小草”相伴始終，盡管她現(xiàn)已到耄耋之年，仍在關(guān)注青蒿素類抗瘧藥物的研究進(jìn)展，迄今仍活躍在一線科研工作崗位，承擔(dān)“青蒿及青蒿素系列化研究”課題。

屠呦呦在發(fā)現(xiàn)青蒿素整個(gè)過程中的關(guān)鍵作用和突出貢獻(xiàn)主要表現(xiàn)在：最先把青蒿素帶入“523項(xiàng)目”作為抗瘧藥的研究對(duì)象，首先得到具有100%抗瘧活性的“醚中干”（1971.10.04，后提純?yōu)榍噍锼兀┎㈦S即臨床證實(shí)有效，這是整個(gè)青蒿素研發(fā)過程中最為關(guān)鍵的一步，正是它開啟了其他單位研究青蒿素的大門。余亞綱和顧國(guó)明首先發(fā)現(xiàn)青蒿（黃花蒿）提取物對(duì)鼠瘧轉(zhuǎn)陰的作用，屠呦呦在此基礎(chǔ)上確認(rèn)青蒿的抗瘧作用，首先提出采用低沸點(diǎn)乙醚浸提法（這是屠呦呦最大的原創(chuàng)性貢獻(xiàn)），獲得更高療效的青蒿提取物并在公開會(huì)議上報(bào)告，此前研究人員所采用的水煎法和乙醇浸提法均效果差且不穩(wěn)定。屠呦呦小組成員鐘裕蓉最先分離提純出青蒿素結(jié)晶（1972.11.08），對(duì)確定其化學(xué)分子式及晶體結(jié)構(gòu)起到重要作用。[49]在屠呦呦的領(lǐng)導(dǎo)和組織下，1973年9～10月最先經(jīng)臨床試驗(yàn)初步證實(shí)青蒿素結(jié)晶（即青蒿針晶Ⅱ）對(duì)瘧疾患者有效。

據(jù)說自2010年起，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院路易斯·米勒院士（Louis Howard Miller，1935.02.04—，1990年當(dāng)選為美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士）每年都推薦屠呦呦競(jìng)爭(zhēng)拉斯克獎(jiǎng)和諾貝爾獎(jiǎng)，直至她成功獲獎(jiǎng)。還據(jù)說路易斯·米勒曾在公開場(chǎng)合表示過這樣的觀點(diǎn)：[50]青蒿素的發(fā)明是一個(gè)接力棒式的過程，屠呦呦第一個(gè)發(fā)現(xiàn)青蒿提取物有效，羅澤淵第一個(gè)從菊科黃花蒿中得到抗瘧有效單體，李國(guó)橋第一個(gè)臨床驗(yàn)證青蒿素有效。因后2個(gè)觀點(diǎn)很不恰當(dāng)且與史實(shí)相悖，故路易斯·米勒是否說過這樣的話高度存疑。稱李國(guó)橋?yàn)椤扒噍锼刂浮币彩呛懿磺‘?dāng)?shù)?。NIH資深研究員蘇新專的說法“屠呦呦第一個(gè)把青蒿素引入523項(xiàng)目組，第一個(gè)提到100%活性，第一個(gè)做臨床試驗(yàn)，這三點(diǎn)中的任何一點(diǎn)都足夠支撐她得這個(gè)（拉斯克）獎(jiǎng)”則與史實(shí)相符。[51～52]

北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長(zhǎng)（任期：2007—2013年）饒毅教授曾評(píng)論說：①屠呦呦首先提出乙醚提取法，這對(duì)于確定青蒿的抗瘧作用和進(jìn)一步研究青蒿素都很關(guān)鍵。②具體分離純化青蒿素的鐘裕蓉是屠呦呦小組的成員。屠呦呦所起的作用基本上相當(dāng)于歐美科研項(xiàng)目中的PI（principal investigator，即項(xiàng)目負(fù)責(zé)人或首席科學(xué)家）。③其他提取到青蒿素的小組是在會(huì)議上得知屠呦呦小組發(fā)現(xiàn)青蒿粗提物高效抗瘧作用以后進(jìn)行的，獲得純化分子也晚于鐘裕蓉。

青蒿素的發(fā)現(xiàn)震撼世界醫(yī)壇并引起WHO的高度關(guān)注，1980年12月5日WHO第3任總干事（任期：1973—1988年）、丹麥醫(yī)學(xué)家馬勒（Halfdan Theodor Mahler，1923.04.21—）為此致函中國(guó)衛(wèi)生部，提議盡快在北京召開青蒿素及其衍生物的國(guó)際研討會(huì)。1981年10月6～10日，以WHO/TDR瘧疾化療科學(xué)工作組第4次會(huì)議TDR/SWG-CHEMAL（4）的名義，在北京召開了青蒿素及其衍生物國(guó)際學(xué)術(shù)討論會(huì)，這是此類會(huì)議首次在日內(nèi)瓦總部以外的地點(diǎn)召開，印美英法等7國(guó)專家與會(huì)，大會(huì)只報(bào)告了中國(guó)的7篇論文，屠呦呦以首席發(fā)言人的身份最先做《青蒿素的化學(xué)研究》的報(bào)告，引起了與會(huì)專家的極大興趣。會(huì)后時(shí)任瘧疾化療科學(xué)工作組主席、印度中央藥物研究所（CDRI）所長(zhǎng)（任期：1974—1984年）的阿南德博士（Dr.Nitya Anand，1925.01.01—）指出：青蒿素的發(fā)現(xiàn)和青蒿素衍生物的研究成功，其重要意義在于該類化合物的獨(dú)特結(jié)構(gòu)以及抗瘧作用方式是和任何已知抗瘧藥物毫無雷同之處。這就為今后設(shè)計(jì)合成新型抗瘧藥物指明了方向。因此，青蒿素類化合物對(duì)抗氯喹瘧原蟲株有效就不足為奇了。此次所謂的“國(guó)際學(xué)術(shù)討論會(huì)”，無異于將青蒿素的研制秘密無償?shù)靥峁┙o了全世界。然而西方一向以競(jìng)爭(zhēng)見長(zhǎng)的制藥業(yè)卻反應(yīng)遲鈍，似乎并未把這一抗瘧新藥放進(jìn)眼里。據(jù)說這其中有一個(gè)非常重要的原因：當(dāng)時(shí)WHO犯了一個(gè)錯(cuò)誤，會(huì)后委托美國(guó)一個(gè)親近軍方的醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室對(duì)中國(guó)的研究成果進(jìn)行檢驗(yàn)性的“復(fù)核鑒定”。西方醫(yī)學(xué)界習(xí)慣于遵守嚴(yán)格而規(guī)范化的現(xiàn)代制藥流程（提純—再試驗(yàn)—測(cè)定化學(xué)結(jié)構(gòu)—分析毒性藥效—?jiǎng)游镌囼?yàn)—臨床試驗(yàn)—提取工藝優(yōu)化—生產(chǎn)工藝），他們很難相信中國(guó)在那么差的條件下能產(chǎn)生出什么高水平的研究成果，加上冷戰(zhàn)時(shí)期傲慢的美國(guó)人習(xí)慣用敵對(duì)的眼光看待中國(guó)，他們竟然采用一種“相當(dāng)于”青蒿的植物（據(jù)說是采集于穿越華盛頓市的波托馬克河岸邊的苦艾/苦蒿）來代替青蒿，其失敗的結(jié)論可想而知。結(jié)果，WHO對(duì)中國(guó)的“承諾”沒有兌現(xiàn)，國(guó)際醫(yī)藥專家們對(duì)青蒿素的科學(xué)性亦產(chǎn)生了懷疑。另一個(gè)因素是，瘧疾患者大多是購(gòu)買力很低的發(fā)展中國(guó)家的人們，國(guó)際上主要的醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)室對(duì)研制治療瘧疾的藥品興趣不是很大。

由世界知識(shí)產(chǎn)權(quán)組織（WIPO）主辦的“創(chuàng)造力與發(fā)明國(guó)際論壇”于2002年5月23～25日在北京舉行，屠呦呦應(yīng)邀出席大會(huì)并作學(xué)術(shù)報(bào)告。由中國(guó)國(guó)家中醫(yī)藥管理局和WHO聯(lián)合主辦的“中—非傳統(tǒng)醫(yī)藥發(fā)展與合作論壇”于同年10月18～20日在北京舉行，屠呦呦應(yīng)邀出席大會(huì)并發(fā)表題為《青蒿素——傳統(tǒng)抗瘧重要的結(jié)晶》的專題報(bào)告。

工作初期，屠呦呦主要從事生藥學(xué)（生藥的英文是crude drug，意指未經(jīng)加工或簡(jiǎn)單加工后的植物類、動(dòng)物類和礦物類藥材）研究。在全國(guó)掀起防治血吸蟲病的高潮期間，1956—1959年完成對(duì)中藥半邊蓮（別稱蛇脷草）和銀柴胡的生藥學(xué)研究[53～54]，此后她轉(zhuǎn)入中藥炮制（古稱炮炙）方面的學(xué)習(xí)和研究，1962年接受衛(wèi)生部下達(dá)的任務(wù)，結(jié)合歷代古籍和各省市經(jīng)驗(yàn)，完成《中藥炮炙經(jīng)驗(yàn)集成》（1978年獲衛(wèi)生部醫(yī)藥衛(wèi)生科技大會(huì)成果獎(jiǎng)）[55]的主要編著工作。1965年轉(zhuǎn)而從事植物化學(xué)研究?！捌呶濉逼陂g（1986—1990年），屠呦呦及其課題組完成國(guó)家科委攻關(guān)課題《常用中藥材品種整理和質(zhì)量研究》的子課題“中藥青蒿品種整理和質(zhì)量研究”，從10個(gè)方面對(duì)青蒿進(jìn)行系統(tǒng)研究，解決了中藥青蒿正品的問題，訂正了《中國(guó)藥典》中長(zhǎng)期沿用的謬誤。[56]2002年屠呦呦課題組（組員先后是楊嵐和王滿元）承接“中藥標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)中醫(yī)藥臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”專項(xiàng)中有關(guān)青蒿的子項(xiàng)目。

《常用中藥材品種整理和質(zhì)量研究》（分南北片，包括黨參、防風(fēng)等68個(gè)專題，涉及123種常用中藥材，其中24種的研究到達(dá)國(guó)際先進(jìn)水平）課題獲1992年度國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)，完成人是10家單位（中國(guó)藥科大學(xué)、北京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院、中國(guó)醫(yī)科院藥用植物資源開發(fā)研究所、沈陽藥學(xué)院、第二軍醫(yī)大學(xué)、中國(guó)醫(yī)科院藥物所、中國(guó)藥品生物制品檢定所、國(guó)家醫(yī)藥管理局天津藥物研究院、上海醫(yī)科大學(xué)和中國(guó)中醫(yī)研究院中藥研究所）的15人（徐國(guó)鈞、樓之岑、徐珞珊、秦波、金蓉鸞、張如意、王崢濤、李勝華、蘇中武、陳碧珠、余伯陽、張豁中、宋萬志、王寶琴和張樹花，參見1992年12月8日《科技日?qǐng)?bào)》第2版），其中并無屠呦呦，生藥學(xué)家樓之岑（1920.01.28—1995.03.23，1950年獲英國(guó)倫敦大學(xué)藥學(xué)院生藥學(xué)PhD）是屠呦呦的大學(xué)老師。生藥學(xué)家徐國(guó)鈞（1922.11.17—2005.06.17，1995年當(dāng)選為中科院生物學(xué)部院士）是中國(guó)藥科大學(xué)（1986年10月由南京藥學(xué)院和南京中藥學(xué)院合并而成）教授。1994年6月3日中國(guó)工程院成立并產(chǎn)生首批96名院士（女院士占6名），其中有戚元靖（屬化工、冶金與材料工程學(xué)部，1929.04.29—1994.11.04，1985—1993年任冶金工業(yè)部部長(zhǎng)）而無樓之岑，亦無針灸學(xué)家程莘農(nóng)（1995年當(dāng)選為工程院醫(yī)藥衛(wèi)生學(xué)部院士）。[57]實(shí)際上，北京醫(yī)科大學(xué)教授、生藥學(xué)家和藥學(xué)教育家樓之岑是1995年當(dāng)選為工程院醫(yī)藥與衛(wèi)生工程學(xué)部（簡(jiǎn)稱醫(yī)藥衛(wèi)生學(xué)部）首批院士（共30人），他是繼戚元靖之后逝世的第2位中國(guó)工程院院士。

屠呦呦小組首次對(duì)中藥青蒿進(jìn)行了系統(tǒng)的化學(xué)成分分析和研究[58]，從中分離鑒定出包括青蒿素在內(nèi)的17種化合物（不含對(duì)揮發(fā)油的氣相色譜分析），其中6種（青蒿素、青蒿甲素、青蒿丙素、青蒿丁素、青蒿戊素和青蒿酸，除青蒿酸以外，前5種和青蒿乙素都屬于倍半萜內(nèi)酯）為自然界較為少見、結(jié)構(gòu)獨(dú)特的含氧倍半萜類新型化合物，文獻(xiàn)[59]P572中的“7種”有誤，因青蒿乙素的發(fā)現(xiàn)者是南斯拉夫科學(xué)家。屠呦呦共發(fā)表過50余篇中英文學(xué)術(shù)論文，其中被SCI（Science Citation Index，即美國(guó)《科學(xué)引文索引》，創(chuàng)辦于1957年）收錄者共4篇[60]，其中有文獻(xiàn)[61～62]，文獻(xiàn)[63]中關(guān)于屠呦呦“從未發(fā)表過SCI論文（國(guó)際期刊）”的描述是錯(cuò)誤的。2009年其唯一一本專著《青蒿及青蒿素類藥物》（2010年獲中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)學(xué)術(shù)著作獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)）出版發(fā)行，筆者在瀏覽該書過程中發(fā)現(xiàn)的勘誤情況見表3（僅是筆者已知的部分情況，限于學(xué)識(shí)和精力，并非包括了全書所涉及的所有內(nèi)容）。2015年12月11日，由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院組織編寫的《屠呦呦傳》（北京：人民出版社出版）全國(guó)新書首發(fā)式暨訪談會(huì)在其故鄉(xiāng)寧波書城舉行，14日上午筆者就收到在當(dāng)當(dāng)網(wǎng)預(yù)訂的新書《屠呦呦傳》，在閱讀該書過程中發(fā)現(xiàn)的勘誤情況見表4。

注2：亞瑟·威爾遜（Arthur James Cochran Wilson，F(xiàn)RS，1914—1995）是加拿大晶體學(xué)家。1942年在同一期《自然》雜志，中國(guó)晶體學(xué)家和金屬物理學(xué)家余瑞璜（1906—1997）發(fā)表了1篇與亞瑟·威爾遜論文標(biāo)題完全相同的文章。[69]

注3：此不當(dāng)引用極易誤導(dǎo)讀者且謬傳甚廣，必須加以糾正。實(shí)際上，1986年第6卷《中西醫(yī)結(jié)合雜志》（1981年創(chuàng)刊，1992年更名為《中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志》）采用卷內(nèi)連續(xù)編頁碼方式，第3期和第6期的頁碼范圍分別是P129～P192和P321～P384，故第6卷P174～P177是文獻(xiàn)[70]所處的位置。

注1：私營(yíng)金城銀行創(chuàng)設(shè)于1917年，總行原設(shè)于天津，1936年改設(shè)于上海，1952年金城銀行被改組并入公私合營(yíng)銀行，1955年公私合營(yíng)銀行的各地分支機(jī)構(gòu)被并入當(dāng)?shù)厝嗣胥y行。金城銀行大樓建于1927年，現(xiàn)為交通銀行上海分行辦公樓，被列為上海市文物保護(hù)單位。

注2：阿爾波特基金獎(jiǎng)得主中的8位諾醫(yī)獎(jiǎng)得主是：1994AFP21=2005PM21，1994AFP22=2005PM22，1997AFP22=2008PM33，1999AFP31=1985PM21，1999AFP32=1985PM22，2000AFP51=1975PM31，2007AFP22=2008PM31●和2015AFP33=2015PM31●。

注3：迄今諾貝爾自然科學(xué)獎(jiǎng)得主的總?cè)舜问?01（PH）+172（CH）+210（PM）=583，其中居里夫人（1903PH33+1911CH）、巴?。?956PH32+1972PH31）和桑格（1958CH+1980CH33）是雙料諾獎(jiǎng)得主，故總?cè)藬?shù)是580。另一位雙料諾獎(jiǎng)得主鮑林（1954CH+1962PE*）不影響諾貝爾自然科學(xué)獎(jiǎng)得主的總?cè)藬?shù)。

屠呦呦作為碩導(dǎo)和博導(dǎo)，共培養(yǎng)出4名中藥學(xué)研究生（碩士3名，博士1名，均男性，“碩士4名”之說恐有誤）：①1983屆吳崇明，碩士論文題目是《延胡索抗心律失常有效成分和蒿屬有效成分的研究》；②1983屆肖永慶（與劉靜明合帶），碩士論文題目是《蟲草化學(xué)成分及蒿屬劉寄奴化學(xué)成分研究》；③1989屆顧玉城，碩士論文題目是《牡蒿、大薊、小薊化學(xué)成分研究》；④2005屆王滿元（屠呦呦的關(guān)門弟子和唯一的博士研究生，現(xiàn)任首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院中藥藥劑學(xué)系系主任），博士論文題目是《紅藥化學(xué)成分和生物活性初步研究》。研究方向是中草藥化學(xué)成分研究及新藥開發(fā)。屠呦呦帶領(lǐng)年輕同事和研究生對(duì)菊科8種中藥[艾葉（艾蒿）、白蓮蒿（此處實(shí)指細(xì)裂葉蓮蒿，又稱兩色萬年蒿）、邪蒿、南劉寄奴、南牡蒿、牡蒿、大薊和小薊]的化學(xué)成分進(jìn)行系統(tǒng)性分析和研究，共分離得到化學(xué)成分65種，其中53種系該中藥中的首次報(bào)導(dǎo)，亦有新化合物被發(fā)現(xiàn)，這項(xiàng)研究為有關(guān)中藥進(jìn)行基礎(chǔ)研究并澄清同科屬中藥部分品種混亂局面作出貢獻(xiàn)。

發(fā)現(xiàn)青蒿素的“523項(xiàng)目”堪稱中國(guó)醫(yī)藥界的“兩彈一星”，曾有評(píng)選活動(dòng)將雜交水稻（以袁隆平為代表，1973年10月宣布實(shí)現(xiàn)秈型雜交水稻的“三系”配套）、漢字激光照排術(shù)（以王選為代表，1979年7月27日在實(shí)驗(yàn)室首次采用激光照排系統(tǒng)輸出中文報(bào)紙版面）、人工全合成牛胰島素（以紐經(jīng)義為代表，1965.09.17）和復(fù)方蒿甲醚（以周義清為代表，1990.08.08；青蒿素的發(fā)現(xiàn)以屠呦呦為代表，1972.11.08）合稱為當(dāng)代中國(guó)新四大發(fā)明[74]，有人甚至稱青蒿素為“中國(guó)第五大發(fā)明”。

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