厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察

西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科(西安710004)

賈麗君　任宏濤Δ　黃　珊　梁　亮　宋玲琴　尹曉然

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△通訊作者

厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察

西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科(西安710004)

賈麗君任宏濤Δ黃珊梁亮宋玲琴尹曉然

摘要目的：探討聯(lián)合使用厄洛替尼與貝伐單抗對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療效果及其不良反應(yīng)，探索肺癌治療新模式。方法：將選取的76例晚期未經(jīng)治療的非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為對(duì)照組(38例)和實(shí)驗(yàn)組(38例)，其中對(duì)照組患者每日單純給予150mg厄洛替尼治療，實(shí)驗(yàn)組患者給予厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗治療，即厄洛替尼150mg/d，貝伐單抗15mg/kg。21d為1周期，對(duì)比觀察兩組患者無進(jìn)展生存期(PFS)，疾病控制率(DCR)、腫瘤客觀緩解率(ORR)及毒副反應(yīng)。結(jié)果：實(shí)驗(yàn)組患者治療效果明顯好于對(duì)照組,PFS：(15.7 ± 1.5)月 VS (8.1 ± 0.9)月；DCR：92.10% VS 65.79%；ORR：65.78% VS 47.37%；毒副反應(yīng)發(fā)生率：65.79% VS 94.74%。通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行檢驗(yàn)分析，上述兩組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：在厄洛替尼治療中加用貝伐單抗可提高療效，不良反應(yīng)可耐受，值得在臨床上推廣。

主題詞 肺腫瘤/藥物治療 @厄洛替尼 @貝伐單抗

肺癌是我國常見的惡性腫瘤，近年來肺癌的發(fā)生率逐步上升，病死率居各類惡性腫瘤之首[1]。因此，尋求有效的治療手段已成為當(dāng)務(wù)之急。小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的出現(xiàn)，使得晚期非小細(xì)胞肺癌的治療進(jìn)入了一個(gè)新時(shí)代。目前，EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者，TKI已成為了基石治療[2]。作為一種重組的人類單克隆IgG1抗體，貝伐單抗具有抑制人類血管內(nèi)皮生長因子的功能，從而發(fā)揮其藥效作用，目前已在結(jié)直腸癌、肺癌及乳腺癌廣泛應(yīng)用，并取得了很好的療效[3]。本研究自2013年1月至2014年10月，將厄洛替尼及貝伐單抗聯(lián)合一線應(yīng)用于晚期NSCLC，觀察其療效及毒副反應(yīng),報(bào)道如下。

資料與方法

1一般資料選擇既往未接受治療的，經(jīng)病理學(xué)或組織細(xì)胞學(xué)確定為非鱗狀非小細(xì)胞肺癌，TNM分期為ⅢB或Ⅳ期，EGFR檢測到19號(hào)外顯子缺失或21號(hào)外顯子L858R突變，PS評(píng)分0-1分，無腦轉(zhuǎn)移?？偣踩虢M76例患者，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組(38例)和對(duì)照組(38例)，年齡42～81歲，中位年齡是67歲，其中，男性患者30例，女性46例，ⅢB期患者10例，Ⅳ期患者66例。所有患者生化、血常規(guī)等指標(biāo)的檢測均在正常值范圍。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者患有心、腎、肝等嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾病。兩組一般情況無顯著差異(P>0.05)，具有可比性

2治療方法治療前1周收集所有患者資料，包括血常規(guī)、肝腎功、肺腫瘤標(biāo)志物，影像學(xué)檢查等作為基線值。其中對(duì)照組患者口服150 mg厄洛替尼片，每日1次，飯前1h或飯后2h服用；實(shí)驗(yàn)組患者在上述基礎(chǔ)上，每周期按15 mg/kg靜脈滴注貝伐單抗，21d為1個(gè)周期。對(duì)兩組患者病情進(jìn)展情況及用藥過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)等進(jìn)行對(duì)比觀察。

3觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)疾病無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)：以患者服藥觀察為起始點(diǎn)，直至患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或發(fā)生死亡的這一段時(shí)間。

根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4](RECIST標(biāo)準(zhǔn))對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià)?；颊咚心繕?biāo)病灶均徹底消失，即為完全緩解(CR)；患者所有目標(biāo)病灶可測量直徑的總和低于基線至少30%，即為部分緩解(PR)；與治療前所測的最小病灶直徑的總和比較，靶病灶最長徑之和至少增加20%，或者至少出現(xiàn)一個(gè)新病灶，即為病變進(jìn)展(PD)；與治療前所測的最小病灶直徑的總和比較，靶病灶最長徑之和處于 PR 標(biāo)準(zhǔn)與PD標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，即為病變穩(wěn)定(SD)：CR+PR+SD三種類型人數(shù)之和占總患者例數(shù)的百分比即為病情控制率(DCR)，CR+PR兩種類型人數(shù)之和占患者例數(shù)的百分比即為腫瘤客觀緩解率(ORR)。

評(píng)定的毒副反應(yīng)主要包括：皮疹、腹瀉、高血壓及出血事件、蛋白尿等。

4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法通過統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS19.0對(duì)研究中所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，其中計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1療效監(jiān)測在實(shí)驗(yàn)組中，失訪0例，PFS為 15.7 ± 1.5月，對(duì)照組中，失訪0例，PFS為8.1 ± 0.9月。另外，實(shí)驗(yàn)組中，CR患者3例，占7.89%，PR患者22例，占57.89%，SD患者10例，占26.32%，DCR為92.10%，ORR為65.78%。對(duì)照組中，CR患者1例，占2.63%，PR患者17例，占44.74%，SD患者7例，占18.42%。DCR為65.79%，ORR為47.37%。統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果表明，上述兩組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，見附表。

附表　兩組患者療效監(jiān)測

注：兩組各項(xiàng)比較P< 0.05

2不良反應(yīng)76例患者中，出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)是：皮疹、腹瀉、高血壓及出血事件、蛋白尿等。實(shí)驗(yàn)組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)人數(shù)為25例，所占百分比為65.79%，對(duì)照組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)人數(shù)為36例，所占百分比為94.74%(χ2= 4.746，P< 0.05)。

討論

目前肺癌是當(dāng)今世界發(fā)生率及病死率增長最快的腫瘤之一，對(duì)人群健康及生命威脅產(chǎn)生了巨大的威脅。近年來，肺癌已占據(jù)男性發(fā)病率和病死率的第一位，女性發(fā)病率和病死率的第二位[5]。目前肺癌的治療效果仍然較差，特別是晚期肺癌，存活期較短。因此，尋求有效的治療手段成為了必須。

目前非小細(xì)胞肺癌的靶向治療取得了較大的進(jìn)展，特別是小分子酪氨酸激酶抑制劑的使用，該抑制劑主要是針對(duì)表皮生長因子受體而發(fā)揮其藥效學(xué)作用。2008年IPASS研究開啟的肺癌治療的新時(shí)代，現(xiàn)在小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)在晚期NSCLC的治療中占據(jù)重要地位[6]，2014年NCCN指南中指出，對(duì)于明確EGFR突變的患者，TKI已成為唯一首選的基石治療[7]。

貝伐單抗是重組的人源化單克隆抗體，該藥物主要是通過抑制腫瘤血管生成而發(fā)揮抗腫瘤作用，也是美國第一個(gè)被批準(zhǔn)獲得上市的新藥[8]。貝伐單抗能與人血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)結(jié)合并阻斷其生物活性。大多數(shù)惡性腫瘤均表現(xiàn)出VEGF高表達(dá)的特點(diǎn)，貝伐單抗通過與VEGF發(fā)生特異性的結(jié)合，從而抑制腫瘤血管的生成。貝伐單抗自問世以來，已被批準(zhǔn)用于結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌等的治療。2006年10月，更新增適應(yīng)證非小細(xì)胞肺癌[9]。同時(shí)研究結(jié)果也表明，相比較單獨(dú)使用，該藥物與貝伐單抗聯(lián)合使用，能明顯延長化療組患者的中位 OS[10]。

通過本次研究，相比較對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組中38 例患者中，有3例患者完全緩解，其疾病控制率為92.10%，有效率為65.79%，無進(jìn)展生存時(shí)間為15.7 ± 1.5月，其結(jié)果表明厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗對(duì)晚期 NSCLC患者具有較好的治療效果。不良反應(yīng)主要是皮疹、腹瀉、高血壓、蛋白尿等，患者均能較好耐受。厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題，所有不良反應(yīng)均在可控制范圍內(nèi)。

綜上所述，聯(lián)合厄洛替尼與貝伐單抗對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行一線治療具有較好的療效，且未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題，不良反應(yīng)在可控制范圍內(nèi)，該方法值得推廣。我們將進(jìn)一步跟蹤隨訪，并擴(kuò)大樣本量，以獲得更加全面的關(guān)于治療效果及安全性方面的數(shù)據(jù)，對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的治療方案進(jìn)行更加深入的探討。

參考文獻(xiàn)

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(收稿：2015-10-17)

【中圖分類號(hào)】R734.2

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.04.053