2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶的合成

潘海龍（上虞盛暉化工股份有限公司，浙江　上虞　312369）

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2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶的合成

潘海龍
（上虞盛暉化工股份有限公司，浙江上虞312369）

摘要：以丙二腈、甲醇為起始原料，首先合成了1，3-二甲氧基丙二亞胺二鹽酸鹽，然后經(jīng)堿中和得到1，3-二甲氧基丙二亞胺單鹽酸鹽，再與單氰胺反應(yīng)得到3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒，最后在甲醇中回流閉環(huán)得到目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶。產(chǎn)品含量大于99.0%，總收率80.9%。該工藝原料易得、條件溫和、操作簡單、適合工業(yè)化生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞：丙二腈；單氰胺；2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶；合成

磺酰脲類除草劑主要是在上世紀(jì)80年代發(fā)展起來的，是一類廣譜高效的水稻、玉米、大豆田地除草劑，具有活性高、用量少以及毒性低等特點，在世界上被公認為高效、環(huán)保的綠色型農(nóng)藥［1-3］。在磺酰脲類除草劑的生產(chǎn)中，2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶是其合成的重要中間體，以其為原料制備的磺酰脲類除草劑品種有很多，如煙嘧磺隆、芐嘧磺隆、吡嘧磺隆、嘧啶磺隆、砜嘧磺隆、乙氧嘧磺隆、酰嘧磺隆、啶嘧磺隆、環(huán)丙嘧磺隆、玉嘧磺隆、四唑嘧磺隆、氯吡嘧磺隆、氟啶嘧磺隆、甲磺胺磺隆等。因此，2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶的合成長期以來一直受到農(nóng)藥企業(yè)及科研人員的廣泛關(guān)注，對于它的合成工藝進行研究與完善，具有非常重要的意義。

1　合成方法簡介

目前，2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶合成方法的文獻報道主要有五種：（1）以2，4，6-三氯嘧啶為主要原料［4］，控制溫度在-78℃下進行，雖然只有兩步反應(yīng)，但反應(yīng)條件苛刻，原料價格昂貴，收率低；（2）以4，6-二甲氧基-2-甲磺酰嘧啶為主要原料［5］，與氨水在常溫下反應(yīng)72 h得到目標(biāo)產(chǎn)物，此法雖然條件溫和、操作簡單、收率較高（85.4%），但反應(yīng)時間太長，原料昂貴，不易得到；（3）以硝酸胍、鹽酸胍等胍鹽復(fù)合物與丙二酸二乙酯為原料制備目標(biāo)產(chǎn)物［6］。此法原料雖然相對廉價易得，但要運用大大過量的三氯氧磷作氯化試劑和溶劑，過量的三氯氧磷不僅會加劇副產(chǎn)物4，6-二氯-2-嘧啶氨基磷酰二氯的生成，且遇水容易爆炸，給生產(chǎn)帶來安全隱患。另外更加不利的是中和、水解產(chǎn)生大量的強酸性、含鹽、含磷廢水，極難處理，對環(huán)境造成很大的破壞；（4）以2-氨基-4，6-二羥基嘧啶和重氮甲烷為原料［7］，此反應(yīng)路線短，收率高（83%），但重氮甲烷在常溫下為強烈刺激性的有毒氣體，它在撞擊、加熱或在化學(xué)反應(yīng)時，能發(fā)生強烈的爆炸，遇水分解，不易儲存，操作難度較大；（5）以丙二腈為主要原料［8-9］，經(jīng)1，3-二甲氧基丙二亞胺二鹽酸鹽、單鹽酸鹽、3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒，最后加熱閉環(huán)得到目標(biāo)產(chǎn)物。此法原料易得，操作簡單，收率較高，國外多以此法為研究對象。

本文在總結(jié)參考文獻的基礎(chǔ)上，結(jié)合原料成本、反應(yīng)收率、產(chǎn)品質(zhì)量等因素，選用以丙二腈為原料的工藝，在現(xiàn)有的文獻基礎(chǔ)上進行改進、優(yōu)化，得到比較理想的結(jié)果：工藝條件溫和，操作簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)，且產(chǎn)品含量大于99.0%，總收率80.9%。

圖1　合成路線

2　實驗部分

2.1實驗儀器

S312-90恒速攪拌器，SHB-Ш循環(huán)水式真空泵；上海精密科學(xué)儀器有限公司W(wǎng)RS-2A/2型微機熔點儀；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀R-1001N；安捷倫1200液相色譜。

2.21，3-二甲氧基丙二亞胺二鹽酸鹽的制備

在裝有攪拌、溫度計及尾氣吸收裝置的1000mL反應(yīng)瓶中，加入丙二腈4（58.0 g，0.88mol）、甲醇66 g，甲苯600 mL，開攪拌，降溫至10℃左右，開始通入干燥的HCL氣體，控制溫度在20℃～25℃，大約8 h后，體系不再吸氣，停止通氣，將反應(yīng)液減壓過濾，得到白色粉末1，3-二甲氧基丙二亞胺二鹽酸鹽3，干品172.5 g，收率96.6%。

2.33-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒的制備

在裝有攪拌、溫度計的1000 mL反應(yīng)瓶中，加入水500 g、碳酸氫鈉（80.0 g，0.95 mol）、30%單氰胺（130.0 g，0.93 mol），攪拌，降溫至-5℃左右，將1，3-二甲氧基丙二亞胺二鹽酸鹽3（172.5 g，0.85 mol）加入到反應(yīng)瓶中，加料過程中溫度控制在5℃以下，PH值維持在6.2～7.5之間，加料完畢，保溫3 h，減壓過濾，得到白色粉末3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒2，干品122.3 g，收率92.8%，熔點127.6℃～128.5℃（文獻［10］131℃～132℃）。

2.42-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶的制備

在裝有攪拌、冷凝管及溫度計的500 mL反應(yīng)瓶中，加入烘干好的3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒2（122.3 g，0.79 mol）及300 mL甲醇，開啟攪拌，緩慢升溫至回流（60℃～65℃），保溫5 h，減壓徹底濃干甲醇，降溫至常溫加入150 g水，攪拌30 min，減壓過濾，得到白色晶體2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶1，干品110.3 g，收率90.2%，純度99.5%，熔點95.4℃～96.8℃（文獻［10］94℃～96℃）。

3　結(jié)果與討論

以丙二腈為主要原料，經(jīng)1，3-二甲氧基丙二亞胺二鹽酸鹽、單鹽酸鹽、3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒，最后加熱閉環(huán)來制備2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶，是本文的研究重點，研究發(fā)現(xiàn)溫度和時間是影響反應(yīng)收率的重要因素，重點考察了溫度和時間對反應(yīng)收率的影響。

3.1溫度對反應(yīng)收率的影響

表1　溫度對1,3-二甲氧基丙二亞胺二鹽酸鹽收率的影響Table 1 Effect of temperature on 1,3- dimethoxy propyleneimine dihydrochloride yield

從表1我們可以看出，在10℃～15℃，由于溫度過低，反應(yīng)不夠完全，所以收率偏低；而在30℃～35℃，在較高的溫度下，HCl氣體在溶劑當(dāng)中的溶解度減小，導(dǎo)致HCl氣體量不足，所以收率也偏低。選擇最佳的反應(yīng)溫度為20℃～25℃。

表2　溫度對3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒收率的影響Table 2 Effect of temperature on 3-amino-3-methoxy-N-cyano-2-propionamidine yield

從表2可以看出，在低溫下反應(yīng)不夠完全，收率偏低；而在5℃～10℃的情況下，隨著反應(yīng)的進行，就會提前有3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒的析出，包裹著未反應(yīng)的原料，影響反應(yīng)的進行，收率下降，所以選擇最佳的反應(yīng)溫度為0℃～5℃。

表3　溫度對2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶收率的影響Table 3 Effect of temperature on 2-Amino-4,6-dimethoxypyrimidine yield

從表3看出，過低的閉環(huán)反應(yīng)溫度使反應(yīng)不夠完全，從而收率偏低，而當(dāng)溫度在60℃～65℃時，產(chǎn)生回流，閉環(huán)反應(yīng)能順利進行，收率提高，所以選擇最佳的反應(yīng)溫度為60℃～65℃。

3.2時間對反應(yīng)收率的影響

表4　時間對1,3-二甲氧基丙二亞胺二鹽酸鹽收率的影響Table 4 Effect of time on 1,3-dimethoxy propyleneimine dihydrochloride yield

從表4可以看出，在4～5 h內(nèi)，由于反應(yīng)時間過短，HCl氣體量不足，反應(yīng)不完全，收率低；而反應(yīng)10～11 h，在長時間通HCl氣體下反應(yīng)，副反應(yīng)增加，雜質(zhì)增多，降低了收率，所以選擇最佳反應(yīng)時間為7～8 h。

表5　時間對3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒收率的影響Table 5 Effect of time on 3-amino-3-methoxy-N-cyano-2-propionamidine yield

從表5可以看出，保溫時間在1～2 h下，原料未反應(yīng)完全，故收率偏低；當(dāng)保溫時間在5～6 h下，隨著反應(yīng)的進行，副反應(yīng)增加，收率下降，所以反應(yīng)時間控制在3～4 h。

表6　時間對2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶收率的影響Table 6 Effect of time on 2-Amino-4,6-dimethoxypyrimidine yield

從表6可以看出，在2～3 h內(nèi)，由于反應(yīng)時間過短，反應(yīng)不完全，收率低；隨著反應(yīng)時間的增長，產(chǎn)物的收率增加，當(dāng)回流的時間為4～5 h時，產(chǎn)品收率達到最大。但隨著反應(yīng)時間的不斷增加，產(chǎn)物的收率又有所下降，液相檢測純度下降，表明雜質(zhì)增多。從而可得，反應(yīng)時間短，收率低，時間長，雜質(zhì)增多，產(chǎn)品質(zhì)量下降，同時能耗又增大，所以選擇最佳的反應(yīng)時間為4～5 h。

4　結(jié)論

以丙二腈為主要原料，經(jīng)1，3-二甲氧基丙二亞胺二鹽酸鹽、單鹽酸鹽、3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒，最后加熱閉環(huán)來制備2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶，得出了此反應(yīng)較優(yōu)的合成條件。在1，3-二甲氧基丙二亞胺二鹽酸鹽的合成中，選定反應(yīng)溫度在20℃～25℃，反應(yīng)時間在7～8 h為最佳，收率達到96.6%，在3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒合成中，選定最佳的反應(yīng)溫度為0℃～5℃，時間為3～4 h，收率達92.8%，在2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶合成中，選定最佳的反應(yīng)溫度為60℃～65℃，時間為4～5 h，收率達90.2%，總收率達80.9%，產(chǎn)品含量大于99.0%。該合成方法原料價廉易得、路線簡單、每步反應(yīng)條件都比較溫和，操作安全、簡單，對設(shè)備要求低，得到的產(chǎn)物純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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Synthesis of 2-Amino-4,6-dimethoxypyrimidine

PAN Hai-long
（Shangyu Sunfit Chemical Co.，Ltd.，Zhejiang Shangyu，312369）

Abstract：2-Amino-4，6-dimethoxypyrimidine was synthesized from malononitrile and methanol as starting material，first，we synthesized 1，3- dimethoxy propyleneimine dihydrochloride，and then neutralized by alkali to obtain 1，3-dimethoxy propyleneimine hydrochloride，then reaction with cyanamide to give 3-amino-3-methoxy-N-cyano-2-propionamidine，finally cyclized in methanol to give 2-Amino-4，6-dimethoxypyrimidine.with a purity of 99.0%，and an overall yield of 80.9%.The process is easy to get，mild condition，simple operation，suitable for industrial production.

Keywords：malononitrile；cyanamide；2-amino-4，6-dimethoxypyrimidine；synthesis

文章編號：1006-4184（2016）5-0013-04

收稿日期：2016-03-14

作者簡介：潘海龍（1977-），男，本科，工程師，浙江上虞人，主要從事化工中間體的合成研究。E-mail：dickphl@163.com。