低劑量羅紅霉素治療慢性鼻竇炎并發(fā)鼻息肉的最佳用藥周期探究

侯惠芬,莊強爾

(1. 江蘇省張家港市第六人民醫(yī)院，江蘇 張家港 215625；2. 江蘇省無錫市人民醫(yī)院，江蘇 無錫 214023)

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低劑量羅紅霉素治療慢性鼻竇炎并發(fā)鼻息肉的最佳用藥周期探究

侯惠芬1,莊強爾2

(1. 江蘇省張家港市第六人民醫(yī)院，江蘇 張家港 215625；2. 江蘇省無錫市人民醫(yī)院，江蘇 無錫 214023)

[摘要]目的探究實施低劑量羅紅霉素治療慢性鼻竇炎并發(fā)鼻息肉患者的最佳用藥周期，為該病臨床最優(yōu)化用藥治療提供依據。方法選取86例慢性鼻竇炎并發(fā)鼻息肉患者，隨機分為研究組和對照組，每組各43例。2組均給予低劑量羅紅霉素治療，其中對照組持續(xù)用藥3個月，研究組持續(xù)用藥6個月。記錄2組治療前后臨床癥狀改善情況、臨床療效及AI指數(shù)。結果治療后2組鼻塞、流涕、頭痛及嗅覺評分均顯著升高(P均<0.05),且研究組明顯高于對照組(P均<0.05)。研究組有效率明顯高于對照組(P<0.05)。治療后2組AI值均顯著升高(P均<0.05),且研究組明顯高于對照組(P<0.05)。結論低劑量羅紅霉素連服6個月應用于慢性鼻竇炎并發(fā)鼻息肉患者，相較于連服3個月的臨床療效更佳，更能促進細胞凋亡，臨床效果滿意。

[關鍵詞]鼻竇炎；鼻息肉；羅紅霉素；用藥周期

慢性鼻竇炎是臨床上多發(fā)病及常見病，該病主要表現(xiàn)為鼻塞、流涕及頭痛等癥狀，常會降低患者生活質量，影響其正常工作及學習效率[1]。當前在臨床上針對該病主要采取手術治療及非手術治療，手術治療固然能有效剔除息肉，但術后息肉復發(fā)概率較高，且伴隨一定風險，而保守治療能有效控制臨床癥狀并使其炎癥得以緩解，對患者生理性創(chuàng)傷較小[2]。隨著大環(huán)內酯類藥物在臨床上的改進及廣泛應用，它在治療慢性鼻竇炎方面獲得了較為可觀的臨床效益。當前，國內外關于該藥物治療慢性鼻竇炎并發(fā)鼻息肉的臨床研究尚為數(shù)不多，但亦有文獻指出，該藥在控制上述病情方面成效顯著[3]。故筆者就羅紅霉素治療慢性鼻竇炎并發(fā)鼻息肉的最佳用藥周期方面設計隨機前瞻性對照研究，旨在進一步完善科學用藥方案，并豐富循證數(shù)據?，F(xiàn)報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選取張家港市第六人民醫(yī)院耳鼻喉科2011年4月—2014年9月收治的慢性鼻竇炎并發(fā)鼻息肉患者86例，所有患者經鼻內鏡及鼻竇CT檢查，并聯(lián)合其臨床癥狀體征，確診為慢性鼻竇炎并發(fā)鼻息肉，臨床癥狀表現(xiàn)為嗅覺減弱，鼻塞，流涕、頭痛；影像學檢查顯示鼻竇黏膜肥厚，部分鼻竇腔密度增大，鼻竇腔存在積液。納入標準：患者不存在其他心、肝、腎等重要臟器疾患；無任何精神異常疾病者；近1個月內未服用羅紅霉素治療者；近2周內未接受其他鼻竇炎及鼻息肉相關物理性療法；未服用任何激素；不存在羅紅霉素禁忌者；無鼻竇及鼻腔其他疾病者；對本研究知悉并簽署同意書。其中男46例，女40例；年齡19～72(36.8±7.8)歲。應用隨機數(shù)字表法分為2組：研究組43例，男24例，女19例；年齡(34.7±6.4)歲；病情Ⅰ期(單發(fā)鼻竇炎伴單發(fā)性鼻息肉)10例，Ⅱ期(多發(fā)鼻竇炎伴多發(fā)性鼻息肉)17例，Ⅲ期(全組鼻竇炎伴多發(fā)性鼻息肉)16例。對照組43例，男22例，女21例；年齡(38.9±8.3)歲；病情Ⅰ期(單發(fā)鼻竇炎伴單發(fā)性鼻息肉)12例，Ⅱ期(多發(fā)鼻竇炎伴多發(fā)性鼻息肉)18例，Ⅲ期(全組鼻竇炎伴多發(fā)性鼻息肉)13例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>均0.05)，具有可比性。

1.2方法2組均給予羅紅霉素(浙江廣科藥業(yè)有限公司生產，國藥準字h10084449)口服，25 mg/次，1次/d。其中對照組連續(xù)用藥3個月，研究組連續(xù)用藥6個月。

1.3標本制作與上皮細胞培養(yǎng)2組分別于治療前及治療后第3，6個月末行小塊鼻息肉組織取樣，并利用PBS清洗后置入Hanks液中(含0.1%膠原酶Ⅳ)于4 ℃放置24 h。其中Hanks液放置青霉素100 μg/mL、鏈霉素100 μg/mL、慶大霉素50 μg/mL，經震蕩處理后使上皮細胞完全分離后再離心5 min。再用Hanks液沖洗2次后放入培養(yǎng)液中制成單細胞懸濁液，并轉移至35 mm細胞培養(yǎng)皿中，每只培養(yǎng)皿中加入2 mL細胞懸濁液。

1.4上皮細胞凋亡檢測利用A0/EB染色法觀察鼻息肉上皮細胞凋亡形態(tài)學變化，即在6孔板上取單細胞懸液進行接種，每孔2 mL，留置4個復孔/組。培養(yǎng)板放置于5%CO2、37 ℃及95%濕度培養(yǎng)箱中，且放置72 h。待細胞貼壁后，則用PBS液清洗2次，之后利用AO和EB染色液分別染色5 min。最后將其置于熒光鏡下觀察細胞形態(tài)學凋亡變化。通過高倍鏡對5個視野進行計數(shù)，分別記錄染色后顯示陰性及陽性細胞數(shù)，其中正常細胞核顏色為綠色，凋亡細胞核為橙色或紅色。細胞凋亡指數(shù)(AI)=凋亡細胞數(shù)/總細胞數(shù)×100%。

1.5觀察項目①采用0～100分評分法評價自身主觀臨床癥狀改善情況，其中完全緩解為100分，無緩解則為0分，每20分作為1個癥狀緩解檔，評價項目主要包括鼻塞、流涕、頭痛及嗅覺。其中研究組分別于治療前及治療后第3個月末行主觀癥狀評分；對照組分別于治療前及治療后第6個月末自行評分。②影像學結果檢查：2組分別于治療前、治療后后第3個月末與治療后第6個月末接受鼻竇CT掃描檢查治療效果，評定標準：顯效，鼻竇黏膜增生明顯減輕，竇腔清潔無積液，息肉明顯減少或消失；有效，鼻竇黏膜增生有所改善，息肉有所減小，竇腔尚存少許積液；無效，鼻竇黏膜增生及息肉大小無改變，甚至出現(xiàn)惡化及加重。總有效率=顯效+有效。③2組分別于治療后第3個月末及第6個月末來院行上皮細胞凋亡試驗，并計算AI值。

2結果

2.12組治療前后主觀臨床癥狀改善情況比較2組治療前鼻塞、流涕、頭痛及嗅覺評分差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，2組治療后各評分均顯著升高(P均<0.05),且研究組各評分均高于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1　2組治療前后主觀臨床癥狀改善情況比較±s,分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.22組臨床療效比較研究組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2　2組臨床療效比較　例(%)

注：①與對照組比較，2=8.784,P<0.05。

2.32組AI值比較治療前2組AI值比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后2組AI值均明顯升高(P均<0.05),且研究組明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3　2組AI值比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

3討論

近年來隨著大氣污染程度的加重，呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率呈現(xiàn)逐年攀升趨勢，大氣中懸浮的細小顆粒對鼻腔內黏膜具有明顯的刺激反應，進而導致肥大細胞分泌大量黏液，引起局部炎癥出現(xiàn)[4]。據文獻報道，慢性鼻竇炎患者極易并發(fā)鼻息肉，且隨著病情進展，單發(fā)性鼻竇炎會逐步發(fā)展為多發(fā)性鼻竇炎，進而增加流涕、鼻塞及頭痛程度[5]。當前隨著鼻內鏡醫(yī)療技術的發(fā)展，80%鼻竇炎及鼻息肉可通過手術得以根治，但手術畢竟屬于有創(chuàng)性治療方案，再加上鼻腔內部精細化構造，想獲得較佳的手術效果對醫(yī)務人員提出了更高要求，若處理不當，極易誘發(fā)術后風險。另外，手術治療并非適用于任何群體，對未滿16周歲的少年兒童而言，由于其鼻竇發(fā)育尚未完全，鼻竇口通常較為狹窄，術后因局部纖維增生形成局部瘢痕將進一步加重局部狹窄程度，影響肺通氣[6]。鼻內鏡手術會切除較多的竇口黏膜及竇腔，導致黏膜瘢痕形成，纖毛功能減弱，從而引起臨床成效與術后不良反應相抵。近年來，隨著新型抗感染藥物的研發(fā)及應用，保守治療方案受到關注及認可，其中羅紅霉素在治療慢性鼻竇炎并發(fā)鼻息肉方面成效顯著，但就藥物服用周期方面的臨床報道不多。筆者利用隨機分配的原則，設計不同治療周期方案，探究不同臨床成效。

羅紅霉素是新生代的大環(huán)內酯類藥物，它具有廣譜抗生素，尤其對于革蘭陽性菌、厭氧菌、衣原體及支原體等病原體有較強的敏感性，而慢性鼻竇炎主要致病菌為金葡萄球菌、鏈球菌及肺炎鏈球菌等革蘭陽性菌，所以低劑量給藥能達到有效抗菌效應。據文獻報道，羅紅霉素的抗菌作用與紅霉素相似，且其抗菌活性比紅霉素高1～4倍，其進入人體后，主要分布于副鼻竇等病變部位，進而殺菌聚集性更強[7]。另外，該藥能加快纖毛擺動及傳輸，進而有利于鼻腔分泌物的外排，抑制杯狀細胞分泌，從而緩解呼吸系統(tǒng)癥狀。單劑量頓服羅紅霉素150 mg 2 h后其血藥峰值濃度可達6.6～7.9 mg/L，口服吸收效率可高達96%，進食對該藥的生物利用率影響較小。據文獻報道，經小白鼠試驗結果顯示，該藥每次給予150 mg，每日1次，連續(xù)服用達30 d，藥物并不在人體內積蓄，即連續(xù)用藥達3～6個月并未發(fā)現(xiàn)藥物在體內蓄積現(xiàn)象，且無明顯不良反應[8]。該藥在人體內的代謝途徑主要是通過糞便和尿液排出體外，且均是以原藥的形式外排，不會對機體臟器造成損害。本研究結果表明，研究組鼻塞、流涕、頭痛及嗅覺改善評分高于對照組，這說明羅紅霉素持續(xù)用藥6個月所達到的臨床效果優(yōu)于持續(xù)用藥3個月。低劑量羅紅霉素持續(xù)用藥6個月，能夠增加藥物的局部抗炎效能，通過延長給藥時間，可強化抗炎累積生物學活性，進而使炎性反應減輕，臨床癥狀改善，上皮細胞凋亡指數(shù)增高，鼻息肉體積縮少，改善通氣。但由于本研究樣本數(shù)目有限，觀察時間較短，尚不能明確藥物可能出現(xiàn)的遠期不良反應，故需適當增加樣本數(shù)目，延長觀察時間，以便更好地為臨床實踐提供循證依據。

綜上所述，對于慢性鼻竇炎并發(fā)鼻息肉患者，低劑量羅紅霉素連續(xù)用藥6個月的臨床療效優(yōu)于連續(xù)用藥3個月，更能促進細胞凋亡，值得推廣應用。

[參考文獻]

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[8]張燚,汪志. 慢性鼻竇炎鼻內窺鏡術后小劑量長期應用不同劑型羅紅霉素比較[J]. 中國實用醫(yī)藥,2013，8(26):140-141

[通信作者]莊強爾，E-mail:liangguohualiang@163.com

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.03.028

[中圖分類號]R765.4

[文獻標識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)03-0299-03

[收稿日期]2015-04-05