生物醫(yī)療邁入微納“芯”時(shí)代

蘇曉娟++賈巖++劉清

生物醫(yī)療因微納制造迎來(lái)“芯”時(shí)代，它正創(chuàng)造著下一個(gè)醫(yī)療技術(shù)奇跡。譬如“主動(dòng)式芯片”“被動(dòng)式芯片”……原本需要實(shí)驗(yàn)室多個(gè)試管來(lái)做的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)，一張芯片就搞定了！

何為生物芯片？

生物芯片就是應(yīng)用于生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，作用類似于計(jì)算機(jī)芯片的器件。它將生物醫(yī)學(xué)檢測(cè)相關(guān)的材料（如DNA、蛋白、細(xì)胞、組織等極微小材料）有序放入芯片上，或在芯片上制作各種微流體管道和反應(yīng)池，形成像指甲蓋、郵票大小的器件，用其檢測(cè)人的體液（如血液、尿液、唾液）及環(huán)境中的一些微小物質(zhì)。

?生物芯片技術(shù)的工作原理

生物芯片的制備主要依賴于微細(xì)加工、自動(dòng)化及化學(xué)合成技術(shù)。根據(jù)不同的使用要求，可采用微加工技術(shù)在芯片的基底材料上加工出各種微細(xì)結(jié)構(gòu)，再施加必要的生物化學(xué)物質(zhì)并進(jìn)行表面處理。該技術(shù)將生命科學(xué)實(shí)驗(yàn)中許多不連續(xù)的過(guò)程如樣品制備、化學(xué)反應(yīng)和檢測(cè)等步驟，移植到了芯片中，并使其連續(xù)化和微型化。

21世紀(jì)初，隨著研究的深入以及微納制造等技術(shù)的逐步完善，生物芯片的運(yùn)用已滲透到人類生活、社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展等多個(gè)領(lǐng)域。美國(guó)、英國(guó)、德國(guó)、加拿大、俄羅斯、意大利、日本等發(fā)達(dá)國(guó)家，因生物芯片的重要性及巨大的商業(yè)價(jià)值，都對(duì)其重點(diǎn)投入，已取得了顯著成績(jī)，一批相關(guān)產(chǎn)業(yè)被帶動(dòng)起來(lái)，并建立了完整的產(chǎn)業(yè)鏈。目前，全球已有幾十家公司專門從事生物芯片研發(fā)，且已有許多成熟產(chǎn)品問(wèn)世。

來(lái)勢(shì)迅猛的中國(guó)生物芯片

中國(guó)的生物芯片研究始于20世紀(jì)90年代末，雖還不到20年時(shí)間，但在國(guó)家政策的大力支持和產(chǎn)業(yè)界的高度重視下，我國(guó)的生物芯片技術(shù)發(fā)展迅速。

? 生物芯片技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域

2000年9月，生物芯片北京國(guó)家工程研究中心（博奧生物集團(tuán)有限公司）正式成立，這代表著中國(guó)的生物芯片產(chǎn)業(yè)的正式起步。如今，經(jīng)過(guò)十余年的發(fā)展，我國(guó)已建立北京、上海兩個(gè)國(guó)家級(jí)生物芯片工程研究中心和國(guó)內(nèi)數(shù)十家生物芯片企業(yè)共同成長(zhǎng)的發(fā)展格局。

生物芯片最大的特點(diǎn)，就是可以高通量、快速、準(zhǔn)確地分析數(shù)以千萬(wàn)計(jì)的基因組信息，它常用于疾病的預(yù)測(cè)、診斷和治療、分子育種、食品安全、司法鑒定、環(huán)境檢測(cè)等領(lǐng)域。目前，我國(guó)僅在臨床醫(yī)療領(lǐng)域就有多款生物芯片產(chǎn)品成功入市，反響良好，筆者在這里就給大家介紹一些案例。

遺傳性耳聾基因檢測(cè)芯片

關(guān)于耳聾，可能很多人覺得事不關(guān)己。在傳統(tǒng)觀念里，好像只有聽力殘疾人才會(huì)生下聾兒。其實(shí)，社會(huì)上90%的聾兒是由正常人結(jié)合而生下的。更有甚者，很多人不會(huì)知道，有些小孩會(huì)因?yàn)楸淮蛄艘会樆蛞话驼坪螅驮僖猜牪灰娏?，還是終生聽不見那種。

中國(guó)現(xiàn)有聽力障礙者2054萬(wàn)，其中0～6歲的兒童超過(guò)80萬(wàn)人。60%以上的聽力障礙者是因?yàn)檫z傳因素導(dǎo)致，而正常人中也有約5%的耳聾基因攜帶率，這是造成后天聾兒和生育下一代聾兒的主要原因。

目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)研制出遺傳性耳聾基因檢測(cè)芯片，它能夠檢測(cè)先天性耳聾、藥物性耳聾、大前庭導(dǎo)水管綜合征相關(guān)的耳聾基因位點(diǎn)。該芯片自2009年起推廣應(yīng)用，已在婚育指導(dǎo)、產(chǎn)前篩查、新生兒和高危人群遺傳性耳聾基因篩查等領(lǐng)域取得了良好的社會(huì)效益，現(xiàn)已推廣到全國(guó)包括臺(tái)灣在內(nèi)的30個(gè)省市。鑒于其良好的市場(chǎng)反響，越南等東南亞國(guó)家也開始陸續(xù)引進(jìn)該項(xiàng)技術(shù)，美國(guó)專家也在尋求與中方的合作，并已開發(fā)出適合白種人的耳聾基因檢測(cè)芯片。

?微流控碟式芯片及配套儀器

避免藥物致聾的神器

2005年春晚表演《千手觀音》節(jié)目的21位年輕的聾人舞蹈演員中，就有18位是小時(shí)候打針致聾的，也就是科學(xué)家們界定的藥物致聾。

藥物致聾基因突變位點(diǎn)通常由母親遺傳給下一代，且為100%遺傳，攜帶該類基因突變位點(diǎn)，需慎用氨基糖甙類抗生素，否則很可能導(dǎo)致“一針致聾”。遺傳性耳聾基因檢測(cè)芯片的出現(xiàn)，即可提前為孩子檢測(cè)出是否攜帶此種藥物性致聾基因，從而避免錯(cuò)誤用藥。

《千手觀音》的演員們，若能早遇上遺傳性耳聾基因檢測(cè)芯片技術(shù)，就有可能避免當(dāng)年的悲劇了。

地中海貧血基因檢測(cè)芯片

“地中海貧血”，簡(jiǎn)稱“地貧”，是一種由于基因缺陷導(dǎo)致的溶血性貧血疾病，屬于常染色體隱性遺傳性疾病，多發(fā)于我國(guó)廣東、廣西、四川、云南、貴州、福建、海南等省和自治區(qū)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在廣東省，地貧基因攜帶者的概率高達(dá)16.83%。

目前，造血干細(xì)胞移植是根治地中海貧血的唯一方法，但難以找到合適的配型，因此，做好婚檢、孕檢、產(chǎn)檢，是預(yù)防重型地中海貧血患兒出生最有效的措施。

目前，地中海貧血篩查的方法主要有血常規(guī)篩查、紅細(xì)胞脆性檢測(cè)、血紅蛋白電泳等傳統(tǒng)方法，這些方法雖然操作簡(jiǎn)便，但屬于初步篩查方法，不能有效檢出地中海貧血基因攜帶者，有可能造成重癥地中海貧血患兒的出生。而通過(guò)地中海貧血基因檢測(cè)芯片，可以明確地中海貧血的基因突變類型，對(duì)地中海貧血患者在基因?qū)用孢M(jìn)行確診，結(jié)果更加全面、可靠。

神奇的微流控芯片

2016年3月，內(nèi)蒙古巴彥淖爾市臨河區(qū)的一名2歲男童，因咳嗽久治不愈，病情不斷加重，被轉(zhuǎn)入了ICU病房，且已被下達(dá)了病危通知書。情況緊急，但院方苦于傳統(tǒng)的檢測(cè)手段一直未找出該男童感染的是何種致病菌？

當(dāng)院方嘗試用微流控碟式芯片做呼吸道病原菌核酸檢測(cè)后，該名男童呼吸困難的罪魁禍?zhǔn)住确诬妶F(tuán)菌等細(xì)菌終于被精準(zhǔn)地檢測(cè)出來(lái)。這次的救治，生物芯片立了大功，為醫(yī)生快速制定準(zhǔn)確的治療方案提供了重要依據(jù)。

?辛追夫人的復(fù)原塑像，她也曾感染過(guò)結(jié)核病

呼吸道病原菌核酸檢測(cè)芯片

下呼吸道感染是我國(guó)臨床上最常見的疾病之一，患者中絕大多數(shù)為細(xì)菌性下呼吸道感染。據(jù)2013年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，因下呼吸道感染而死亡的情況（5.9%），在世界十大死因中位列第三位（前兩位為冠心病和中風(fēng)）。

臨床常規(guī)的生化指標(biāo)分析通常難以準(zhǔn)確鑒定患者到底感染了哪一種病原菌種，大多數(shù)臨床治療仍處于經(jīng)驗(yàn)抗菌素應(yīng)用階段，廣譜抗生素濫用的現(xiàn)象十分嚴(yán)重。而依靠細(xì)菌培養(yǎng)法來(lái)鑒定病原菌，又得花費(fèi)較長(zhǎng)時(shí)間（一周左右），很多重癥呼吸道感染者、尤其是老人和幼兒都等不起。

面對(duì)這一難題，目前，國(guó)內(nèi)科學(xué)界已經(jīng)研發(fā)出一款針對(duì)呼吸道病原菌核酸檢測(cè)的微流控碟式芯片，可一次性檢測(cè)肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌等8種臨床常見的下呼吸道病原菌，且將從取得病人樣本到給出檢測(cè)報(bào)告的時(shí)間縮短至2小時(shí)以內(nèi)。

這種生物芯片與常規(guī)檢驗(yàn)手段相比，具有技術(shù)平臺(tái)檢測(cè)速度快、靈敏度高、結(jié)果準(zhǔn)確、可多指標(biāo)并行檢測(cè)等優(yōu)勢(shì)，為感染性疾病快速診斷、精準(zhǔn)治療及應(yīng)對(duì)重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件提供了一種有效的新工具。

結(jié)核病快速診斷芯片系統(tǒng)

結(jié)核病是一種有著悠久歷史的疾病。古埃及金字塔的木乃伊和中國(guó)馬王堆出土的辛追夫人身上，都被查到感染過(guò)結(jié)核病的痕跡。

結(jié)核病是由結(jié)核桿菌感染引起的慢性傳染病。結(jié)核菌可能侵入人體全身各種器官，但主要侵犯肺臟，也被稱為肺結(jié)核病。《紅樓夢(mèng)》里的林黛玉，小仲馬筆下的茶花女，魯迅筆下吃人血饅頭治病的華小栓，都是結(jié)核病患者。

據(jù)2015年北京結(jié)核病控制研究所資料顯示，中國(guó)有5.5億人感染結(jié)核分枝桿菌，現(xiàn)有結(jié)核病人近 450萬(wàn)，每年新發(fā)病例200萬(wàn)，其中因結(jié)核病而死亡的有13萬(wàn)，是其他各種傳染病死亡總和的2倍。由于感染結(jié)核分枝桿菌和非結(jié)核分枝桿菌的臨床癥狀很相似，如果診斷方式不夠精準(zhǔn)，會(huì)非常容易造成錯(cuò)誤用藥，此外，近些年，耐藥結(jié)核菌株的出現(xiàn)，也讓結(jié)核病治療變得更復(fù)雜。

針對(duì)這種情形，國(guó)內(nèi)生物芯片公司也研發(fā)了一套結(jié)核病分子診斷整體解決方案，它可以精準(zhǔn)、快速地診斷結(jié)核病和結(jié)核病的耐藥情況，以方便且有針對(duì)性地為患者施藥。

曾在第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院就診的趙女士，是一名中年結(jié)核病患者，她被診斷為結(jié)核分枝桿菌感染，但常規(guī)用藥治療及手術(shù)清創(chuàng)后的2個(gè)多月，一直不見好轉(zhuǎn)。主治醫(yī)生當(dāng)時(shí)就懷疑其可能屬于耐藥結(jié)核病的情況，通過(guò)使用結(jié)核分枝桿菌耐藥基因芯片對(duì)趙女士進(jìn)行檢測(cè)，很快就調(diào)整了用藥，成功使她康復(fù)出院了。

基因檢測(cè)芯片“預(yù)知未來(lái)”

兩千多年前，中國(guó)最早的醫(yī)學(xué)典籍《黃帝內(nèi)經(jīng)》就曾提出“上醫(yī)治未病、中醫(yī)治欲病、下醫(yī)治已病”的醫(yī)學(xué)觀，即面對(duì)疾病，最有效的解決方案是“防患于未然”！也就是說(shuō)，及早地發(fā)現(xiàn)你未來(lái)有患哪種疾病的風(fēng)險(xiǎn)，從而提前干預(yù)，能最大程度地降低風(fēng)險(xiǎn)。

面對(duì)這種類似“預(yù)知未來(lái)”的問(wèn)題，生物芯片也大有用武之地。國(guó)內(nèi)研發(fā)的愛身譜基因檢測(cè)芯片，就是一種專門針對(duì)中國(guó)人群設(shè)計(jì)開發(fā)的疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估產(chǎn)品，能夠幫助我們找到基因中影響健康的隱患，從而指導(dǎo)醫(yī)生為病人提供個(gè)性化的健康管理方案及遺傳咨詢服務(wù)，提前規(guī)避致病的危險(xiǎn)因素，預(yù)防疾病的發(fā)生。

現(xiàn)在，國(guó)內(nèi)的這種生物芯片產(chǎn)品，已可以檢測(cè)出13大類、140余種疾?。ㄆ渲心惺?40項(xiàng)、女士146項(xiàng)），涵蓋中國(guó)人群常見的慢性復(fù)雜性疾病，如腫瘤疾病、心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病等。

目前，以DNA 芯片為代表的生物芯片技術(shù)，其理論研究與實(shí)際應(yīng)用在國(guó)內(nèi)外已迅速開花結(jié)果，生物醫(yī)療也將邁入微納“芯”時(shí)代！