基因多態(tài)性影響房顫射頻消融術(shù)后復發(fā)的研究進展

董海翠，汪祥海

（皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001）

基因多態(tài)性影響房顫射頻消融術(shù)后復發(fā)的研究進展

董海翠，汪祥海*

（皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001）

心房顫動（房顫）是臨床上常見的心律失常，可引起心力衰竭、增加卒中風險以及心血管疾病的病死率，其發(fā)病率與死亡率逐年增加，急需有效的治療方法。近年來，射頻消融已逐步發(fā)展成為治療房顫的最有效方法之一，具有安全性高、治療效果好等優(yōu)點。然而，經(jīng)射頻消融治療后的房顫復發(fā)率較高，可達20%～60%。因此研究影響房顫患者經(jīng)射頻消融治療后復發(fā)因素十分迫切。除了傳統(tǒng)的影響因素（如性別、年齡、高血壓、體重指數(shù)等）外，多項研究發(fā)現(xiàn)多種基因多態(tài)性與房顫射頻消融術(shù)后復發(fā)有關(guān)。本文對近幾年基因多態(tài)性對房顫射頻消融術(shù)后復發(fā)的影響以及相關(guān)機制進行了綜述。

基因多態(tài)性；心房顫動；射頻消融；術(shù)后復發(fā)

心房顫動（簡稱房顫）是指心房規(guī)律有序的電活動喪失，代之以快速無序的顫動波，是嚴重的心房電活動紊亂。目前房顫的發(fā)病率與死亡率逐年增加，在年齡大于65歲人群中的發(fā)病率高達5%，因此有效的治療房顫迫在眉睫［1］。射頻消融技術(shù)逐漸發(fā)展及三維標測系統(tǒng)的應(yīng)用，使得消融更加精確，可保證對旁路的徹底損傷以及避免多余的重復放電；可顯著減少X射線的透視時間與透視量，從而大大降低了X射線對患者以及醫(yī)務(wù)人員的損害；還可提高對復雜病例的診治水平，使其迅速成為根治房顫最有效的方法之一［2］。其治療陣發(fā)性房顫的消融成功率可達75%～93%［3］，非陣發(fā)性房顫的成功率可達63%～74%［4］。因此射頻消融被廣泛地應(yīng)用于臨床。但大量的臨床實踐表明，射頻消融治療房顫的長期效果并不理想，有著較高的復發(fā)率［5］，因此，研究影響房顫患者經(jīng)射頻消融術(shù)后復發(fā)的相關(guān)因素至關(guān)重要，這將有利于術(shù)前指導及術(shù)后復發(fā)的預防。臨床上用于預測射頻消融治療房顫術(shù)后復發(fā)的因素很多。許多傳統(tǒng)的復發(fā)因素（如性別、年齡、高血壓、體重指數(shù)、左心房前后徑等）被廣泛研究［6］。隨著分子生物學技術(shù)的發(fā)展，有關(guān)基因多態(tài)性對房顫射頻消融術(shù)后復發(fā)的研究也越來越多，有了許多新的研究成果?，F(xiàn)就目前關(guān)于基因多態(tài)性對房顫射頻消融術(shù)后復發(fā)的影響及其相關(guān)機制進行綜述。

1 rs2200733多態(tài)性

rs2200733是4號染色體長臂2區(qū)5帶（4q25）上的單核苷酸多態(tài)位點，位于染色體4q25區(qū)域內(nèi)含子中。近年來，多項研究表明rs2200733多態(tài)性（基因型CC、CT、TT）可增加房顫射頻消融術(shù)后復發(fā)的風險。Husser等［7］在德國人群中選取了195例房顫患者進行了研究，首次發(fā)現(xiàn)了rs2200733、rs10033464（4q25）與房顫射頻消融術(shù)后的早期復發(fā)（術(shù)后7 d內(nèi)）與晚期復發(fā)（術(shù)后3～6個月）有關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)存在相關(guān)等位基因變異的患者晚期復發(fā)風險是無變異患者的4倍。Shoemaker等［8］研究了范德比爾特AF注冊研究中2004至2011年的378例房顫射頻消融術(shù)患者，以消融術(shù)后發(fā)生房性心動過速、心房撲動、房顫作為研究終點，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在rs2200733位點，含有危險等位基因（T）的患者，其無復發(fā)生存時間比正?；蛐突颊邷p少24%（survival time ratio 0.76，95%CI：0.6～0.95，P=0.016）；并且其房顫射頻消融術(shù)后復發(fā)率可達87.5%，顯著高于正常基因型患者（40%），表明rs2200733是房顫射頻消融術(shù)后發(fā)生房顫或房性心動過速的獨立預測因子。Kiliszek等［9］對2006至2009年的238例波蘭房顫患者觀察發(fā)現(xiàn)，rs2200733基因多態(tài)性中的TT基因型可增加房顫患者術(shù)后6個月內(nèi)的復發(fā)率（OR=1.87，95%CI：1.17～2.99，P=0.008），在長期隨訪（＞6個月）發(fā)現(xiàn)，rs2200733基因多態(tài)性與房顫復發(fā)率并不顯著相關(guān)。國內(nèi)Chen等［10］采用COX回歸分析方法對235例中國漢族人群中的房顫患者進行了詳細研究，發(fā)現(xiàn)rs2200733 T等位基因可增加房顫患者射頻消融術(shù)后的復發(fā)率，并且還發(fā)現(xiàn)rs2200733與右心房內(nèi)徑（RAD）、左上肺靜脈（LSPV）和右上肺靜脈（RSPV）直徑呈正相關(guān)，TT基因型組的直徑大于CC基因型組的直徑；并且首次證明了rs2106261（16q22）與房顫射頻消融術(shù)后復發(fā)之間無相關(guān)性。Shoemaker等［11］通過Meta分析研究表明rs2200733可顯著增加房顫患者射頻消融術(shù)后的復發(fā)率，而rs10033464（4q25）、rs13376333（1q21）和 rs7193343（16q22）與房顫消融術(shù)后的復發(fā)無明顯相關(guān)性。但也有研究表明rs2200733多態(tài)性對房顫射頻消融術(shù)后復發(fā)無明顯影響。Choi等［12］通過對韓國人群中1 068例行射頻消融術(shù)的房顫患者研究發(fā)現(xiàn)，rs2200733并不能預測射頻消融術(shù)后房顫的復發(fā)；也證實了rs6843082（4q25）、rs2106261（16q22）和rs13376333（1q21）與房顫患者術(shù)后復發(fā)無相關(guān)性。Roberts等［13］采用多變量邏輯回歸方法對美國人群中295例房撲和（或）房顫患者與469例對照組進行研究分析，也證實rs2200733與心房撲動患者射頻消融術(shù)后房顫的發(fā)生并不相關(guān)。由此可見，關(guān)于rs2200733多態(tài)性影響射頻消融術(shù)后房顫復發(fā)的研究結(jié)果并不一致，具體原因仍不明確，有研究發(fā)現(xiàn)可能與房顫相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性在歐洲和亞洲人群中存在種族差異有關(guān)［14］。

目前關(guān)于rs2200733多態(tài)性可增加射頻消融術(shù)后房顫復發(fā)風險的研究，其機制尚不十分清楚，研究發(fā)現(xiàn)rs2200733上游距離最近（～150 kb）的Pitx2基因與心房肌延伸形成的肺靜脈肌袖有關(guān)，而來自肺靜脈肌袖的觸發(fā)活動易于導致房顫的發(fā)生［15-16］。Mommersteeg等［17］運用基因敲除技術(shù)發(fā)現(xiàn)Pitx2在肺靜脈心肌袖的分化、增殖、遷移中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Chinchilla等［18］的研究表明Pitx2作為心房電生理功能的上游轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，其表達不足可以導致細胞和分子改變，并使心房電解剖重構(gòu)而致心律失常。

2 ACE基因多態(tài)性

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）是調(diào)節(jié)心血管功能的重要系統(tǒng)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）是RAAS的關(guān)鍵酶，主要功能是將無活性的血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）轉(zhuǎn)化成有活性的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），從而收縮血管、升高血壓、促進腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，其中醛固酮起到保鈉、保水、排鉀的作用。ACE基因位于17號染色體長臂（17q23），可編碼ACE，從而發(fā)揮生物化學效應(yīng)。胡曉峰等［19］研究發(fā)現(xiàn)ACE基因rs4353多態(tài)性與房顫復發(fā)相關(guān)，rs4353位點T等位基因為保護因素，可降低房顫患者射頻消融術(shù)后的復發(fā)率。ACE基因在第16內(nèi)含子中存在287 bp重復序列的插入/缺失多態(tài)性（I/D多態(tài)性），含有此片段的為插入型等位基因（I型），無此序列的為缺失型等位基因（D型）［20］。Ueberham等［21］通過對238例行射頻消融術(shù)的房顫患者研究發(fā)現(xiàn)ACE DD基因型可預測房顫消融術(shù)后的復發(fā)，DD基因型房顫患者術(shù)后復發(fā)風險是ID+II基因型患者的2.251倍，認為ACE基因的變異導致的心房纖維化可能與房顫消融術(shù)后的復發(fā)相關(guān)。Zhang等［22］通過對中國漢族人群中193例行射頻消融術(shù)的孤立性房顫患者研究發(fā)現(xiàn)，ACE DD基因型房顫患者術(shù)后復發(fā)風險是ID+II基因型患者的2.68倍。

目前有關(guān)ACE基因?qū)τ诜款澫谛g(shù)后復發(fā)的機制尚無明確統(tǒng)一的認識。Ueberham等［21］研究發(fā)現(xiàn)ACE DD基因型與ID+II基因型相比，其ACE濃度、AngⅡ和TGF-β1水平較高，而較高的ACE、AngⅡ水平可增加左心房纖維化從而引起左心房結(jié)構(gòu)重塑和心肌電活動傳導異常，最終增加房顫的易感性。Lehto等［23］研究發(fā)現(xiàn)左心房心肌纖維化可增加房顫的復發(fā)率。最近研究表明較高的TGF-β1水平也可增加房顫射頻消融術(shù)后的復發(fā)率［24］。

3 rs4845625多態(tài)性

白細胞介素-6（IL-6）和與其他促炎癥因子與房顫的病理生理機制及其射頻消融術(shù)后復發(fā)有關(guān)。rs4845625位于IL-6受體（IL-6R）基因的內(nèi)含子，Schnabel等［25］的Meta分析結(jié)果顯示，rs4845625與白種人的房顫發(fā)生之間存在相關(guān)性（RR=0.90，95%CI：0.85～0.95，P＜0.01），而在非裔美國人中兩者之間無顯著相關(guān)性（RR=0.86，95%CI：0.72～1.03，P=0.09）。Wu 等［26］通過對中國漢族人群中278例房顫患者研究發(fā)現(xiàn)，rs4845625多態(tài)性與房顫的復發(fā)有關(guān)，且rs4845625中的T等位基因較C等位基因更能增加房顫的射頻消融術(shù)后的早期復發(fā)（射頻消融術(shù)后 4周，OR=1.84，95%CI：1.31～2.59，P＜0.01）和晚期復發(fā)（術(shù)后3～12個月，OR=1.92，95%CI：1.30～2.81，P＜0.01），結(jié)果表明 IL-6R信號通路或炎癥在房顫射頻消融術(shù)后復發(fā)中發(fā)揮重要作用。

關(guān)于rs4845625多態(tài)性增加房顫射頻消融術(shù)后復發(fā)的機制仍不十分清楚。普遍認為炎癥在房顫射頻消融術(shù)后的復發(fā)中起到重要作用。有研究表明單核細胞中CD36的低表達以及血清中低水平的超敏C-反應(yīng)蛋白可能與房顫射頻消融術(shù)后的復發(fā)有關(guān)［27-28］。Smit等［29］研究表明IL-6可增加房顫射頻消融術(shù)后的風險，并可作為房顫射頻消融術(shù)后復發(fā)的獨立預測因子。但是，Wu［26］等的研究并未發(fā)現(xiàn)rs4845625與IL-6的表達之間存在相關(guān)性。因此，關(guān)于rs4845625增加房顫射頻消融術(shù)后復發(fā)風險的機制仍需進一步探索。

4 血紅素加氧酶-1基因啟動子多態(tài)性

血紅素加氧酶-1（HO-1）是血紅素分解過程中一種重要的限速酶，可將血紅素轉(zhuǎn)化成膽綠素。有研究發(fā)現(xiàn)［30］HO-1基因的啟動子中GT重復序列的長度多態(tài)性可調(diào)控HO-1基因的轉(zhuǎn)錄與表達，并且隨著啟動子中GT重復序列的縮短，HO-1的表達水平增高且活性增強。Hu［31］等通過對205例行房顫射頻消融術(shù)的患者采用多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，HO-1基因的啟動子中GT重復序列的長度多態(tài)性與陣發(fā)性房顫射頻消融術(shù)后的復發(fā)有關(guān)，且復發(fā)組與未復發(fā)組相比，其GT重復序列較短。Hu等［31］認為房顫射頻消融術(shù)通過造成消融處心肌組織產(chǎn)生永久性高熱相關(guān)性損傷，從而阻斷心房肌與肺靜脈之間電信號傳導。而HO-1在各種應(yīng)激反應(yīng)，如抗高熱、抗炎、抗氧化、抗細胞凋亡中發(fā)揮重要作用，因此HO-1可能通過減少射頻消融對心肌細胞的高熱性損傷，導致肺靜脈與心房肌細胞之間的電傳導恢復，從而增加陣發(fā)性房顫術(shù)后復發(fā)的風險。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，rs2200733多態(tài)性、ACE基因多態(tài)性、rs4845625多態(tài)性、HO-1基因啟動子多態(tài)性可影響到射頻消融術(shù)后房顫的復發(fā)。然而其機制并沒有十分明確，仍需要進一步科學研究與臨床實踐。未來臨床醫(yī)生可以根據(jù)基因多態(tài)性對行射頻消融術(shù)的房顫患者進行危險性評分，從而對房顫患者實施不同的個體化診斷與治療，及制定相應(yīng)的術(shù)后隨訪策略。這對于采用射頻消融技術(shù)有效的治療房顫及預防房顫復發(fā)具有重要的臨床意義。

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Effectsof Gene Polymorphismson Recurrenceof Atrial Fibrillation after radiofrequency Ablation

DONGHaicui，WANGXianghai*
（Department of Cardiology， Yijishan Hospital， Wannan Medical College， Wuhu 241001， China）

Atrial fibrillation（AF），with increasing morbidity and mortality，is the most common clinical arrhythmia，which can cause heart failure and increase the risk of stroke and the mortality of cardiovascular disease.Therefore，there is an urgent need for effective therapy.In recent years，radiofrequency ablation has been gradually developed into one of the most powerful techniques for treating AFwith high safety and excellent therapeutic effect.However，the recurrence rate of AFafter radiofrequency ablation is still high（up to20%-60%）.Therefore，it is important to investigate therisk factors for therecurrenceof AFafter radiofrequency ablation.Besides the traditional factors，such as gender，age，hypertension and body mass index，many studies have reported that gene polymorphisms were associated with the recurrence of AF after radiofrequency ablation.In this article，the effect of gene polymorphismson therecurrenceof AFafter radiofrequency ablation and itsrelated mechanismswerereviewed.

genepolymorphism； atrial fibrillation；radiofrequencyablation；postoperativerecurrence

R541.7

A

1008-2344（2017）05-0440-04

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.05.018

汪祥海（1969—），男（漢），主任醫(yī)師，教授，研究方向：心律失常和心力衰竭的基礎(chǔ)與臨床研究.Email：wangxianghai6901@163.com

2017-03-29

（毛亞萍編輯）