半乳糖凝集素—1病理生理作用的研究進(jìn)展

劉健楠

摘 要 半乳糖凝集素為S-型凝集素，可特異性識(shí)別β-半乳糖苷鍵。在半乳糖凝集素家族成員中，半乳糖凝集素-1的發(fā)現(xiàn)最早。該文綜述了半乳糖凝集素-1在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)方面的作用及生成的腫瘤免疫特權(quán)。在免疫調(diào)節(jié)方面，通過(guò)介導(dǎo)T細(xì)胞的激活和死亡影響機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)；半乳糖凝集素產(chǎn)生的腫瘤免疫特權(quán)，對(duì)治療癌癥有重要的指導(dǎo)意義。

關(guān)鍵詞 半乳糖凝集素-1；免疫調(diào)節(jié)；免疫特權(quán)；T細(xì)胞

中圖分類號(hào)：R346 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號(hào)：1673-890X（2016）01--02

在盤基網(wǎng)柄菌的細(xì)胞黏液霉菌中檢測(cè)到網(wǎng)柄菌凝集素-1和在電鰻的發(fā)電組織中檢測(cè)到電凝集素以來(lái)，β-半乳糖苷結(jié)合凝集素或半乳糖凝集素家族備受關(guān)注。直到20世紀(jì)90年代末，大量的實(shí)驗(yàn)證據(jù)證明了半乳糖凝集素在調(diào)控生理和病理進(jìn)程中所起的作用，尤其是關(guān)系到調(diào)控免疫細(xì)胞的內(nèi)穩(wěn)態(tài)和炎癥反應(yīng)[1]。半乳糖凝集素家族成員有著典型氨基酸序列和對(duì)β-半乳糖苷有吸引力的保守糖基類識(shí)別域（Carbohydrate-Recognition Domains，CRD）。迄今為止，已鑒定出15種哺乳動(dòng)物的凝集素，可分為原型凝集素（有1個(gè)CRD）、串聯(lián)重復(fù)型凝集素（有2個(gè)串聯(lián)CRD）、嵌合型凝集素（包含一段短的氨基酸串聯(lián)重復(fù)序列，該序列延伸并結(jié)合到CRD上，例如凝集素-3）。某些原型半乳糖凝集素以二聚體形式存在；串聯(lián)重復(fù)型半乳糖凝集素有2個(gè)糖基類結(jié)合位點(diǎn)；當(dāng)凝集素-3結(jié)合多價(jià)糖類的時(shí)候可形成低聚物[2]。

半乳糖凝集素-1是最早發(fā)現(xiàn)的半乳糖凝集素家族成員。其結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，常以二聚的形式存在并發(fā)揮作用，是典型的原型凝集素。半乳糖凝集素-1在組織分布廣泛并發(fā)揮著不可替代的作用，在此，對(duì)其免疫調(diào)節(jié)作用和致耐受性簡(jiǎn)單概述。

1 半乳糖凝集素-1的免疫調(diào)節(jié)作用

在過(guò)去10 a間，許多實(shí)驗(yàn)室都在研究半乳糖凝集素-1的免疫調(diào)節(jié)作用。越來(lái)越多的研究表明，在胸腺發(fā)育期間和外周受到刺激后，半乳糖凝集素-1能抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)人類和鼠科動(dòng)物T細(xì)胞凋亡。另外，Dias-Baruf?等報(bào)道了半乳糖凝集素-1能誘導(dǎo)磷脂酰絲氨酸暴露，所以它能在沒(méi)有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的情況下，幫助白血球翻轉(zhuǎn)。不同的細(xì)胞表面糖類復(fù)合物也可能是半乳糖凝集素-1初級(jí)受體，如CD45、CD43、CD2、CD3和CD7。半乳糖凝集素-1與T細(xì)胞結(jié)合，能使有標(biāo)記的糖蛋白再分布到被隔離的膜微區(qū)。Nguyen等已證實(shí)了CD45依賴其自身糖基化狀態(tài)，對(duì)半乳糖凝集素-1介導(dǎo)的T細(xì)胞死亡起著正調(diào)控或負(fù)調(diào)控作用。CD45+T細(xì)胞缺少核心2β-1，6 N-乙酰氨基葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶（C2GnT）——一種對(duì)在T細(xì)胞表面糖蛋白中的O-多糖上生成的樹(shù)突狀結(jié)構(gòu)有反應(yīng)的酶，但它可抵抗半乳糖凝集素-1介導(dǎo)的細(xì)胞死亡[1]。此外，也有實(shí)驗(yàn)表明半乳糖凝集素-1介導(dǎo)T細(xì)胞死亡過(guò)程中，ST6Gal I型唾液酸轉(zhuǎn)移酶通過(guò)選擇性地修飾其CD45上的N-多糖，對(duì)T細(xì)胞死亡起負(fù)調(diào)控作用。另外，半乳糖凝集素-1可上調(diào)激活的T淋巴細(xì)胞上IFN-γ受體的α鏈和β鏈的表達(dá)量，雙鏈的表達(dá)量越高，細(xì)胞越容易受IFN-γ介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用的影響。

此外，半乳糖凝集素-1也被證實(shí)可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞的激活和影響細(xì)胞因子的產(chǎn)量。Vespa等證明了半乳糖凝集素-1在鼠科動(dòng)物T細(xì)胞雜交瘤克隆上，可作為T細(xì)胞受體（TCR）的信號(hào)調(diào)節(jié)器，調(diào)控TCR誘導(dǎo)的IL-2產(chǎn)量。Marta等使用人類同種異體T細(xì)胞模型，證明了可選擇性的機(jī)制能實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞的低反應(yīng)性，正如所證實(shí)的在有活性的非凋亡T細(xì)胞群中通過(guò)Th1細(xì)胞因子產(chǎn)量來(lái)選擇性抑制一樣。然而，在沒(méi)有誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡的情況下，低濃度的半乳糖凝集素-1通過(guò)已激活的T細(xì)胞抑制T細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白的粘附，消除如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和IFN-γ等促炎因子產(chǎn)物。此外，Van Der Leij等近期報(bào)道了未激活和激活的CD4+和CD8+T細(xì)胞暴露在重組半乳糖凝集素-1中，IL-10 mRNA和蛋白水平明顯增加。

在克氏錐蟲感染模型中發(fā)現(xiàn)，在被感染的老鼠中隔離的腹膜巨噬細(xì)胞中，半乳糖凝集素-1對(duì)寄生蟲繁殖具有雙相調(diào)控。低劑量的半乳糖凝集素-1能促進(jìn)了寄生蟲的增殖，而高劑量的半乳糖凝集素-1反而降低了細(xì)胞內(nèi)無(wú)鞭毛體的數(shù)量。

同其他細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子類似，半乳糖凝集素-1會(huì)依賴內(nèi)在因素，如分離蛋白的物理化學(xué)特性、培養(yǎng)時(shí)的穩(wěn)定性、濃度和氧化還原狀態(tài)，還有一些外在因素，如靶細(xì)胞類型、大環(huán)境和微環(huán)境等，因此顯示出“雙刃劍”的效果。

2 半乳糖凝集素-1生成的腫瘤免疫特權(quán)

近年來(lái)，對(duì)“免疫特權(quán)部位”——未發(fā)生免疫反應(yīng)的部位和器官的研究尚不明確。利用這些組織活躍的免疫抑制機(jī)制，來(lái)限制炎癥反應(yīng)的擴(kuò)散，如眼、胎盤和生殖器官（卵巢和睪丸）。越來(lái)越多的研究表明，腫瘤已具備了免疫反應(yīng)的逃逸功能，相當(dāng)于免疫特權(quán)部位。癌細(xì)胞中半乳糖凝集素-1的表達(dá)與腫瘤的發(fā)生有關(guān)。在腫瘤部位通過(guò)腫瘤細(xì)胞分泌半乳糖凝集素-1，從而創(chuàng)造出抑制免疫力的微環(huán)境。通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了半乳糖凝集素-1在腫瘤介導(dǎo)的免疫抑制和腫瘤免疫逃逸中的作用。腫瘤組織中免疫抑制力的阻滯和半乳糖凝集素-1的促細(xì)胞凋亡活性，提高了T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤排斥，增加了IFN-γ產(chǎn)生的Th1細(xì)胞的存活率。Le等發(fā)現(xiàn)半乳糖凝集素-1能作為腫瘤組織缺氧和腫瘤免疫權(quán)限的分子連接。他們?cè)谌梭w腫瘤部位發(fā)現(xiàn)在半乳糖凝集素-1的表達(dá)和T細(xì)胞的存在度有很強(qiáng)的負(fù)相關(guān)性，與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌病人的情況一致[2]。半乳糖凝集素-1通過(guò)對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞存活率的負(fù)調(diào)控形成腫瘤的免疫特權(quán)。鑒于半乳糖凝集素-1具有較強(qiáng)的免疫抑制效果。因此，它可能成為癌癥的治療的研究目標(biāo)。

3 總結(jié)

在半乳糖凝集素家族中，半乳糖凝集素-1具有重要作用。通過(guò)對(duì)多種疾病模型的研究，已發(fā)現(xiàn)半乳糖凝集素-1潛在的重大臨床價(jià)值。除半乳糖凝集素-1外，半乳糖凝集素-2、-3、-4、-8均有不同程度的免疫調(diào)節(jié)作用，但其具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

參考文獻(xiàn)

[1]Nguyen JT， Evans DP， Galvan M et al. CD45 Modulates Galectin-1-induced T Cell Death：Regulation by Expression of Core 2 O-glycans[J].J Immunol，2001（167）：5697–5707.

[2]Le QT， Shi G， Cao H et al. Galectin-1： A Link Between Tumor Hypoxia and Tumor Immune Privilege[J].J ClinOncol，2005（23）：8932–8941.

（責(zé)任編輯：劉昀）