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    衡力R改善眉間紋的安全性和有效性

    2012-04-29 02:28:20陳平紆等
    中國(guó)美容醫(yī)學(xué) 2012年21期
    關(guān)鍵詞:A型肉毒毒素

    陳平紆等

    [摘要]目的:評(píng)價(jià)衡力R改善眉間紋的安全性和有效性。方法:采用不同劑量、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的優(yōu)效性試驗(yàn)設(shè)計(jì),將安慰劑以及100單位/瓶和50單位/瓶衡力R用2.5ml氯化鈉注射液復(fù)溶,在左右皺眉肌各取2位點(diǎn),降眉間肌取1位點(diǎn),每1位點(diǎn)肌肉內(nèi)注射0.1ml。結(jié)果:對(duì)488例受試者為期120天的觀察,有效性結(jié)果顯示:20單位組優(yōu)于10單位組,10單位組優(yōu)于安慰劑組;安全性結(jié)果顯示:發(fā)生不良事件81例138例次,不良反應(yīng)為69例81例次,沒(méi)有嚴(yán)重不良事件。結(jié)論:衡力R10單位、20單位,在改善眉間紋方面,與安慰劑相比,療效確切,高劑量組(20單位)要優(yōu)于低劑量組(10單位),但是,兩劑量組之間不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)差異。

    [關(guān)鍵詞]A型肉毒毒素;降眉間??;皺眉??;眉間紋;衡力R

    [中圖分類號(hào)]R622[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[文章編號(hào)]1008-6455(2012)11-1895-06

    A型肉毒毒素能抑制乙酰膽堿釋放,從而有效地阻斷神經(jīng)-肌肉接頭處的神經(jīng)傳導(dǎo),達(dá)到藥物依賴性、暫時(shí)性肌肉松弛麻痹[1-4]。1987年,Carruthers等首次將A型肉毒毒素應(yīng)用于面部表情肌除皺以來(lái)[5-8],人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它不僅能獲得不可思議的美容效果,而且安全性很好,更值得稱道的是這種治療不影響正常的工作和生活[9-10]。

    由于面部的動(dòng)力性皺紋源于皮下表情肌的收縮,因此可通過(guò)注射A型肉毒毒素以減少表情肌的張力,暫時(shí)性改善面部的動(dòng)力性皺紋。本試驗(yàn)旨在采用不同劑量、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì),首次評(píng)價(jià)蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司生產(chǎn)的、擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的衡力R(注射用A型肉毒毒素)改善眉間紋的安全性和有效性。

    1資料和方法

    1.1資料

    1.1.1研究對(duì)象:受試者來(lái)自2009年12月~2010年5月在中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院等7個(gè)中心,年齡18~65歲,共488例,安慰劑組、10單位組、20單位組分別為122、183、183例。

    1.1.2試驗(yàn)用藥物

    1.1.2.1試驗(yàn)藥物:衡力R 50單位/瓶,生產(chǎn)批號(hào)20090203,有效期至2012年2月17日;衡力R100單位/瓶,生產(chǎn)批號(hào)20090302,有效期至2012年3月12日。

    1.1.2.2安慰劑:不含有衡力R活性成分,僅含有輔料成分。生產(chǎn)批號(hào)20091103,有效期至2012年11月29日。

    1.2方法

    1.2.1研究設(shè)計(jì):不同劑量、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的優(yōu)效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

    1.2.2注射方法:取2.5ml氯化鈉注射液復(fù)溶試驗(yàn)藥物,其中每瓶100單位和50單位復(fù)溶后,每0.1ml中分別含有4單位和2單位A型肉毒毒素。如圖所示,在左右皺眉肌各取2位點(diǎn)(合計(jì)4位點(diǎn)),降眉間肌取1位點(diǎn),每1位點(diǎn)肌肉內(nèi)注射0.1ml。

    1.2.3療效評(píng)級(jí)及標(biāo)準(zhǔn)

    1.2.3.1主要療效評(píng)級(jí)及標(biāo)準(zhǔn):研究者對(duì)受試者盡力皺眉時(shí)眉間紋嚴(yán)重程度評(píng)級(jí):臨床試驗(yàn)中療效終點(diǎn)為注射后第30天,評(píng)級(jí)分為4級(jí)(0=沒(méi)有皺紋,1=輕微皺紋,2=中度皺紋,3=重度皺紋)。治療有效定義為注射后受試者盡力皺眉時(shí)眉間紋評(píng)級(jí)0級(jí)或1級(jí)。優(yōu)效定義為試驗(yàn)組(20單位組)應(yīng)至少優(yōu)于安慰劑組30%,故優(yōu)效性界值設(shè)為30%。并比較各組在此標(biāo)準(zhǔn)上治療有效率的差異

    1.2.3.2次要療效評(píng)級(jí)及標(biāo)準(zhǔn)

    1.2.3.2.1研究者對(duì)受試者平靜狀態(tài)時(shí)眉間紋嚴(yán)重程度評(píng)級(jí):評(píng)級(jí)分為4級(jí),同1.2.3.1項(xiàng)主要療效評(píng)級(jí)及標(biāo)準(zhǔn)。治療有效定義為注射后受試者靜態(tài)時(shí)眉間紋評(píng)級(jí)0級(jí)或1級(jí),并比較各組在此標(biāo)準(zhǔn)上治療有效率的差異。

    1.2.3.2.2 受試者對(duì)眉間紋改善的總體自我評(píng)價(jià):與注射前照片比較,評(píng)級(jí)分為9級(jí),從+4(完全改善)至-4(極度惡化)。治療有效定義為注射后受試者盡力皺眉時(shí)眉間紋改善度在+2(中度改善)及其之上為有效,并比較各組在此標(biāo)準(zhǔn)上治療有效率的差異。

    1.2.3.2.3受試者滿意度自我評(píng)價(jià):與注射前照片比較,評(píng)級(jí)分為7級(jí),從0(非常滿意)至6(很不滿意)。治療滿意度定義為1級(jí)(部分部位滿意)及以上為有效,并比較各組在此標(biāo)準(zhǔn)上治療有效率的差異。

    1.2.3.3 第三方評(píng)價(jià)法:因?yàn)榀熜гu(píng)價(jià)的主觀性,所以研究者在盡力皺眉狀態(tài)下和平靜狀態(tài)下對(duì)受試者眉間紋嚴(yán)重程度評(píng)級(jí)結(jié)果,以第三方照片審核委員會(huì)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)為標(biāo)準(zhǔn)。

    1.2.4安全性評(píng)價(jià):在整個(gè)觀察期間,監(jiān)測(cè)不良事件。注射前后及各隨訪時(shí)間點(diǎn)對(duì)心率、血壓、血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖進(jìn)行檢查。

    1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    1.2.5.1 統(tǒng)計(jì)分析采用SAS 8.2統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn),當(dāng)P≤0.05時(shí),檢驗(yàn)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。定量指標(biāo)的描述計(jì)算均值(Mean)、標(biāo)準(zhǔn)差(SD)、中位數(shù)(Median)、最大值(Max)、最小值(Min);分類指標(biāo)的描述用各類的例數(shù)(n)及百分?jǐn)?shù)(%)。

    1.2.5.2 入組情況基線特征:采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)對(duì)受試者的年齡、性別、身高、體重、收縮壓、舒張壓、心率、呼吸次數(shù)、面部除皺史、伴隨疾病及癥狀、合并用藥、藥物過(guò)敏等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

    1.2.5.3 基線可比性分析:對(duì)三組受試者盡力皺眉狀態(tài)下眉間紋嚴(yán)重程度評(píng)級(jí),采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)對(duì)組間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

    1.2.5.4 療效指標(biāo)分析:主要療效指標(biāo),對(duì)注射后各隨訪時(shí)間點(diǎn)受試者盡力皺眉時(shí)眉間紋嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)描述,采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)對(duì)組間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。。

    對(duì)三組及各中心的有效率情況進(jìn)行描述,組間比較采用考慮中心因素的CMH 卡方檢驗(yàn),并計(jì)算兩個(gè)劑量組相對(duì)于安慰劑組的有效率差異的雙側(cè)95%可信區(qū)間,將可信區(qū)間下限和優(yōu)效界值30%進(jìn)行比較,大于此值判為優(yōu)效。

    次要療效指標(biāo):同主要療效指標(biāo)。

    1.2.6 隨訪:?jiǎn)未巫⑸浜笥^察120天。注射后第7天、第30天、第60天、第120天進(jìn)行眉間紋嚴(yán)重程度評(píng)級(jí),并記錄不良事件。

    2結(jié)果

    2.1受試者入組概況和特征:表1顯示:7個(gè)中心計(jì)劃入組488例,實(shí)際入組488例(安慰劑組、10單位組、20單位組分別為122、183、183例)。平均年齡43.71±9.56(安慰劑組、10單位組、20單位組分別為44.34、44.20、42.79,P=0.222)。女性(85.04%)志愿者多于男性(14.96%)。所有病例均完成注射,故全分析集(FAS)共488例;安全性分析集(SS)共488例,均占入組病例的100%。試驗(yàn)期間脫落病例21例(安慰劑組5例,10單位組9例,20單位組7例),主要療效指標(biāo)缺失4例(安慰劑組1例,10單位組2例,20單位組1例),脫窗13例(安慰劑組5例,10單位組5例,20單位組3例),合并服用藥物影響研究藥物療效判定1例(20單位組1例),故符合方案集(PPS)共449例(安慰劑組111例,10單位組167例,20單位組171例),占入組病例的92.01%。

    表2顯示:三組人口學(xué)信息、病史、生命體征、體格檢查組間比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?;€時(shí)研究者對(duì)盡力皺眉狀態(tài)下眉間紋嚴(yán)重程度評(píng)級(jí)(安慰劑組、10單位組、20單位組分別為中度65.57%、67.21%、70.49;重度34.43%、32.79%、29.51%)組間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.642)。說(shuō)明組間可比性、均衡性好。入組488例,均進(jìn)入結(jié)果分析。

    2.2 主要療效:研究者對(duì)盡力皺眉狀態(tài)下眉間紋改善的有效率結(jié)果表明(表3),三組間差異有高度的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),進(jìn)一步兩兩比較,兩劑量組優(yōu)于安慰劑組,20單位組優(yōu)于10單位組。20單位組和10單位組與安慰劑組比較,優(yōu)效性成立(表4)。

    2.3 次要療效

    2.3.1研究者對(duì)平靜狀態(tài)下眉間紋改善的有效率(表5),三組間差異有高度的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),進(jìn)一步的兩兩比較,20單位組和10單位組優(yōu)于安慰劑組, 20單位組在第30天和第60天時(shí)眉間紋改善的有效率優(yōu)于10單位組(P=0.029,P=0.047),但是,第7天和第120天時(shí)10單位組和20單位組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.149,P=0.093)。20單位組和10單位組與安慰劑組比較,因可信限區(qū)間下限沒(méi)有超過(guò)優(yōu)效界值30%,優(yōu)效性不成立(表6)。

    2.3.2 受試者對(duì)眉間紋改善的總體自我評(píng)價(jià)(表7),三組間差異有高度的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),進(jìn)一步的兩兩比較,20單位組優(yōu)于10單位組,10單位組優(yōu)于安慰劑組,與主要療效終點(diǎn)的結(jié)果相符。

    2.3.3受試者滿意度(表8),三組間差異有高度的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),進(jìn)一步的兩兩比較,20單位組優(yōu)于10單位組,10單位組優(yōu)于安慰劑組,與主要療效終點(diǎn)的結(jié)果相符。

    2.4安全性

    2.4.1在不同劑量、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中, 488例、年齡18~65歲受試者,在120天的觀察期內(nèi)(表9)不良事件發(fā)生81例138例次,不良反應(yīng)發(fā)生69例81例次,未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。不良事件發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率在安慰劑組與試驗(yàn)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),但是,進(jìn)一步兩兩比較,10單位組與20單位組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.000)。

    與安慰劑組比較(表10),10單位組和20單位組的不良事件主要集中在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)異常,表現(xiàn)為頭痛、頭暈、頭脹、頭重感、面部表情缺失等。眼部異常,表現(xiàn)為眼瞼下垂、眼皮沉重感、眼瞼水腫、脹痛、眼周紅腫、眼部異常感、視覺(jué)異常等。注射部位異常,表現(xiàn)為注射部位腫脹、疼痛、瘙癢、麻木、丘疹、不快感、燒灼感。胃腸系統(tǒng)異常,表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、胃腸脹氣。皮膚及其附件異常,表現(xiàn)為面部紅斑、紅疹、瘙癢、水腫。這也是衡力R最為常見(jiàn)的不良反應(yīng)。三組治療前后血尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查均未發(fā)現(xiàn)異常變化。

    本次臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示:衡力R(10單位、20單位),在改善眉間紋方面,與安慰劑相比,療效確切,且高劑量(20單位)要優(yōu)于低劑量(10單位);同時(shí),兩劑量組不良事件發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,即隨著劑量的增加不良事件發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率沒(méi)有增加。

    3討論

    肉毒毒素作為神經(jīng)-肌肉傳導(dǎo)阻斷劑,最早應(yīng)用于斜視、眼瞼痙攣、面部痙攣、斜頸等治療,之后逐步擴(kuò)大至肌張力障礙等一系列疾病[11]。2000年以后,國(guó)外又將其應(yīng)用于美容除皺領(lǐng)域,并廣泛用于改善眉間紋,此適應(yīng)證已先后在加拿大、澳大利亞、美國(guó)、法國(guó)、意大利、英國(guó)、德國(guó)、日本等國(guó)家批準(zhǔn)使用[12]。

    本試驗(yàn)主要療效終點(diǎn)10單位組和20單位組分別為73.77%和87.43%。美國(guó)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果[13-14]20單位組為80%;日本Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果[15],10單位組、20單位組分別為86.4%、88.6%,證明療效與國(guó)外同類產(chǎn)品相當(dāng)。

    本試驗(yàn)主要療效終點(diǎn)組間有效率差, 20單位組比安慰劑組為84.97%(79.4,90.5),10單位組比安慰劑組為71.31%(64.4,78.3),20單位組比10單位組為13.66%(5.7,21.6),與文獻(xiàn)[15-20]報(bào)道一致。

    本試驗(yàn)主要療效第7天10單位組和20單位組的有效率(71.58%和85.79%),與第30天達(dá)到高峰時(shí)(73.77%和87.43%)比較,差異小,說(shuō)明藥物起效及達(dá)到療效高峰時(shí)間迅速,與文獻(xiàn)[15-20]報(bào)道的一致。

    本試驗(yàn)主要療效在療效持續(xù)方面, 10單位組和20單位組的有效率,第30天(73.77%和87.43%)與第120天(30.6%,和60.66%)比較, 20單位組優(yōu)于10單位組,呈現(xiàn)量效依賴關(guān)系,20單位組療效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),因此,針對(duì)中國(guó)人,推薦使用20單位治療劑量,在達(dá)到療效的同時(shí),減少短期內(nèi)反復(fù)注射。

    本試驗(yàn)主要療效終點(diǎn)“盡力皺眉狀態(tài)下眉間紋改善的有效率”與次要療效終點(diǎn)中“平靜狀態(tài)下眉間紋改善的有效率”率差比較,兩劑量組與安慰劑組間,前者的可信限區(qū)間的下限大于優(yōu)效界值30%,達(dá)到優(yōu)效,后者可信限區(qū)間的下限小于優(yōu)效界值30%,未達(dá)到優(yōu)效。證明A型肉毒毒素對(duì)動(dòng)力性皺紋有效。

    本試驗(yàn)次要療效中“平靜狀態(tài)下眉間紋改善的有效率”,在第30天、第60天20單位組(91.67%、87.57%)優(yōu)于10單位組(84.18%、80.34%),組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但是在第7天、第120天20單位組(86.26%、80.68%)與10單位組(80.77%、73.56%)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),與主要療效“盡力皺眉狀態(tài)下眉間紋改善的有效率”比較,在各隨訪時(shí)間點(diǎn),20單位組和10單位組間差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。進(jìn)一步證明了A型肉毒毒素主要針對(duì)的是動(dòng)力性的皺紋,也進(jìn)一步為臨床使用20單位治療劑量提供依據(jù)。

    本試驗(yàn)發(fā)生的所有不良事件均為常見(jiàn)不良反應(yīng),并且是輕度和暫時(shí)性,其中安慰劑組8例11例次,與文獻(xiàn)報(bào)道一致[12-20],沒(méi)有收集到新的不良事件。未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。10單位組、20單位組發(fā)生率均高于安慰劑組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001);但是,10單位組與20單位組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.000)。

    中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)異常:安慰劑組2.46%(3/122)、 10單位組8.74%(16/183)和20單位組的7.10%(13/183)。其中頭痛10單位組9例(4.92%)和20單位組7例(3.83%);頭暈10單位組5例(2.73%)和20單位組4例(2.19%);頭重感兩劑量組各1例(0.55%)等。

    眼部異常:安慰劑組0.00%(0/122)、10單位組4.92%(9/183)和20單位組7.10%(13/183)。其中眼瞼下垂10單位組4例(2.19%)和20單位組3例(1.64%);眼皮沉重感10單位組0和20單位組5例(2.73%);眼瞼水腫10單位組3例(1.64%)和20單位組例4(2.19%)等。

    注射部位異常:安慰劑組1.64%(2/122)、10、20單位組均為4.92%、(9/183)。其中注射部位腫脹10單位組4例(2.19%)和20單位組1例(0.55%);疼痛10單位組3例(1.64%)和20單位組2例(1.09%);瘙癢10單位組2例(1.09%)和20單位組1例(0.55%);不快感10單位組1例(0.55%)和20單位組4例(2.19%)等。

    本試驗(yàn)中,上呼吸道感染病例安慰劑組0.82%(1/122)、10單位組2.19%(4/183)和20單位組5.46%(10/183),高于文獻(xiàn)報(bào)道,其中研究者判斷為肯定無(wú)關(guān)的2例,可能無(wú)關(guān)的9例,可能有關(guān)的4例。進(jìn)一步分析,可能有關(guān)的4例報(bào)告均集中于同一家醫(yī)院,且為20單位組,上呼吸道感染與衡力R的相關(guān)性尚需進(jìn)一步研究。

    本試驗(yàn)僅僅評(píng)價(jià)了衡力R單次注射、觀察120天的安全性和有效性,對(duì)于長(zhǎng)期反復(fù)、重復(fù)注射同一塊肌肉的安全性、有效性、穩(wěn)定性以及抗體產(chǎn)生等尚需進(jìn)一步研究。

    總之,衡力R改善眉間紋,簡(jiǎn)便易行,起效快,無(wú)痛苦,不良反應(yīng)發(fā)生率低,安全可靠,不影響工作和生活。

    致謝:感謝我國(guó)著名肉毒毒素及其推廣應(yīng)用專家王蔭椿教授對(duì)本文的審閱和修改。

    [參考文獻(xiàn)]

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    [收稿日期]2012-04-25 [修回日期]2012-08-18

    編輯/張惠娟

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