利伐沙班等治療脊柱融合術(shù)后下肢肌間靜脈血栓的療效觀察

李信華，王　蔚，李曉嵐

(1.武漢市漢口醫(yī)院藥劑科，武漢430012；2.武漢市漢口醫(yī)院骨外科，武漢430012；3.武漢市漢口醫(yī)院兒科，武漢430012)

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利伐沙班等治療脊柱融合術(shù)后下肢肌間靜脈血栓的療效觀察

李信華1，王蔚2，李曉嵐3

(1.武漢市漢口醫(yī)院藥劑科，武漢430012；2.武漢市漢口醫(yī)院骨外科，武漢430012；3.武漢市漢口醫(yī)院兒科，武漢430012)

摘要：目的探討利伐沙班、伊諾肝素和低分子肝素鈣對(duì)脊柱融合術(shù)后下肢肌間靜脈血栓的治療效果。方法回顧性分析40例脊柱融合術(shù)后發(fā)生下肢肌間靜脈血栓的患者62例肢體的臨床資料，分別用利伐沙班(20例)，伊諾肝素(21例)和低分子肝素鈣(21例)治療，療程均為1～3個(gè)月，用彩超觀察血栓的消失情況，觀察治療過程中的不良反應(yīng)。結(jié)果治療后，利伐沙班組和低分子肝素鈣組的總有效率均高于伊諾肝素組(P<0.05)；利伐沙班組和低分子肝素鈣組血小板功能相關(guān)參數(shù)、內(nèi)皮細(xì)胞功能相關(guān)參數(shù)與不良反應(yīng)發(fā)生率均低于伊諾肝素組(P<0.05)；而利伐沙班組和低分子肝素鈣組之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論低分子肝素鈣和利伐沙班治療脊柱融合術(shù)后急性肌間靜脈血栓療效強(qiáng)，安全性較高，但服藥方式不同，可根據(jù)患者的需要靈活使用。

關(guān)鍵詞：利伐沙班；低分子肝素；伊諾肝素；血栓

血栓是脊柱融合術(shù)后的災(zāi)難性并發(fā)癥，治療不當(dāng)可導(dǎo)致患者死亡。脊柱融合術(shù)后常出現(xiàn)下肢肌間靜脈血栓，發(fā)生率約為1.4%～2.2%。與下肢深靜脈血栓不同，下肢肌間靜脈血栓臨床癥狀往往不典型，早期如果不進(jìn)行及時(shí)、恰當(dāng)?shù)刂委煟∏闀?huì)迅速發(fā)展。如果采用與治療深靜脈血栓相同的方案，又容易導(dǎo)致出血等并發(fā)癥。對(duì)于急性下肢肌間靜脈血栓的治療，臨床上還有爭(zhēng)議[1-2]。為此，我們對(duì)40例患者的62例肢體肌間靜脈血栓患者采用不同方案進(jìn)行治療，為臨床提供指導(dǎo)。

1資料與方法

1.1臨床資料我院2011年1月～2015年1月收治的40例脊柱融合術(shù)后發(fā)生下肢肌間靜脈血栓的患者，共62例肢體，回顧性分析相關(guān)臨床資料。其中男22例(32例下肢)，女18例(30例下肢)，年齡48～82歲，平均59.5±11.2歲。原發(fā)疾?。貉挡环€(wěn)13例，腰椎管狹窄伴椎間盤突出癥14例，單純腰椎間盤突出癥或其他疾病13例。臨床表現(xiàn)主要是患肢脹痛，伴有緊縮感。輕度腫脹，肌張力正常，部分患者Homan征陽(yáng)性，Neuhof征陽(yáng)性。所有患者均經(jīng)血管彩超確診。其中跖靜脈叢23例肢體，小腿肌間靜脈叢23例肢體，大腿內(nèi)側(cè)收肌靜脈叢16例肢體。排除合并深靜脈血栓患者；病程≥14 d患者；有抗凝藥物使用禁忌證患者；未配合隨訪患者；伴有糖尿病、高血壓、高血脂以及下肢靜脈曲張患者。所有患者按照治療方法不同分為3組：利伐沙班組(13例，20例下肢)，伊諾肝素組(14例，21例下肢)和低分子肝素鈣組(13例，21例下肢)。3組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2治療方法利伐沙班組患者于術(shù)后6 h開始口服利伐沙班片(Bayer Pharman AG提供)10 mg，每日1次；伊諾肝素組于術(shù)后6 h開始皮下注射伊諾肝素(由Aventis Intercontinental提供) 0.4 mL(4 000 u)；低分子肝素鈣組于術(shù)后12 h開始皮下注射低分子肝素鈣(由Glaxo Wellcome Production提供)5 000 u，每日1次。治療同時(shí)給予踝泵間歇充氣等物理治療。同時(shí)給予邁之靈片(德國(guó)禮達(dá)大藥廠)，飯后口服，早晚各1次，每次300 mg。療程均為1～3個(gè)月，指導(dǎo)患者進(jìn)行下肢和腰背肌功能鍛煉。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1療效判定治療完成后進(jìn)行隨訪，每次隨訪內(nèi)容為攝血管彩超和分析血栓段靜脈再通率[3]。療效主要分為：(1)治愈：臨床癥狀完全消失，栓塞段靜脈完全再通，管腔無(wú)擴(kuò)張，管腔無(wú)增厚；(2)好轉(zhuǎn)：臨床癥狀消失，栓塞段靜脈部分再通，可伴管壁和管腔變化；(3)無(wú)效：臨床癥狀仍然存在，栓塞段靜脈仍阻塞；(4)復(fù)發(fā)：停止治療后臨床癥狀再次出現(xiàn)，栓塞段靜脈或其他段肌間靜脈出現(xiàn)新發(fā)血栓?？傆行?治愈+好轉(zhuǎn)。

1.3.2血小板功能和內(nèi)皮細(xì)胞功能評(píng)價(jià)取血漿標(biāo)本，以3 000 r·min-1離心分離，-80 ℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血漿活化蛋白 C(APC)、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)及血管性血友病因子(vWF) 含量(ELISA試劑盒由美國(guó)安迪生物科技有限公司提供)。采用比濁法測(cè)定ADP誘導(dǎo)血小板聚集率，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA法)檢測(cè)血漿P-選擇素(CD62P)和血小板顆粒膜糖蛋白(GPIIb/IIIa)含量(ELISA試劑盒由美國(guó)RD公司提供)。

1.3.3不良反應(yīng)觀察[4]主要觀察嚴(yán)重出血事件，如眼內(nèi)、顱內(nèi)、腹膜后或椎管內(nèi)出血(需要手術(shù)處理或不需要手術(shù)處理，但需要輸血≥ 2個(gè)單位)、切口內(nèi)出現(xiàn)明顯血腫或切口持續(xù)滲血、其他部位皮下血腫，面積≥ 25 cm2、鼻衄或齒齦出血等[4]。

2結(jié)果

2.13組療效對(duì)比見表1。

表13組療效對(duì)比

Tab.1 The curative effect of the 3 groups

組別例數(shù)治愈好轉(zhuǎn)無(wú)效復(fù)發(fā)總有效率/%利伐沙班組201352090.0低分子肝素鈣組211262090.5伊諾肝素組21983280.9χ213.1(1)12.4(2)0.24P0.010.01>0.05

注：(1)利伐沙班組總有效率均高于伊諾肝素組；(2)低分子肝素鈣組總有效率均高于伊諾肝素組。

2.23組血小板功能對(duì)比見表2。

表23組血小板功能對(duì)比

Tab.2 The platelet function of the 3 groups

±s)

注：(1)利伐沙班組和低分子肝素鈣組治療后血小板功能相關(guān)參數(shù)均低于伊諾肝素組；(2)治療前3組血小板功能相關(guān)參數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.33組內(nèi)皮細(xì)胞功能對(duì)比見表3。由表3可知，利伐沙班組和低分子肝素鈣組治療后內(nèi)皮細(xì)胞功能相關(guān)參數(shù)均低于伊諾肝素組。

表33組內(nèi)皮細(xì)胞功能對(duì)比

Tab.3 The endothelial cells function of the 3 groups

±s)

注：(1)利伐沙班組和低分子肝素鈣組治療后內(nèi)皮細(xì)胞功能參數(shù)均低于伊諾肝素組。

2.43組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比見表4。

表43組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比

Tab.4 The adverse reactions of the 3 groups

組別例數(shù)各部位出血切口血腫切口滲血皮下血腫總發(fā)生率/%χ2(1)P利伐沙班組34012111.813.40.01低分子肝素鈣組34011211.813.60.01伊諾肝素組32214125 χ2(2)0.00P>0.05

注：(1)利伐沙班組和低分子肝素鈣組不良反應(yīng)發(fā)生率低于伊諾肝素組；(2)利伐沙班組和低分子肝素鈣組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3討論

小腿肌間靜脈叢主要包括腓腸肌內(nèi)側(cè)靜脈、腓腸肌外側(cè)靜脈和比目魚肌靜脈，主要收集腓腸肌及比目魚肌的回流血液。這些靜脈叢的特點(diǎn)是管腔纖細(xì)，分支較多，缺乏靜脈瓣膜，血流緩慢，因此所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)也較為輕微，不容易察覺。下肢血管彩超對(duì)下肢深靜脈和肌間靜脈血栓診斷的準(zhǔn)確率可達(dá)92.3%[5]，因此本研究采用彩超結(jié)合臨床癥狀進(jìn)行診斷，具有一定的可靠性。

利伐沙班、伊諾肝素和低分子肝素鈣是3種常見的抗凝藥物，但其作用機(jī)制不同。利伐沙班是1種新型的Xa因子抑制劑，與傳統(tǒng)雙香豆素類藥物相比，其在發(fā)揮抗凝作用過程中無(wú)需抗凝血酶Ⅲ介導(dǎo)。De Martino R R等[6]的研究表明，利伐沙班能夠明顯降低DVT的發(fā)生率，且不增加出血的發(fā)生率。伊諾肝素對(duì)抗因子Xa 與因子Ⅱ活性比值高于4，具有強(qiáng)大而持久的抗血栓作用[7]。低分子肝素鈣和伊諾肝素屬于同一類藥物，其對(duì)抗因子Xa與因子Ⅱ活性比值為2.5～5，但是與伊諾肝素不同的是，低分子肝素鈣具有抗血栓的活性，而前者僅具有抗凝和纖溶作用，因此低分子肝素鈣的療效更強(qiáng)，不適用于有血小板減少癥和無(wú)力癥等疾病的患者[8]。在對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響方面，由于利伐沙班主要拮抗Xa因子，而依諾肝素兼具抗X因子和Ⅱ因子作用，因此對(duì)內(nèi)源性和外源性凝血途徑均有一定影響，從理論上來(lái)說更容易對(duì)凝血-出血平衡系統(tǒng)進(jìn)行干擾，血流動(dòng)力學(xué)影響較大。而低分子肝素鈣不僅抗凝血，對(duì)血栓止血和出血功能干擾也較大，因此對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響更大[9]。研究結(jié)果顯示，低分子肝素鈣組治療有效率高于利伐沙班組，而伊諾肝素組最低。而利伐沙班組和低分子肝素鈣組對(duì)血小板功能和內(nèi)皮細(xì)胞的功能影響大于伊諾肝素組，由此可知，在抗凝抗血栓作用方面，利伐沙班和低分子肝素具有更高的優(yōu)越性。內(nèi)皮細(xì)胞是凝血和血栓形成的重要因素，內(nèi)皮細(xì)胞功能下降，將使凝血因子、血小板的聚集和黏附受到影響[10]。研究發(fā)現(xiàn)，3種藥物均可抑制內(nèi)皮細(xì)胞功能，這是本研究的創(chuàng)新點(diǎn)之一。隨后，我們對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行了觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然低分子肝素鈣和利伐沙班片抗血栓作用更強(qiáng)大，但并未增加出血的發(fā)生率，因此可以認(rèn)為是安全的。

綜上所述，低分子肝素鈣和利伐沙班片治療脊柱融合術(shù)后急性肌間靜脈血栓療效肯定，安全性較高，伊諾肝素在正常情況下不作為首選藥物。但是低分子肝素鈣和利伐沙班片服藥方式不同，且具體用藥劑量還需要進(jìn)一步觀察。另外，本研究納入病例較少，容易產(chǎn)生偏倚，還需要進(jìn)一步隨訪，進(jìn)行大樣本統(tǒng)計(jì)。

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The curative effect of rivaroxaban， enoxaparin and low molecular weight heparin in the treatment of lower extremity muscular venous thrombosis after spinal fusion

LIXinhua1，WANG Wei2，LI Xiaolan3

(1.Department of Pharmacy，Hankou Hospital of Wuhan City， Wuhan 430012，China；2. Department of Orthopeadic Surgery, Hankou Hospital of Wuhan City， Wuhan 430012，China；3.Department of Pediatrics, Hankou Hospital of Wuhan City，Wuhan 430012，China )

Abstract:ObjectiveTo investigate the effect of rivaroxaban， enoxaparin and low molecular weight heparin calcium in the treatment of lower limb venous thrombosis after spinal fusion. MethodsA retrospective analysis of 40 cases was performed with clinical data. A total of 62 cases of limb were used, in which rivaroxaban (20 cases)， enoxaparin (21 cases), and low molecular weight heparin calcium (21 cases).The treatment lasted 1-3 months， using color Doppler ultrasound to observe the thrombosis disappearence. In the course of treatment observation of the incidence of adverse reactions. Results After the treatment, the total effective rate of rivaroxaban and LMWH group was higher than that of enoxaparin group(P<0.05)； for rivaroxaban group and LMWH group, the platelet function parameters, endothelial function parameters and adverse events were lower than that of enoxaparin group(P<0.05); while there was no significant difference between the rivaraxaban and low molecular weight hoparin group. ConclusionLMWH calcium and rivaroxaban in the treatment of venous thrombosis after spinal fusion is effective and safe. The medication ways could be adjusted according to the patients need.

Key words:rivaroxaban；low molecular heparin；enoxaparin；thrombosis

(收稿日期：2015-10-23)

中圖分類號(hào)：R972

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1004-2407(2016)03-0310-04

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2016.03.027