關于癌癥成因的爭論

梅娣

作為“萬病之王”的癌癥，越來越多地襲擊我們身邊的人們，但它們究竟是怎樣在人身上發(fā)生的呢，這幾乎是所有人都想弄清的問題。本刊過去也曾刊登相關文章，探討罹患癌癥是否因為運氣不好。實際上，科學家們一直孜孜不倦地尋找著癌癥發(fā)生的根本原因。讓我們看看他們有哪些發(fā)現(xiàn)。

癌癥會傳染嗎？

從目前為止的情況來看，盡管大家談癌色變，但癌癥似乎也有其“可取之處”：就算我們無論如何也無法阻止腫瘤的瘋狂生長，但癌最后也會和宿主同歸于盡。惡性癌細胞即使能夠從“擊敗”患者和腫瘤科醫(yī)生的抵抗過程中“學到”了什么，都會因此化為烏有。癌癥的下一次攻擊，必須從下一個受害者身上重新開始。

所以，我們試想，如果癌細胞有能力傳染給另一個個體，癌癥將不僅有能力從一個器官轉(zhuǎn)移到另一個器官，還可以從一個人轉(zhuǎn)移到另一個人，同時演化出新的致命“技能”。

到目前為止，雖然沒有明確跡象顯示癌癥的傳染性威脅迫在眉睫，但近期發(fā)表的許多論文提出，最終出現(xiàn)具有傳染性的人類癌癥，在醫(yī)學上是有可能的。它不會是一種疾病，比如由病毒傳播引起的宮頸癌;而是癌細胞實際上從一個人轉(zhuǎn)移到另一個人身上，并在這個新地方肆意生長。

迄今為止，只在極為罕見的狀況下發(fā)現(xiàn)過這種情況。比如有一位19歲的化驗室工作人員被帶有結(jié)腸癌細胞的注射器戳傷后，她的手上長出一個腫瘤。一位外科醫(yī)生在手術(shù)工作中被意外割傷后，從患者身上感染了癌癥。癌細胞通過器官移植的途徑，從一個人轉(zhuǎn)移到另一個身上的案例，或者從母親轉(zhuǎn)移到胎兒身上的案例也有很多。

但在每一樁這樣的案例中，癌細胞都存活不了太久。所有現(xiàn)在已知的能躲過本體免疫系統(tǒng)的攻擊，且在個體之間轉(zhuǎn)移的癌癥，都是在其他動物身上發(fā)現(xiàn)的。比如，在實驗室里，癌細胞通過蚊子從一只倉鼠轉(zhuǎn)移到另一只身上。目前，在野外環(huán)境中發(fā)現(xiàn)了三種傳染性癌癥，分別發(fā)生在犬類、袋獾以及砂海螂身上，后者是最近發(fā)現(xiàn)的。

犬類之間傳染的癌癥

我們所知道的最早的例子是一種癌在犬類之間通過交媾轉(zhuǎn)移的—不是感染病毒或細菌后導致的不良反應，而是癌細胞直接從一只犬轉(zhuǎn)移到另一只犬體內(nèi)。英國劍橋大學的安德烈婭·斯特拉科娃和伊麗莎白·P·默奇森2014年發(fā)表的一篇名為《離開宿主依然存活的癌癥》的綜述文章，對相關研究進行了梳理。

這種名為犬類生殖器傳染性腫瘤的疾病，被認為是在1.1萬年前突然出現(xiàn)在一只犬身上，而且以一個單一癌細胞的形式一直傳播至今。為什么這種病會出現(xiàn)在犬類身上，而不是在貓等其他動物身上？原因或許在于作者用文明措辭所說的犬類之間“持久的交媾聯(lián)系”，即在一只母犬和一只公犬持續(xù)約半小時的交媾過程中，會撕裂生殖器官，使腫瘤細胞比較容易通過傷口發(fā)生轉(zhuǎn)移。

通常一種癌癥會在幾年或幾十年的時間里一直在一個生物體內(nèi)發(fā)展，突變積累到一定程度，就會開始顯現(xiàn)威力。但有研究人員提出，這種已經(jīng)存在上萬年之久的犬類癌癥細胞，有可能就像健康細胞一樣，發(fā)展出了一些機制，比如可以修復和穩(wěn)定自身的惡性基因。

早前，癌癥細胞往往是通過破壞患者DNA修復功能而快速生長，引發(fā)瘋狂的突變。中間的某個時刻，古老的犬類生殖器傳染性腫瘤細胞可能改變了行為方式，由此延長自身的壽命。還有一種猜測是，這種癌癥可能改變了犬類的交媾方式，使之更利于這種疾病的傳播和腫瘤細胞的存活。

袋獾

袋獾面部腫瘤的傳染

第二種傳染性癌癥是在20世紀90年代中期發(fā)現(xiàn)于袋獾身上。它們在相互撕咬對方的臉時，會把惡性腫瘤細胞傳給其他同類。盡管可能比較難以引起人們的同情，但這種袋獾面部腫瘤疾病的確威脅到了這一物種的生存，使它們?yōu)l臨滅絕。

因為例子非常少，所以可轉(zhuǎn)移的癌癥很容易被當作一種反常的現(xiàn)象，不予重視。但是2015年12月，澳大利亞塔斯馬尼亞大學和英國劍橋大學的科學家們聯(lián)合發(fā)表在《美國國家科學院院刊》上的論文表示，袋獾還在傳播另一種癌癥，與前一種癌癥的基因組成截然不同。這種生物身上會出現(xiàn)一種這樣的癌癥，就已經(jīng)夠奇怪的了，現(xiàn)在居然說有兩種，這種概率有多大？

有一種理論認為，這種動物非常脆弱。因為氣候變化，或許還有人類獵捕的因素，它們已經(jīng)幾乎要滅絕，因此缺乏基因多樣性。通過一個嚴重的傷口進入體內(nèi)的另一只袋獾的細胞，可能會看似非常熟悉，以至被接收者的免疫系統(tǒng)忽略。如果這些細胞中有一部分攜帶著面部腫瘤的基因突變，它們可能就會迅速裂變，發(fā)展成一種新的腫瘤。

出現(xiàn)傳染性癌癥的風險

但這些科學家也提出了一種更加讓人不安的解釋：傳染性癌癥可能并不那么罕見?！斑@種可能性給了我們進行進一步研究的理由，即研究這類疾病在人類身上出現(xiàn)的風險有多大?！彼麄儗懙?。

在我們最早的多細胞生物祖先于數(shù)億年前在地球上出現(xiàn)時，癌癥可能就已經(jīng)存在。就算是最長壽的動物，其生命周期對于癌癥而言也太過短暫，讓它來不及演化出跳轉(zhuǎn)到另一種生物身上的能力。否則，現(xiàn)在就到處都是傳染性癌癥了。

至少就目前來說，它還是一種很罕見的現(xiàn)象。比如發(fā)生在哥倫比亞麥德林一名41歲男子身上的事。2013年他因出現(xiàn)疲勞、發(fā)燒和體重下降等癥狀而接受醫(yī)生的檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他的淋巴結(jié)里長滿了癌細胞，還轉(zhuǎn)移到了他的肺部和肝部。

但是，相對于人類而言，這些癌細胞顯得太小，結(jié)構(gòu)也太過簡單?！斑@個病例成了一個難解的謎?！边@些醫(yī)生在去年11月發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》上的文章中寫道。但是，當這名男子被發(fā)現(xiàn)還攜帶有微膜殼絳蟲時，謎底解開了。進一步的分析推斷出，這名男子身上的癌細胞最初存在于這種寄生蟲內(nèi)，然后通過他的身體進行了轉(zhuǎn)移。

目前還沒有理由認為，絳蟲癌癥即將對我們的公共衛(wèi)生安全構(gòu)成威脅。這名病人的免疫系統(tǒng)之前就已經(jīng)因為感染艾滋病毒而遭到了破壞，而且查出這種癌癥幾個月后，他也去世了。

人體內(nèi)的絳蟲

新證據(jù)證明癌癥主要由外因決定

最近的一些研究已經(jīng)強調(diào)了組織特異性癌風險和組織特異性干細胞分裂次數(shù)之間有很強的相關性。也就是說，細胞分裂次數(shù)越多，罹患癌癥的風險就越高。但是這是否存在著一個高的、不可避免的、內(nèi)在的癌癥風險？這就派生出罹患癌癥是由于“壞運氣”的假說。

許多人反對“壞運氣”的假說，但都沒能提供癌癥外周風險因素究竟對癌癥有哪些定量的影響。在2016年1月7日的《自然》雜志中，研究人員提供的證據(jù)證明，他們應用幾個不同的建模方法，判斷罹患癌癥的內(nèi)在風險因素僅僅是適度的，即不超過10%～30%的相關性。

首先，他們展示干細胞分裂和癌癥風險之間沒有區(qū)分出內(nèi)在和外在因素的影響。

他們提出了保守而傳統(tǒng)的假設：在細胞分裂過程中發(fā)生的錯誤，是惡性轉(zhuǎn)化的路線，內(nèi)在的過程以及外在因素均有影響?！皟?nèi)在過程”包括那些基因突變，而“外在因素”是影響致突變概率的環(huán)境因素（如紫外線輻射、電離輻射和致癌物質(zhì)等）。例如，輻射會導致基因損傷，這將導致在細胞分裂后，有害基因突變致使癌癥發(fā)生。因此，外在因素可以通過細胞分裂過程中遺傳改變的積累來增加癌癥風險。由此可見，那些顯然無法控制的內(nèi)在過程以及這些高度修飾從而可預防的外在因素將導致患癌癥的風險。因此，癌癥的發(fā)生和細胞分裂之間的相關性分析，無論是干細胞或非干細胞，都無法區(qū)分內(nèi)在因素或外在因素的影響。

然后，他們表明，內(nèi)在的風險來自由控制干細胞分裂的較低風險。

他們用一個獨特的替代方法，重新研究了觀察到的生命風險和正常組織干細胞的分裂之間的定量關系。理由是，內(nèi)在的風險，或是它的上限，可以通過最低下限來對癌癥風險與總組織干細胞分裂進行更好的評估。即內(nèi)在的癌癥風險應該由控制干細胞分裂的、最小風險的癌癥發(fā)病率來確定。從結(jié)果來看大多數(shù)癌癥類型超出 “內(nèi)在”風險線很高。這說明大比例的風險，通常大于90%，無法由內(nèi)在因素負責。

最后，他們表明內(nèi)源性突變積累的內(nèi)在過程不能充分地對觀察到的癌癥風險負責。

研究人員分別收集了基于穩(wěn)態(tài)組織細胞數(shù)以及他們的轉(zhuǎn)變率、組織細胞分裂數(shù)據(jù)的總數(shù)，并分析了癌癥風險與總組織細胞分裂的關系?？傊Y(jié)果表明，無論是一個亞群還是所有分裂細胞促使癌癥發(fā)生，內(nèi)在因素不起主要的因果作用。流行病學和突變信號的分析也強有力地證明很多癌癥的風險因素和環(huán)境暴露等外在因素緊密相關。通過對因內(nèi)在干細胞突變造成錯誤導致潛在壽命的癌癥風險建模，發(fā)現(xiàn)即使運用各種不同的內(nèi)在突變率，通過干細胞分裂積累的內(nèi)在突變對癌癥的貢獻也非常小。

該研究發(fā)現(xiàn)，一個簡單的回歸分析無法區(qū)分內(nèi)在與外在之間的因素?，F(xiàn)在研究人員已經(jīng)提供了一個新的框架來量化建立在內(nèi)在和外在因素的基礎上的癌癥風險。該研究用了數(shù)據(jù)驅(qū)動、模型驅(qū)動、用與不使用干細胞這樣四種獨立的方法。更重要的是，這四種方法在最常見的癌癥類型中提供了一個一致的估值：外在因素的貢獻超過70%～90%。

總的來說，該研究得出這樣的結(jié)論：外在因素增大了罹患癌癥的風險。這些結(jié)果對癌癥預防、公共衛(wèi)生和健康研究都是非常重要的。