肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)病機(jī)制及藥物治療新進(jìn)展

韓 平，田德安

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢430030

肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)病機(jī)制及藥物治療新進(jìn)展

韓 平，田德安

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢430030

肝內(nèi)膽汁淤積是臨床常見的一組癥候群，其病因多種多樣。國內(nèi)外最新指南對其診斷和治療進(jìn)行了規(guī)范化建議。然而，目前對于肝內(nèi)膽汁淤積的診治仍未取得根本性突破。本文主要介紹肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)病機(jī)制及以發(fā)病機(jī)制為靶點(diǎn)的藥物治療研究新進(jìn)展，旨在為該疾病研究領(lǐng)域的科研及臨床工作者提供參考。

肝內(nèi)膽汁淤積；發(fā)病機(jī)制；藥物治療

肝內(nèi)膽汁淤積是指各種原因引起的肝細(xì)胞和(或) 毛細(xì)膽管內(nèi)膽汁形成、分泌和(或)排泄異常，若不及時干預(yù)，將會損傷肝臟細(xì)胞組織，并逐漸演變?yōu)楦斡不?、肝功能衰竭甚至肝癌?013年中國膽汁淤積性肝病診斷治療專家委員會針對這類疾病發(fā)布了《膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識》[1]，從中看出目前對于肝內(nèi)膽汁淤積的治療手段極其有限，但近年來的研究在肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)病機(jī)制方面取得了諸多進(jìn)展，為膽汁淤積的診斷和藥物治療提供了新的思路和方法。

1 膽汁代謝生理

1.1 肝細(xì)胞膽汁形成及調(diào)節(jié) 肝細(xì)胞以膽固醇為原料，通過復(fù)雜而有序的酶促反應(yīng)，與牛磺酸或甘氨酸共軛，合成結(jié)合膽汁酸。形成的膽汁酸通過毛細(xì)膽管膜上轉(zhuǎn)運(yùn)體主動分泌至毛細(xì)膽管,經(jīng)膽管樹進(jìn)入小腸，在末端回腸黏膜細(xì)胞頂端的鈉依賴性膽汁酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體(ABST)作用下被重吸收，又經(jīng)門靜脈至肝臟，在肝臟，肝細(xì)胞通過基側(cè)膜上的?；悄懰徕c共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(NTCP)以鈉依賴性方式或有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OATPs)介導(dǎo)的非鈉依賴性方式重新攝取肝血竇血漿中的膽汁酸，完成膽汁酸的“腸肝循環(huán)”[2]。毛細(xì)膽管膽汁酸鹽分泌是膽汁形成中的限速步驟, ATP結(jié)合盒(ABC)超家族成員─膽鹽輸出泵BSEP參與毛細(xì)膽管膜上膽汁組分逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)[3]。多藥耐藥P-糖蛋白3(MDR3)介導(dǎo)膽汁中卵磷脂從毛細(xì)膽管細(xì)胞雙分子層膜的內(nèi)側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)至外側(cè)。ABCG5/ABCG8轉(zhuǎn)運(yùn)體促進(jìn)膽固醇從毛細(xì)膽管膜釋放[4]。在微管內(nèi)，卵磷脂、膽固醇與膽汁酸鹽形成混合微團(tuán)，減少膽汁酸鹽對膽管上皮細(xì)胞的毒性作用，保護(hù)膽鹽誘導(dǎo)的膽管損傷。膽汁中的有機(jī)陰離子通常結(jié)合葡萄糖苷酸、谷胱甘肽或硫酸鹽，這樣的結(jié)合物大多為藥物或外源性代謝產(chǎn)物，由多藥耐藥相關(guān)蛋白-2(MRP2)和ABCG2轉(zhuǎn)運(yùn)體從肝細(xì)胞輸出至膽汁[5]。

2 肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)病機(jī)制

2.1 肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能受損 感染、藥物、乙醇、遺傳、免疫因素等多種原因均可致肝細(xì)胞和膽管樹結(jié)構(gòu)和功能受損。肝細(xì)胞受損后，細(xì)胞骨架和緊密連接破壞，肝細(xì)胞骨架的改變包括微管系統(tǒng)、肌動蛋白微絲結(jié)構(gòu)損傷和角蛋白中間絲增加。微管損傷可引起膽汁分泌障礙，微絲功能障礙可影響毛細(xì)膽管蛋白收縮，致使細(xì)胞旁間隙通透性增加，發(fā)生膽汁淤積。另一方面，肝竇基側(cè)膜和毛細(xì)膽管膜流動性或結(jié)構(gòu)發(fā)生改變時，一些位于膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、酶活性和功能受損，如NTCP、MRP2、OATP2和BSEP等，而MRP1和MRP3活性增加，使得膽汁酸和一些陰離子排泄減少。

2.2 肝內(nèi)膽管阻塞 多種原因使膽汁成分改變或肝內(nèi)膽管免疫性損傷時，如原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)、移植和藥物等，均可導(dǎo)致肝內(nèi)膽管阻塞。膽管阻塞后，上游膽汁淤積進(jìn)一步引起毛細(xì)膽管擴(kuò)張，毛細(xì)膽管通透性增加，膽汁反流入血液。

2.4 炎癥反應(yīng)作用 炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)的膽汁淤積是具有肝外感染或炎癥患者常見的并發(fā)癥。包括內(nèi)毒素在內(nèi)的微生物產(chǎn)物，直接通過誘導(dǎo)肝細(xì)胞內(nèi)信號通路，或是間接激活促炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致膽汁流急劇減少。炎癥反應(yīng)抑制關(guān)鍵膽汁形成相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)和功能，也抑制多種參與維持相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體基因表達(dá)的核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子表達(dá)和活性。而膽汁酸活化的核受體(如FXR和PXR)與促炎核介質(zhì)(如NF-κB)之間的分子串話，進(jìn)一步證實(shí)了炎癥反應(yīng)參與膽汁淤積發(fā)病機(jī)制[11]。

2.5 微小RNAs (miRNAs) miRNAs是一類長度約為21nt的非編碼小RNA，對真核細(xì)胞的基因表達(dá)、細(xì)胞發(fā)育分化和個體發(fā)育等諸多方面具有調(diào)控作用。最近研究[12]發(fā)現(xiàn)，這類miRNAs在人或動物膽汁淤積及其他膽汁相關(guān)疾病中表達(dá)發(fā)生改變，如miR-122a、miR-422a、miR-33、miR-144、miR-190、miR-743b等。這些miRNA以膽汁分泌、轉(zhuǎn)運(yùn)及排泄過程中重要分子為靶點(diǎn)，使其表達(dá)異常，對于維持膽汁酸穩(wěn)態(tài)及肝內(nèi)膽汁淤積的病理過程起到重要作用。

3 藥物治療及潛在干預(yù)靶點(diǎn)研究

UDCA治療PBC的指南推薦劑量為每日13～15 mg/kg，可改善肝臟血清生化指標(biāo)和組織學(xué)特征，延緩肝纖維化進(jìn)程，延長肝移植前生存時間。UDCA對于ABCB4缺陷的進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥3型(PFIC3)和(或)低磷脂相關(guān)性膽石病(LPAC綜合征)及囊性纖維化相關(guān)肝臟疾病(CFALD)可能具有作用。而對于各種硬化性膽管炎、藥物誘導(dǎo)的肝損傷、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥1型和2型、肝結(jié)節(jié)病、移植后膽管損傷及全腸外營養(yǎng)誘導(dǎo)的膽汁淤積無明顯作用[15]。

3.3 法呢醇 X 受體(FXR)信號通路 核激素受體是膽汁酸信號途徑中重要的活化受體，膽汁淤積時，膽酸(CA)和鵝脫氧膽酸(CDCA)結(jié)合至FXR，F(xiàn)XR可作用于多個靶基因，包括短異二聚體伴侶(SHP)、成纖維細(xì)胞生長因子19(FGF19)、BSEP和 OST α/β轉(zhuǎn)運(yùn)體基因及MRP3 和 MRP4基因[19]。SHP可抑制CYP7A1轉(zhuǎn)錄，而后者是膽汁酸合成的限速酶。此外，當(dāng)膽汁酸在回腸重吸收時激活腸道FXR，后者進(jìn)一步活化FGF19表達(dá)，F(xiàn)GF19通過門脈循環(huán)結(jié)合至肝細(xì)胞FGFR4/βKlotho受體，通過MAPK信號通路抑制CYP7A1表達(dá)[20]。

基于這些原理，研究者設(shè)計(jì)了膽汁酸類似物及與FXR高親和力的非膽汁酸化合物，這些藥物被用來治療PBC、PSC和NAFLD。FXR類似物奧貝膽酸(OCA)和非膽汁酸PX-102已經(jīng)在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究。最近的一項(xiàng)研究[21]發(fā)現(xiàn)，UDCA應(yīng)答不完全的PBC患者接受10 mg、25 mg和50 mg的OCA或安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，70%的患者堿性磷酸酶水平降低了20%，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、CRP和IgM也降低。然而，OCA并未改善PBC患者的瘙癢癥狀，而接受25 mg和50 mg OCA的患者瘙癢癥加重。另外一個實(shí)驗(yàn)[22]中，減少OCA劑量(≤10 mg)未出現(xiàn)瘙癢。瘙癢癥狀的機(jī)制尚不清楚。

RXR是FXR的異源二聚體，最近一項(xiàng)研究[23]稱，RXR配體ATRA與UDCA治療PSC可降低血漿堿性磷酸酶、ALT和膽汁酸水平。非致癌性FGF19衍生物NGM 282聯(lián)合UDCA治療PBC也已經(jīng)被批準(zhǔn)進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

3.4 氧化物酶體增殖活化受體(PPARα) PPARs在肝臟中以PPARα為主，其除了抗脂肪變性作用外，還具有抗炎作用。毛細(xì)膽管磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因MDR3是PPARα的應(yīng)答基因，PPARα激動劑貝特類藥物增加MDR3嵌入毛細(xì)膽管膜進(jìn)而刺激卵磷脂分泌，保護(hù)膽管細(xì)胞免受膽鹽毒性。PPARα的其他作用機(jī)理還包括抑制CYP7A1和誘導(dǎo)CYP3A4，這兩者分別是膽鹽合成和解毒作用所必須的。最近一項(xiàng)薈萃分析[24]顯示，UDCA與苯扎貝特聯(lián)用與UDCA單獨(dú)使用相比，能更好地改善PBC患者血清生化指標(biāo)，但癥狀和存活時間無明顯差異。還有研究[25]報(bào)道，苯扎貝特并不改善UDCA不完全反應(yīng)的PBC患者肝臟彈性，但能改善瘙癢癥狀。目前研發(fā)了抗炎作用更強(qiáng)的PPAR激動劑，有望運(yùn)用于PBC和PSC的治療。

3.5 孕烷X受體(PXR) PXR可調(diào)節(jié)多種參與膽汁酸、藥物和其他毒物解毒和代謝相關(guān)基因表達(dá)，包括CYP3A4和CYP7A1、SULT2A、UGT1A1/3/4、MDR1/2/3和OSTβ。膽管結(jié)扎和膽酸飼養(yǎng)的小鼠膽汁淤積模型中，PXR敲除鼠較野生型小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的肝臟損傷。PXR配體5-孕烷-3β-醇-20-酮-16α-腈(PCN)減少石膽酸誘導(dǎo)的膽汁淤積小鼠肝臟損傷，而膽汁酸MRP3轉(zhuǎn)運(yùn)體可能在這個過程中起重要作用[26]。人PXR激動劑包括石膽酸和其他許多藥物，如利福平、他汀類、皮質(zhì)類固醇、苯巴比妥、圣約翰草(St. John’s wort)。利福平可緩解膽汁淤積患者瘙癢癥狀，改善PBC患者血清肝功能指標(biāo)。在膽石癥患者，利福平可上調(diào)UGT1A1和MRP2，降低膽紅素水平，增加CYP3A4表達(dá)，促進(jìn)膽汁酸解毒作用[27]。這些優(yōu)點(diǎn)使得利福平和UDCA聯(lián)用具有很好的協(xié)同作用。有報(bào)道[28]稱，利福平短期服用(2周內(nèi))治療肝內(nèi)膽汁淤積安全性較好，而超過4周后可使13%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的肝臟毒性。最近研究[29]還發(fā)現(xiàn)，利福平可完全逆轉(zhuǎn)由藥物(如克拉維酸、睪酮、全腸外營養(yǎng)等)或短暫性膽汁阻塞(如膽總管結(jié)石、胰腺癌等)引起的嚴(yán)重持續(xù)性肝細(xì)胞分泌障礙。

3.6 糖皮質(zhì)激素受體(GR)與UDCA 糖皮質(zhì)激素抑制炎癥反應(yīng)的作用被認(rèn)為可用來治療PBC，然而其具有嚴(yán)重的副作用。布地奈德是一種副作用較小的糖皮質(zhì)激素，與GR結(jié)合能力很強(qiáng)，具有很強(qiáng)的抗炎作用。研究[30]發(fā)現(xiàn)GR活性與膽汁酸間具有復(fù)雜的聯(lián)系：糖皮質(zhì)激素抑制FXR轉(zhuǎn)錄活性，增加腸黏膜細(xì)胞頂端鈉依賴性膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體(ASBT)活性，進(jìn)而促進(jìn)肝臟膽汁淤積；同時，糖皮質(zhì)激素還可促進(jìn)PXR介導(dǎo)的疏水膽汁酸羥基化和硫酸化。反過來，高濃度的膽汁酸也可通過SHP抑制GR活性，這也解釋了為什么有時糖皮質(zhì)激素在膽汁淤積時無抗炎作用。

3.7 其他潛在干預(yù)靶點(diǎn)藥物

TGR5活化可能產(chǎn)生脫靶效應(yīng)，包括膽汁反流性胰腺炎、瘙癢癥及可能參與胃食管腺癌及膽囊癌發(fā)生發(fā)展。因此，未來在設(shè)計(jì)膽汁酸受體配體作為肝病治療藥物時，需要考慮到這些脫靶效應(yīng)。

3.7.2 維生素D受體(VDR)： VDR配體可影響自身免疫性膽汁淤積發(fā)病機(jī)制中的許多關(guān)鍵環(huán)節(jié)，如固有免疫活化、膽汁酸代謝和解毒作用、膽管完整性和纖維化發(fā)生。VDR在幾乎所有的免疫細(xì)胞中均有表達(dá)，進(jìn)而介導(dǎo)維生素D的免疫調(diào)節(jié)作用。維生素D通過VDR抑制TH1型細(xì)胞因子產(chǎn)生，同時促進(jìn)TH2型細(xì)胞因子產(chǎn)生。維生素D還可通過抑制樹突狀細(xì)胞分化減少TH1細(xì)胞發(fā)育，進(jìn)而減輕效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng)。

VDR激動劑刺激小鼠肝臟和小腸膽汁酸解毒酶(如CYP3A4和 SULT2A1)，對石膽酸的肝毒性具有保護(hù)作用。1,25(OH)2D3也可通過增加小腸Fgf15表達(dá)減少肝臟Cyp7a1表達(dá)。而缺乏VDR的小鼠Cyp7a1表達(dá)增加[37]，表明小腸VDR活性可調(diào)控Cyp7a1基礎(chǔ)表達(dá)水平。最近也有研究[38]報(bào)道，維生素D-VDR軸可調(diào)控纖維化發(fā)生和肝星狀細(xì)胞活性。

3.7.3 ASBT抑制劑：回腸腸上皮細(xì)胞中ASBT可將結(jié)合膽汁酸從腸腔轉(zhuǎn)運(yùn)至腸上皮細(xì)胞，將其轉(zhuǎn)移至門脈循環(huán)。抑制ASBT可降低黏膜內(nèi)膽汁酸濃度，減少FXR活性，減少FGF19合成，解除肝臟中CYP7A1表達(dá)抑制。這樣的病理生理過程可導(dǎo)致膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化增加，減少血漿膽固醇。ASBT抑制劑中斷膽汁酸腸肝循環(huán)，減少循環(huán)膽汁酸，進(jìn)而對于肝內(nèi)膽汁淤積有治療作用[14]。然而，目前相關(guān)臨床資料不足。

綜上所述，經(jīng)過近三十年的研究，我們對肝內(nèi)膽汁淤積的發(fā)病機(jī)制有了一定的了解，并有多個臨床試驗(yàn)正在進(jìn)入Ⅱ～Ⅲ期驗(yàn)證，有望為肝內(nèi)膽汁淤積的治療引入新的治療手段。然而，膽汁淤積是一個病因多樣、過程復(fù)雜的臨床綜合征，藥物對這些疾病的療效不盡相同。因此，深入研究疾病的發(fā)病過程和發(fā)病機(jī)制，才有望為疾病帶來新的治療手段。值得一提的是，最近有學(xué)者[42]提出，應(yīng)將PBC改名為原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis)，這一疾病名稱改變代表了對這類疾病的發(fā)病機(jī)制、治療目標(biāo)和策略有了新的認(rèn)識。

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(責(zé)任編輯：王全楚)

New progress of pathogenesis and therapeutic agents of hepatic cholestasis

HAN Ping, TIAN Dean

Department of Gastroenterology, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, China

Hepatic cholestasis is a common manifestation of an etiologically heterogenous group of disorders. The latest guidelines in China and aboard have provided the normalized treatments for hepatic cholestasis. However, it is only a tip of the iceberg for our understanding of the disease itself. This review will address the new discoveries of pathogenesis and therapeutic agents of hepatic cholestasis, and provide new clues and ideas for the researchers and clinicians in this field.

Hepatic cholestasis; Pathogenesis; Drug treatment

韓平，博士，研究方向：肝膽及胃腸道疾病發(fā)病機(jī)制研究。E-mail：hanzhouping@163.com

田德安，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，研究方向：消化內(nèi)鏡、肝膽及胃腸道疾病的診治。E-mail：datian@tjh.tjmu.edu.cn

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.05.026

R575

A

1006-5709(2016)05-0584-05

2015-08-14