心源性腦栓塞急性期抗栓治療

畢敏+馬琪林

【摘要】 了解心源性腦栓塞（CCE）急性期抗栓治療的進(jìn)展。回顧性分析近幾年有關(guān)CCE急性期抗栓治療的臨床研究顯示， 阿司匹林可應(yīng)用于所有腦梗死急性期（包括CCE）；CCE急性期使用肝素類抗凝劑弊大于利；對伴有心房顫動（AF）的腦梗死患者， 推薦使用華法林抗凝， 但何時為最佳給藥點尚缺乏足夠證據(jù)。CCE急性期抗栓治療中阿司匹林療效肯定， 華法林抗凝治療亦有效， 但何時啟用尚未達(dá)成共識。

【關(guān)鍵詞】 心源性腦栓塞；房顫；急性期；抗凝；抗血小板聚集

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.15.209

【Abstract】 Progress of antithrombotic therapy for acute stage of cardiogenic cerebral embolism （CCE） was comprehended. A retrospective analysis was made on clinical research of antithrombotic therapy for acute stage of CCE in recent years， and that showed aspirin is suitable for all acute stage of cerebral infarction （including CCE）. Heparin anticoagulants provided more disadvantage than advantage for acute stage of CCE. Warfarin anticoagulation was recommended for cerebral infarction complicated with atrial fibrillation （AF） patients， while there was no sufficient evidence of the preferred medication time. Aspirin and Warfarin show effectiveness in anticoagulation for acute stage of CCE， while medication time needs discussion.

【Key words】 Cardiogenic cerebral embolism； Atrial fibrillation； Acute stage； Anticoagulation； Anti-platelet aggregation

腦血管疾病是危及人類健康的三大疾病之一[1]， 而CCE占急性腦梗死的15%～25%。CCE的臨床特點是起病急， 迅速達(dá)到高峰， 神經(jīng)功能損害重， 腦梗死后出血轉(zhuǎn)化率高， 而出血轉(zhuǎn)化可進(jìn)一步加重病情， 延長患者的住院和康復(fù)時間， 導(dǎo)致致殘率和死亡率的增加。CCE中的栓子來源于各種病因?qū)е碌男呐K內(nèi)附壁血栓和贅生物， 常見的原因有AF（非瓣膜性和瓣膜性）、心肌梗死、人工瓣膜、急性或亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎。本文就伴有AF的CCE急性期抗栓治療做以下概述?，F(xiàn)報告如下。

1 抗凝治療

在心臟內(nèi)附壁血栓形成的病理過程中， 凝血級聯(lián)的激活比血小板的活化更重要[2]， 所以抗栓治療中的抗凝治療從理論上講能夠阻斷這一過程， 應(yīng)是一種很有希望的治療手段。更有資料稱抗凝治療可以改善紅細(xì)胞變形能力、改善側(cè)支循環(huán)、促進(jìn)血管再通， 利于缺血半暗帶供血而起到挽救缺血半暗帶、減輕腦組織損傷、改善神經(jīng)功能缺損的作用， 改善預(yù)后、提高生活質(zhì)量、降低死亡率及致殘率[1， 3]。

目前CCE的抗凝治療中AF及心肌梗死引起的左心室附壁血栓分別獲得美國心臟協(xié)會治療指南的Ⅰ級推薦A級證據(jù)及Ⅱa推薦B級證據(jù)[4]。已經(jīng)證實， 對于有短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或腦卒中病史者， 口服抗凝治療作為AF患者腦卒中的二級預(yù)防， 能夠減少腦梗死發(fā)生率的50%～60%[5]。

新近的臨床試驗發(fā)現(xiàn)合并AF的腦梗死患者2周內(nèi)的梗死再發(fā)率為5%～8%， 每天的風(fēng)險大概為0.1%～1.3%[6]， 可看出CCE患者急性期再發(fā)腦梗死的風(fēng)險較高， 因此該疾病的早期二級預(yù)防也應(yīng)得到相應(yīng)的重視。

同時， CCE的自發(fā)出血轉(zhuǎn)變率較高， CT研究描述了這種變化為13%～43%， 而臨床對照研究報告出血轉(zhuǎn)化率為3.2%～37%[7]。已知可增加CCE出血轉(zhuǎn)化的因素包括高齡、血壓、是否使用抗凝劑及梗死面積大小等， 因此抗凝治療在CCE急性期應(yīng)用的安全性和有效性則仍存在爭議。

1. 1 肝素及低分子肝素 至今， 國內(nèi)外已有很多臨床研究對伴有AF的腦梗死患者進(jìn)行了急性期靜脈抗凝治療。腦動脈栓塞研究（CESG）是一個小樣本臨床對照研究， 分為肝素組（24例）和阿司匹林組（21例）。研究發(fā)現(xiàn)[8]， 阿司匹林組有2例并發(fā)梗死后出血， 2例發(fā)生早期再栓塞， 而肝素組無一例出現(xiàn)上述兩種情況。此項研究發(fā)表后引發(fā)了一個CCE急性期抗凝治療的風(fēng)潮， 但這項研究樣本量偏小， 僅入組45例， 不能因此得出有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)論。隨后， 又有TAIST（tinzaparin in acute ischemic）[9]和TOAST（trial of ORG 10172 in acute stroke treatment）[10] 兩項研究分別將低分子肝素和阿司匹林進(jìn)行了對照研究。TAIST研究發(fā)現(xiàn)， 低分子肝素對CCE早期二級預(yù)防（7～14 d）并不優(yōu)于阿司匹林， 并且增加了出血并發(fā)癥的發(fā)生率， 也不改變6個月時患者的死亡率和依賴程度， 但TAIST研究中AF患者僅占12%， TOAST研究中比例更低， 僅為8%， 因此這樣的結(jié)果在CCE的研究中仍然沒有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義[10， 11]。

Camerlingo等[12， 13]對一組發(fā)病3 h內(nèi)急性腦梗死患者行低分子肝素治療， 其中41.3%的患者伴有AF， 結(jié)果提示在早期神經(jīng)功能恢復(fù)及死亡率方面， 低分子肝素療效優(yōu)于生理鹽水， 但肝素組的梗死后癥狀性出血轉(zhuǎn)化率明顯增高。

國際中風(fēng)試驗（IST）（18451例）是一項大樣本、多中心、隨機雙盲的臨床研究[14]。該研究對比分析了阿司匹林、肝素、兩者聯(lián)用及兩者缺如在腦梗死急性期及非急性期的療效。其中伴有AF的急性缺血性腦卒中的研究結(jié)果發(fā)表于2001年[15]。

伴有AF的腦梗死患者隨機分配接受肝素12500 IU、肝素5000 IU及無肝素治療， 其發(fā)生腦梗死后出血幾率為2.8%、1.3%、0.4% （P<0.05）；再發(fā)腦梗死的幾率為2.3%， 3.4%， 4.9% （P=0.001<0.05）；任何類型腦卒中或死亡事件發(fā)生率為18.8%、 19.4% 及 20.7%， （P=0.3>0.05）。因此， 盡管肝素組在腦梗死復(fù)發(fā)率上有所降低， 但這種優(yōu)勢被增加的癥狀性腦出血所抵消， 以致死亡率及6個月神經(jīng)功能評分沒有顯著差異， 故不提倡在AF合并的腦梗死急性期廣泛應(yīng)用肝素或低分子肝素。

1. 2 維生素K拮抗劑 維生素K拮抗劑——華法林在治療深靜脈血栓及預(yù)防肺栓塞和腦卒中方面療效肯定， 但在有關(guān)CCE急性期治療的大部分研究中尚未獲得肯定結(jié)論。

2008年Hallevi等[16]發(fā)表了一項有關(guān)CCE急性期抗栓治療的回顧性研究（204例）， 旨在比較CCE急性期應(yīng)用華法林（35例）、阿司匹林（88例）、肝素橋接華法林（44例）及低分子肝素橋接華法林（29例）抗栓治療和非治療組（8例）患者的療效與癥狀性出血發(fā)生率。研究提示， 接受華法林或肝素/低分子肝素橋接華法林治療的患者發(fā)生再栓或腦卒中進(jìn)展幾率低于未接受抗凝治療組12.5倍， 但低分子肝素橋接華法林治療組發(fā)生了3例癥狀性顱內(nèi)出血， 肝素橋接華法林治療組發(fā)生了2例系統(tǒng)性出血。該研究提示在CCE急性期抗栓治療應(yīng)用華法林是相對安全的， 但在急性期肝素/低分子肝素橋接華法林治療可能會增加出血風(fēng)險。

1. 3 新型抗凝劑 與華法林相比， 新型抗凝劑具有穩(wěn)定的藥代動力學(xué)特點， 治療窗寬， 與食物、藥物無相互作用， 無需監(jiān)測凝血功能， 出血并發(fā)癥更少。研究表明凝血酶直接抑制劑（DTI）和凝血因子Xa直接抑制劑是目前最具前途的新型抗凝劑。目前正在進(jìn)行的AF抗栓治療評價的新型抗凝藥物包括達(dá)比加群（dabigatran）、利伐沙班（rivoroxaban） 和阿哌沙班（apixaban）， 相應(yīng)的研究有RE-LY實驗[17， 18]， ROCKET-AF實驗[19]和ARISTOTLE實驗等[20， 21]。上述研究得出的結(jié)論是：這些新型口服抗凝藥在AF患者預(yù)防腦卒中或全身性栓塞方面不劣于華法林， 在降低顱內(nèi)出血或系統(tǒng)性出血方面具有一定優(yōu)勢， 可作為華法林的安全替代藥物。但目前這些研究均限于AF患者腦卒中預(yù)防， 而非急性期治療， 未來有待于更多有關(guān)新型口服抗凝藥用于腦梗死急性期的研究。

2 抗血小板聚集治療

中國大型急性中風(fēng)試驗（CAST）是一項有關(guān)腦梗死急性期阿司匹林（160 mg， q.d.）療效與安全性研究的大型隨機、雙盲、安慰劑對照試驗， 共納入21106例患者， 其中AF患者1411例[22]。IST研究的亞組分析， 也將伴有AF的腦梗死患者再次分為有阿司匹林組和無阿司匹林組[15]。Hart基于CAST和IST的研究做了一個回顧性分析， 結(jié)果提示阿司匹林一定程度上降低了AF患者再發(fā)栓塞的幾率， 聯(lián)合CT檢查結(jié)果， 提示相對危險度減少30%， 腦梗死后出血率在兩組間未見明顯差異。

大約30%的AF患者可能由于其他非栓塞機制引起再發(fā)梗死。AF患者可能同時伴有動脈粥樣硬化， 這樣阿司匹在預(yù)防再發(fā)梗死的作用更可能是通過控制動脈粥樣硬化血栓形成上起了作用[23]。

3 小結(jié)

CCE并發(fā)出血的危險性較大， 為了平衡抗凝和出血轉(zhuǎn)化之間的關(guān)系， 急性期的抗栓治療更應(yīng)慎重。上述研究證據(jù)表明：除非存在絕對禁忌證， 阿司匹林可應(yīng)用于所有腦梗死急性期（包括CCE）；目前有充分證據(jù)證實CCE急性期使用肝素類抗凝劑弊大于利， 因而不推薦常規(guī)立即給予抗凝治療；華法林是常用且有效的抗凝藥物， 對伴有AF的腦梗死患者， 推薦使用華法林抗凝治療， 但何時給予華法林最佳， 目前尚缺乏足夠證據(jù)；新型抗凝劑是未來替代華法林的安全藥品， 但目前研究僅限于AF患者卒中預(yù)防， 希望未來有更多有關(guān)新型抗凝藥用于腦梗死急性期的研究。

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[收稿日期：2015-12-22]